德谷门冬双胰岛素注射液

本品含德谷胰岛素和门冬胰岛素。

本品应为无色液体，无浑浊，基本不含微粒物质。

本品可用于治疗成人2型糖尿病。

3ml：300 单位（笔芯）。

1、用量

本品为可溶性胰岛素产品，含有基础德谷胰岛素和速效餐时门冬胰岛素。

德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药。在进行每日一次给药时，如需要，可改变给药时间，只要本品随最大一餐给药即可。

包括德谷门冬双胰岛素在内，胰岛素类似物的效价均以单位表示。一（1）单位本品相当于1国际单位人胰岛素、1单位甘精胰岛素、1单位地特胰岛素或1单位双相门冬胰岛素。

本品可单独给药，也可与口服抗糖尿病药物联合使用，或与餐时胰岛素联合使用。

德谷门冬双胰岛素应根据患者的个体需要给药。建议主要根据空腹血糖水平调整剂量。

如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需调整剂量。

2、给药时间的灵活性

德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可。

如果忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。患者不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药。

3、起始治疗

推荐的每日总起始剂量为10单位，餐时给药，随后进行个体化剂量调整。

4、从其他胰岛素药品的转换使用

改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。

从每日一次基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日一次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。

从每日一次以上基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日两次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。

患者从基础/餐时胰岛素治疗转换为德谷门冬双胰岛素治疗，则剂量的转换需要基于个体需要进行。通常患者以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。

5、特殊人群

（1）老年患者（≥65岁）

老年患者可使用本品。应强化血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整。

（2）肾功能和肝功能损害

德谷门冬双胰岛素可用于肾功能损害和肝功能损害的患者。应加强血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整。

6、给药方法

本品仅供皮下注射使用。

本品不得静脉注射给药，静脉注射给药可能引起严重低血糖。

本品不得肌肉注射，肌肉注射给药可能改变药物吸收。

本品不得在胰岛素输注泵中使用。

不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯吸取本品进行注射给药。

德谷门冬双胰岛素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射。注射部位应始终在相同区域内轮换，以降低脂肪代谢障碍的风险。

应指示患者始终使用新的针头。胰岛素注射笔针头的重复使用会增加针头堵塞的风险，这可能导致给药剂量不足或用药过量。如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。

本品装于预填充注射笔（畅充）内，与诺和针注射针头配合使用。100U/ml预填充注射笔每次注射可提供1-80单位本品，最小剂量调节单位为1单位。

7、使用、操作和处理说明

预填充注射笔（畅充）仅供一人专用。预填充注射笔不得再灌装。

如注射液不呈澄清和无色，切勿使用。

本品冷冻后不得使用。

每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。

如针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。

按照当地法规对废弃物进行处置。

该预填充注射笔（畅充）应与诺和针配合使用。

详细的使用说明请参见操作指南（详见说明书）。

一、安全性特征总结

治疗期间最常报告的不良反应为低血糖（参见下文的“部分不良反应的描述”）。

二、不良反应列表

下列不良反应基于临床试验数据，并依照MedDRA系统器官分类予以归类。频率类别依据下列惯例进行定义：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100-＜1/10）；偶见（≥1/1000-＜1/100）；罕见（≥1/10000-＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）以及未知（不能根据现有数据予以估计）。

1、免疫系统异常：罕见超敏反应、荨麻疹。

2、代谢及营养异常：十分常见低血糖。

3、皮肤及皮下组织异常：脂质营养不良、皮肤淀粉样变性发生率未知。

4、全身不适及注射部位异常：偶见外周水肿。

三、部分不良反应的描述

1、免疫系统异常

胰岛素制剂可能会引发变态反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型变态反应可能危及生命。

本品治疗很少报告超敏反应（表现为唇舌肿胀、腹泻、恶心、疲劳和瘙痒）和荨麻疹。

2、低血糖

如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。严重低血糖可能会引起意识丧失和/或惊厥，并且可能会导致大脑功能暂时或永久性受损，甚至造成死亡。低血糖症状通常突然发生，包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲劳、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、极度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。

3、皮肤及皮下组织疾病

注射部位可能会出现脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪萎缩）和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在特定注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或预防出现这些反应。

4、注射部位反应

已有接受本品治疗的患者发生注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛、出血、红斑、结节、肿胀、变色、瘙痒、热感和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度和一过性，并且通常在继续治疗期间消退。

5、体重增加

使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用所致的体重增加。在2型糖尿病患者的临床试验中，患者体重平均增加1.6kg。

6、外周水肿

包括本品在内的胰岛素可能引起钠潴留和水肿。在2型糖尿病患者的临床试验中，1.8%的患者发生了外周水肿。免疫原性与所有治疗用蛋白类产品一样，胰岛素治疗可能引起抗胰岛素抗体形成。抗体形成检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异度，并且可能受若干因素影响，例如分析方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。出于上述原因，本品抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率或其他产品抗体阳性率之间的比较可能会引起误解。

（1）门冬胰岛素抗体

既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者的研究显示，在接受本品每日1次治疗的患者中，12.5%的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中9.1%的患者基线时即为阳性。在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的一项为期26周的研究显示，在接受本品每日2次治疗的患者中，21.5%的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中15.4%的患者基线时即为阳性。

（2）德谷胰岛素抗体

一项在既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，在接受本品每日1次治疗的患者中，5.3%的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性，15.5%的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。一项在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，在接受本品每日2次治疗的患者中，52.5%的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性，6.7%的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。在临床试验中，抗德谷胰岛素抗体阳性的患者中有99.4%-100%也呈现抗人胰岛素抗体阳性。

7、其他特殊人群

根据临床试验获得的结果，未提示在老年患者及肾功能或肝功能损害患者中观察到的不良反应的频率、类型和严重程度与一般人群的广泛用药经验存在差异。

对德谷胰岛素、门冬胰岛素或本品中任何辅料过敏者。

1、低血糖

漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。

如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。

如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗），其低血糖的常见先兆征象可能会改变，须相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。

伴随疾病，特别是感染和发热，通常可增加患者的胰岛素需要量。肾脏、肝脏的伴随疾病或累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，可能需要改变胰岛素剂量。

与其他基础胰岛素药品或含有基础胰岛素成分的胰岛素药品一样，本品的长效作用可能会延迟低血糖的恢复。

2、高血糖

重度高血糖建议给予速效胰岛素。

需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和/或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖尿病酮症酸中毒。此外，伴随疾病（特别是感染）可能会引起高血糖，从而使胰岛素的需要量增加。

通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。

3、皮肤和皮下组织疾病

必须指导患者持续轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的发生风险。在发生这些反应的部位注射胰岛素后，有胰岛素吸收延迟和血糖控制恶化的潜在风险。既往曾有报告，将注射部位突然更换为未受累区域可导致低血糖。在注射部位由受累区域改变为未受累区域后建议进行血糖监测，并可以考虑调整抗糖尿病药物的剂量。

4、从其他胰岛素药品改用本品

患者改用不同类型、品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行，可能需要更改剂量。

5、噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗

当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时，已有心力衰竭事件的报告，特别是具有心力衰竭风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的体征及症状。如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑烷二酮类药物。

6、眼部异常

胰岛素强化治疗后，血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。

7、避免用药错误

务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。

患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训的人员获取帮助。

为避免给药错误或可能的药物过量，患者和医护人员不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯中吸取本品。

如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。

8、低钾血症

包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低钾血症的风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者），应监测钾离子水平。

9、钠

每剂本品含不足1mmol钠（23mg），即基本上“无钠”。

10、运动员慎用。

11、对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械能力没有影响或其影响可忽略。

但是，患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在这些能力特别重要的情况下（如驾驶汽车或操作机器时），可能会存在风险。

应告知患者采取预防措施，以免在驾驶时发生低血糖。这对于低血糖先兆征象已减少或对于先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾驶。

12、配伍禁忌

本药品不得与任何其他药品混合。

添加到本品中的物质可能导致德谷胰岛素和/或门冬胰岛素的降解。

本品不得添加到输注液体中。

1、孕妇

本品在孕妇中尚无任何临床经验。

总的来说，建议在整个妊娠期间以及备孕时对患有糖尿病的孕妇进行强化血糖控制和监测。在妊娠初期，对于胰岛素的需要量通常降低，随后在妊娠中期和晚期增加。分娩后，胰岛素的需要量通常很快恢复到妊娠前的水平值。

2、哺乳期

尚无哺乳期间使用本品的临床经验。

尚不清楚德谷胰岛素和门冬胰岛素是否会分泌到人乳中。母乳喂养的新生儿和婴儿预计不会发生代谢效应。

本品在中国18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确立。

本品可用于老年患者。建议加强血糖监测，并个体化地调整胰岛素的剂量。

许多药品已知与血糖代谢产生相互作用。

1、下列物质可能会降低胰岛素的需要量

口服抗糖尿病药物、GLP-1受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE） 抑制剂、水杨酸盐类、合成类固醇以及磺胺类药物。

2、下列物质可能会增加胰岛素的需要量

口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。

β-受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。

奥曲肽/兰瑞肽可能会增加或降低胰岛素的需要量。

酒精可能会增强或减弱胰岛素的降糖作用。

对于胰岛素的药物过量没有特别的定义：但是，如果患者的胰岛素给药剂量高于需要量，可能会发生不同程度的低血糖：

轻度低血糖事件可通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此，建议患者随时携带含糖的制品。

严重低血糖事件时，患者不能自行治疗，则可由受过培训的人员通过肌肉注射或皮下注射胰高血糖素 (0.5-1mg)，或由医务人员通过静脉给予葡萄糖进行治疗。如果患者在10-15分钟对胰高血糖素无反应，必须经静脉注射给予葡萄糖。建议患者在恢复意识后给予口服碳水化合物，以防低血糖复发。

本品是由德谷胰岛素70%与门冬胰岛素30%组成的复方制剂。

德谷胰岛素与人胰岛素受体特异性结合，产生与人胰岛素相同的药效学作用。门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比，能迅速起效。

胰岛素的降血糖作用机制为：胰岛素与肌肉和脂肪细胞上的受体结合后促进葡萄糖的摄取，同时抑制肝脏输出葡萄糖。

1、遗传毒性

德谷胰岛素未开展遗传毒性试验。门冬胰岛素在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验和离体大鼠肝细胞程序外DNA合成试验中结果为阴性。

2、生殖毒性

（1）德谷胰岛素/门冬胰岛素

以人胰岛素（NHP）为对照，在大鼠中研究了皮下注射德谷胰岛素/门冬胰岛素的致畸性。在大鼠器官形成期给予德谷胰岛素/门冬胰岛素的作用与NHP发现的作用一致，在30U/kg/日剂量下（约是人皮下注射剂量1.08U/kg/日暴露量AUC的8倍）均可导致仔鼠内脏/骨骼畸形，这可能是由母鼠低血糖症所致。

（2）德谷胰岛素

在大鼠生育力试验、胚胎-胎仔发育试验、围产期发育试验以及兔胚胎-胎仔发育试验中研究了德谷胰岛素的生殖毒性，并以NHP作为对照药。当皮下注射德谷胰岛素剂量高达21U/kg/日（大鼠）和3.3U/kg/日（兔）[分别是人皮下注射剂量0.75U/kg/日暴露量AUC的5倍（大鼠）和10倍（兔）]时，德谷胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形。总体上，德谷胰岛素的作用与NHP的作用基本相似，均可能是母体低血糖症的继发效应。德谷胰岛素可进入哺乳期大鼠的乳汁，浓度低于血浆浓度。

（3）门冬胰岛素

在大鼠和兔开展的生育力试验、胚胎-胎仔发育试验及围产期发育试验中研究了门冬胰岛素的生殖毒性。在一项大鼠生育力和胚胎-胎仔发育联合试验中，于交配前、交配期和整个妊娠期给予门冬胰岛素。在一项大鼠围产期发育毒性试验中，于整个妊娠期和哺乳期给予门冬胰岛素。在一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于器官形成期给予门冬胰岛素。门冬胰岛素的作用与NHP皮下注射给药的发现作用一致。与NHP相似，在200U/kg/日（大鼠）和10U/kg/日（兔）[以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量1.0U/kg/日的32倍（大鼠）和3倍（兔）]剂量下，门冬胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形，在50U/kg/日（大鼠）和3U/kg/日（兔）[以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量1.0U/kg/日的8倍（大鼠）和1倍（兔）]剂量下，对动物胚胎-胎仔发育未见明显影响。这些作用被认为是母体低血糖症的继发效应。

3、致癌性

未在动物中开展评价德谷门冬双胰岛素致癌性的标准2年致癌性试验。

（1）德谷胰岛素：SD大鼠皮下注射重复给药52周毒性试验中，以NHP胰岛素作为对照药（6.7U/kg/日），德谷胰岛素剂量为3.3、6.7和10U/kg/日（暴露量AUC是人体皮下注射0.75U/kg/日后暴露量的5倍）。给予德谷胰岛素后，雌性大鼠乳腺增生、良性或恶性肿瘤发生率未见与给药相关的增加，未发现雌性大鼠乳腺细胞增殖有给药相关的变化。与溶媒或NHP相比，在德谷胰岛素给药的动物中，其他组织的增生性或肿瘤病灶也未见给药相关变化。

（2）门冬胰岛素：SD大鼠皮下注射给予门冬胰岛素10、50和200U/kg/日（以U/体表面积计算，分别约是人皮下注射剂量1.0U/kg/日的2、8和32倍）52周毒性试验中，在200U/kg/日剂量下，门冬胰岛素可导致雌性大鼠乳腺肿瘤发生率升高（与未给药对照组相比）。门冬胰岛素给药组中发现的乳腺肿瘤发生率与常规人胰岛素无明显差异。这些研究结果与人体的相关性尚不明确。

1、吸收

在皮下注射后，可形成稳定的可溶性德谷胰岛素多六聚体，在皮下组织中形成多六聚体的储库，而同时并不干扰门冬胰岛素单体被迅速释放于循环中。德谷胰岛素单体逐渐从多六聚体中分离出来，从而缓慢和持续地将德谷胰岛素释放到循环中。德谷门冬双胰岛素每日一次给药2-3天后可达到基础成分（德谷胰岛素）的稳态血清浓度。

德谷门冬双胰岛素保持了已确定的门冬胰岛素的迅速吸收特征。门冬胰岛素的药代动力学曲线在注射后14分钟出现，浓度峰值在72分钟后出现。

2、分布

德谷胰岛素与血清蛋白的亲和力，相当于在人血浆中血浆蛋白结合率>99%。门冬胰岛素具有较低的血浆蛋白结合率（<10%），与常规人胰岛素类似。

3、生物转化

德谷胰岛素和门冬胰岛素的降解与人胰岛素相似：形成的所有代谢产物均无活性。

4、消除

本品皮下注射后的半衰期由皮下组织的吸收速率决定。基础成分（德谷胰岛素）的半衰期约为25小时，与剂量不相关。

5、线性

德谷门冬双胰岛素的总暴露量随基础成分（德谷胰岛素）和餐时成分（门冬胰岛素）的剂量增加而成比例增加。

6、性别

本品的药代动力学特征未见性别差异。

7、老年患者、种族、肾功能和肝功能损害

德谷门冬双胰岛素的药代动力学在老年患者与较年轻的成人患者之间、不同种族之间或健康受试者与肾功能或肝功能损害患者之间未见任何与临床有关的差异。

首次使用前：密闭，2-8℃避光保存，避免冷冻。

首次使用后或随身携带的备用品：

切勿2-8℃冷藏保存。可在室温下（不超过30℃）保存。笔芯应在外包装盒内避光保存。

JS20180112。