阿加糖酶α注射用浓溶液

活性成份：阿加糖酶α。

阿加糖酶α是由人类细胞系通过基因工程技术制得的人类蛋白质α-半乳糖苷酶A。

辅料包括：一水合磷酸二氢钠、聚山梨酯20、氯化钠、氢氧化钠。

无色澄明溶液。

本品用于确诊为法布雷病（α-半乳糖苷酶A缺乏症）患者的长期酶替代治疗。本品适用于成人、儿童和青少年。尚未确定本品在0-6岁儿童中的安全性和有效性。

3.5mg（3.5ml）/瓶。

应在对法布雷病或其他遗传代谢疾病患者有管理经验的医师指导下，应用本品进行治疗。

1、剂量

给药剂量为0.2mg/kg体重，每隔一周（每两周）给药一次，大于40分钟静脉滴注。

2、特殊人群

（1）肝功能受损患者

尚未对肝功能受损患者进行研究。

（2）肾功能受损患者

肾功能受损患者不需要调整剂量。

出现广泛性肾损害（eGFR<60mL/min）可能会使肾脏对酶替代疗法的反应受限。透析或肾移植后患者的数据有限，不建议调整剂量。

3、给药方法

给药前进行药品稀释。

使用带有整体过滤器的静脉输液管，滴注大于40分钟。

不要将本品与其他药物通过相同的静脉输液管同时进行静脉滴注。

4、使用特殊说明、操作及处置

（1）计算所需的本品剂量和小瓶数量。

（2）用9mg/mL（0.9%）氯化钠溶液100ml稀释所需的本品浓溶液的总体积，用于滴注。由于本品不含任何防腐剂或抑菌剂，因此必须小心，以确保制备的溶液无菌；必须使用无菌技术。一旦稀释，溶液应轻轻混合，不能振摇。

（3）由于不含防腐剂，因此建议在稀释后尽快使用。

（4）在给药前应该对溶液进行目测检查以观察颗粒物和溶液变色情况。

（5）仅限一次性使用。任何未使用的产品或废弃物应按照当地要求进行处理。

（6）25℃条件下，药品使用过程中的化学和物理性质可稳定维持24小时。

（7）从微生物角度来看，该产品应该即配即用。如果不能立即使用，则必须在控制和经过验证的无菌条件下进行稀释，由使用者负责使用前的贮藏时间和条件，并且在2-8℃温度下贮藏通常不超过24小时。

一、安全性总结

最常见的不良反应是输液相关反应，在临床试验中给予本品治疗的成年患者中，发生率为13.7%。大多数不良反应的严重程度为轻度至中度。

二、不良反应列表

以下列出了临床试验以及上市后自发报告的不良反应。临床试验中使用本品治疗共344名患者，其中包括21名有终末期肾病史的患者、30名儿科患者（≤18岁）和98名女性患者。信息以不同系统器官分类和频率表示（十分常见≥1/10；常见≥1/100至<1/10；偶见≥1/1000至<1/100）。被归类为发生率未知（不能从现有数据中估计）的不良反应来自上市后自发报告。在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减顺序呈现。考虑到接受治疗的患者人数，在单个患者中发生的单个事件定义为偶见。一名患者可能会发生几种不良反应。以下为已识别出的阿加糖酶α的不良反应

1、代谢及营养类疾病：十分常见外周水肿。

2、各类神经系统疾病：十分常见头痛、头晕、神经性疼痛、震颤、感觉减退、感觉异常；常见味觉障碍、睡眠过度；偶见嗅觉异常。

3、眼器官疾病：常见流泪增加；偶见角膜反射降低。

4、耳及迷路类疾病：非常常见耳鸣；常见恶化型耳鸣。

5、心脏器官疾病：非常常见心悸；常见心动过速、房颤；偶见快速性心律失常；未知发生率心肌缺血、心力衰竭、室性期外收缩。

6、血管与淋巴管类疾病：常见高血压、低血压、潮红。

7、呼吸系统、胸及纵隔疾病：非常常见呼吸困难、咳嗽、鼻咽炎、咽炎；常见声嘶、咽喉缩紧感、鼻漏；偶见血氧饱和度降低、咽分泌增多。

8、胃肠系统疾病：非常常见呕吐、恶心、腹痛、腹泻；常见腹部不适。

9、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见皮疹；常见荨麻疹、红斑、瘙痒、痤疮、多汗；偶见血管神经性水肿、网状青斑。

10、各种肌肉骨骼及结缔组织和骨病：非常常见关节痛、肢体疼痛、肌痛、背痛；常见肌肉骨骼不适、外周肿胀、关节肿胀；偶见沉重感。

11、免疫系统疾病：常见超敏反应；偶见速发过敏反应。

12、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见胸痛、寒战、发热、疼痛、乏力、疲乏；常见胸闷、恶化性疲乏、发热感、感到寒冷、流感样疾病、不适、难受；偶见注射部位皮疹。

三、所选不良反应的描述

在上市后环境中报告的输液相关反应包括心脏事件，如伴有心脏结构受影响的法布雷患者中的心律失常（房颤、室性早搏、快速性心律失常）、心肌缺血和心脏衰竭。最常见的输液相关反应为轻度，包括寒战、发热、潮红、头痛、恶心、呼吸困难、震颤和瘙痒。输液相关症状还包括头晕、多汗、低血压、咳嗽、呕吐和疲乏。超敏反应，包括速发过敏反应均有报告。

1、肾病患者

在有终末期肾病史的患者中报告的不良反应与在一般患者人群中报告的相似。

2、儿科人群

一般来说，儿科人群（儿童和青少年）中报告的不良反应与成人报告的相似。但是，输液相关反应（发热、呼吸困难、胸痛）和疼痛加重发生更为频繁。

对本品活性成份或任何辅料发生超敏反应的患者禁用。

1、特异质输液相关反应

在临床试验中，使用本品治疗的成年患者中，有13.7%出现了特异质输液相关反应。在临床试验中，17名年龄≥7岁的儿科患者中有4名（23.5%）在4.5年的治疗期间（平均持续时间约4年）出现至少一次输液反应。8名年龄＜7岁的儿科患者中有3名（37.5%）在平均观察时间4.2年内出现至少一次输液相关反应。最常见的症状是寒战、头痛、恶心、发热、潮红和疲乏。偶见报告严重的输液反应；报告的症状包括发热、寒战、心动过速、荨麻疹、恶心/呕吐、伴随咽喉缩紧感的血管神经性水肿、喘鸣和肿舌。其他输液相关的症状包括头晕和多汗。对心脏事件的概述表明，输液反应可能与血流动力学压力在已有心脏病临床表现的法布雷患者中会触发心脏事件相关。

输液相关反应一般发生在本品开始治疗后的前2-4个月内，后期发作（1年后）也有报告。这些反应随着时间推移而降低。如果发生轻度或中度急性输液反应，必须立即就医，并采取适当措施。输液可以暂时中断（5至10分钟），直到症状消退，然后可以重新开始输液。轻度和一过性的反应可能不需要医学治疗或停止输液。另外，对于需要对症治疗的患者，在输液前1至24小时口服或静脉内使用抗组胺药和/或糖皮质激素进行预处理，可以防止后续输液反应。

2、超敏反应

有超敏反应的报告。如果发生重度超敏反应或速发过敏反应，应立即停用本品，并给予相应的治疗。根据当地的医学标准管理超敏反应或速发过敏反应并给予必要的治疗。

3、抗蛋白抗体

与所有蛋白类药品一样，患者可能会产生针对该蛋白的抗体。在用本品治疗的男性患者中，约24%的男性患者可观察到低滴度IgG抗体应答。根据有限的数据，这个百分比在男性儿科人群中较低（7%）。在大约3-12个月的治疗后出现这些IgG抗体。经过12至54个月的治疗后，17%的接受本品治疗的患者仍然为抗体阳性，然而7%的患者中的IgG抗体随着时间的推移而消失，这是出现免疫耐受的证据。其余76%的患者在整个治疗过程中呈抗体阴性。在年龄>7岁的儿科患者中，1/16例男性患者在研究期间的IgG抗阿加糖酶α抗体呈阳性。未发现该患者的不良事件发生率增加。在年龄＜7岁的儿科患者中，0/7例男性患者检测到IgG抗阿加糖酶α抗体阳性。在临床试验中，在极少数患者中报告了与速发过敏反应无关的临界性IgE抗体阳性。

4、肾功能受损患者

广泛性肾损害可能会使肾脏对酶替代治疗的反应受限，可能是由于基础的不可逆转的病理变化导致。在这种情况下，肾功能丧失仍然保持在疾病自然进展的预期范围内。

5、钠

本药物每小瓶含有14.2mg钠，相当于世界卫生组织建议成人每日最大摄入量（2g钠）的0.7%。

6、对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械的能力没有影响或影响可忽略不计。

1、妊娠期

妊娠期暴露于本品的数据非常有限。在给孕妇开处方时应谨慎。

2、哺乳期

目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。在为哺乳女性开处方时应谨慎。

尚未确定本品在0-6岁儿童中的安全性和有效性。根据目前可用的数据，不能给出有关剂量的建议。

在儿科（7-18岁）患者中开展的临床研究中，本品给药剂量为0.2mg/kg，每隔一周（每两周）给药一次，没有出现非预期的安全性问题。

尚未进行对65岁以上患者的研究，目前尚无这些患者中的推荐剂量方案，因为安全性和有效性尚未确定。

因为氯喹、胺碘酮、对苄氧酚或庆大霉素可抑制细胞内α-半乳糖苷酶活性，所以本品不应与以上药物联合给药。

因为α-半乳糖苷酶A是一种酶，因此不太可能发生细胞色素P450介导的药物药物相互作用。在临床研究中，大多数患者中同时给予神经性疼痛药物（如卡马西平、苯妥英和加巴喷丁），没有任何相互作用的迹象。

在临床试验中，每周使用高达0.4mg/kg的剂量，未发现其安全性与推荐剂量0.2mg/kg每两周一次的差异。

法布雷病是一种由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶A活性缺乏而引起的鞘糖脂贮积障碍，导致该酶的鞘糖脂底物三己糖酰基鞘脂醇【Gb3或GL-3，也称为神经酰胺三己糖苷（CTH）】的蓄积。阿加糖酶α可催化水解Gb3，剪切末端半乳糖残基，减少内皮细胞、实质细胞等多种细胞中Gb3的蓄积。阿加糖酶α可影响靶细胞表面甘露糖-6-磷酸受体的摄取。

1、遗传毒性

尚未开展阿加糖酶α的遗传毒性研究。

2、生殖毒性

大鼠静脉注射阿加糖酶α 1.0mg/kg（为临床剂量的5倍），对雌雄大鼠的生育力及早期胚胎发育未见影响。兔在器官形成期静脉注射阿加糖酶α 1.0mg/kg（为临床剂量的5倍），对胚胎-胎仔发育未见影响。

3、致癌性

尚未开展阿加糖酶α的致癌性研究。

成年男性患者接受每kg体重0.007-0.2mg酶，单次给药，20-40分钟静脉滴注，女性患者接受每kg体重0.2mg酶，40分钟静脉滴注。药代动力学性质基本上不受酶剂量的影响。在0.2mg/kg单次静脉滴注之后，阿加糖酶α在循环中具有双相分布和消除特征。男性和女性患者的药代动力学参数无显著差异。男性的消除半衰期为108±17分钟，女性为89±28分钟，男性和女性分布容积约为体重的17%。男性和女性中，体重标准化后的清除率分别为2.66和2.10ml/min/kg。基于阿加糖酶α在男性和女性中的药代动力学性质相似，预期主要组织和器官中的组织分布在男性和女性患者中也具有可比性。

在为期6个月的本品治疗后，28名男性患者中的12例表现出药代动力学改变，包括清除率明显增加。这些变化与产生针对阿加糖酶α的低滴度抗体相关，但在参加研究的患者中未观察到对安全性或有效性的临床显著的影响。

根据对法布雷男性患者的给药前后的肝活检的分析，估计组织半衰期超过24小时，估计肝对该酶的摄取量为给药剂量的10%。

阿加糖酶α是一种蛋白质。预计不会与蛋白结合。预计其代谢降解将遵循其他蛋白质的降解途径，如肽水解。阿加糖酶α不太可能发生药物-药物相互作用。

1、肾功能受损患者

由于药代动力学参数不会因肾功能受损而改变，所以阿加糖酶α的肾脏消除被认为是次要清除途径。

2、肝功能受损患者

由于预期代谢通过肽水解发生，因此预计肝功能受损不会临床显著地影响阿加糖酶α的药代动力学。

3、儿科人群

在7-18岁的儿童中，以0.2mg/kg剂量给予本品，从血液循环中的清除比在成人中更快。儿童（7-11岁）、青少年（12-18岁）和成人的平均清除率分别为4.2ml/min/kg、3.1ml/min/kg和2.3ml/min/kg。药效学数据表明，给予0.2mg/kg本品治疗，血浆Gb3的降低在青少年和儿童中被认为是相当的。

于2℃-8℃保存和运输。

进口药品注册标准：JS20240018。

进口药品注册证号：国药准字SJ20200021。