琥珀酸瑞波西利片

本品活性成份为琥珀酸瑞波西利。 

辅料：微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、包衣预混剂。 

本品为浅灰紫色、圆形、曲面、带斜边薄膜包衣片，一面凹刻RIC，另一面凹刻NVR，直径约11.1毫米。

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

200mg（按C23H30N8O计）。

应由具备抗癌治疗经验的医生开始本品治疗。

一、用量

本品的推荐剂量为600mg（3×200mg薄膜包衣片），每日一次给药，连续服药21天，之后停药7天，28天为一个完整治疗周期。只要患者从治疗中获得临床获益或直至发生不可接受的毒性前，应继续进行治疗。

本品应与2.5mg来曲唑或其它芳香化酶抑制剂联用，芳香化酶抑制剂应在整个28天周期内每日一次连续口服给药。更多详细信息请参阅芳香化酶抑制剂的完整处方信息。

根据当地临床实践，使用获批的本品联合治疗药物用于治疗绝经前和围绝经期女性时，还应使用LHRH激动剂。

本品可与或不与食物同服（见药物相互作用）。应鼓励患者在每日大致相同的时间服用药物，最好在早晨服用。如果患者在服药后呕吐或错过服药，则不应在当日额外服药。应按照常规时间服用下一剂处方药物。

二、剂量调整

重度或无法耐受的不良反应（AR）管理方法包括暂时中断给药、减量或停用本品。如果需要减量，推荐的减量指南详见药品说明书。

有关发生毒性事件时的剂量调整指南和其他相关安全性信息，请参阅联用药物芳香化酶抑制剂或LHRH的完整处方信息。

本品与强效CYP3A抑制剂联用时的剂量调整

应避免本品与强效CYP3A抑制剂联用，并考虑使用CYP3A抑制作用较弱的替代联用药物。如果患者需要必须联用强效CYP3A抑制剂，则应将本品剂量降至400mg每日一次（见药物相互作用）。

在本品剂量降至400mg每日一次且无法避免开始联用强效CYP3A4抑制剂联合给药的患者中，应将剂量进一步降至200mg。

在本品剂量降至200mg每日一次且无法避免开始联用强效CYP3A4抑制剂联合给药的患者中，应中断本品治疗。

由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测毒性体征。如果停用强效抑制剂，则应在至少5个强效CYP3A抑制剂的消除半衰期后将本品剂量改为联用强效CYP3A抑制剂前所使用的剂量（见注意事项、药物相互作用和临床药理）。

三、特殊人群

1、肾损害患者

轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。对于重度肾损害患者，推荐的起始剂量为本品200mg。尚未在重度肾损害乳腺癌患者中研究本品。

2、肝损害患者

轻度肝损害（Child-PughA级）患者无需调整剂量。本品在中度（Child-PughB类）和重度肝损害（Child-PughC级）患者中的暴露量可能增加（低于2倍），本品推荐起始剂量为400mg每日一次。

3、儿童人群

尚未确立本品在儿童与年龄不满18岁青少年中的安全性与疗效。没有相关数据可用。

4、老年患者

65岁以上患者无需调整剂量。

四、给药方法

本品应口服，每日一次，可伴或不伴食物服用。片剂应整片吞服，吞服前不得咀嚼、压碎或分割片剂。如果片剂出现破损、破裂或其他不完整的情况，则不得服用。

一、安全性特征总结

下文报告的本品总体安全性特征基于双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2，MONALEESA-7-NSAI组，MONALEESA-3）中1065例接受本品联用内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者（联用芳香化酶抑制剂N=582，联用氟维司群N=483）的汇总数据集。汇总的Ⅲ期研究数据集中本品研究治疗的中位暴露时间为19.2个月，61.7%患者的暴露时间≥12个月。

在Ⅲ期临床研究中，本品联合任一其他药物组和安慰剂联合任一其他药物组分别有39.5%和4.3%的患者因不良事件（AE；不考虑因果关系）而减量。本品联合任一其他药物组和安慰剂联合任一其他药物组分别有8.7%和3.1%的患者因不良事件而永久停药。本品联合任一其他药物组中导致永久停药的最常见AE是ALT升高（4.5%）、AST升高（2.5%）和呕吐（1.1%）。

在3项Ⅲ期研究的汇总分析中，本品联合任一其他药物治疗组22例（2.1%）以及安慰剂联合任一其他药物治疗组16例（2.0%）患者在治疗期间死亡。除最常见的死因疾病进展之外，本品联合任一其他药物治疗组还报告了3种与治疗相关的死因，包括急性呼吸窘迫综合征（1例；0.1%）、急性呼吸衰竭（2例；0.2%）和猝死（1例患者发生3级低钾血症和2级QT间期延长，并在同一天改善至1级，均在事件发生前10天报告）（1例；0.1%）。

汇总Ⅲ期研究中最常见的药物不良反应（ADR；发生率≥20%，且高于安慰剂组发生率）为中性粒细胞减少症、感染、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少症、呕吐、头痛、便秘、脱发、咳嗽、皮疹、背痛、贫血和肝功能检查异常。

汇总数据中最常见的3/4级ADR（发生率≥2%，且本品组发生率高于安慰剂组发生率）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、肝功能检查异常、淋巴细胞减少症、感染、背痛、贫血、疲乏、低磷酸血症和呕吐。

二、根据3项Ⅲ期临床研究的汇总数据集列表总结的药物不良反应。

按MedDRA系统器官分类总结Ⅲ期临床研究中的ADR。每个系统器官分类项下的药物不良反应均按发生率从高到低依次列出。每个分类项下的药物不良反应均按严重程度从重到轻依次列出。此外，根据以下常规分类方法（CIOMSⅢ），对每种药物不良反应的发生率进行分类：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症。常见血小板减少症、发热性中性粒细胞减少症。

3、眼器官疾病：常见流泪增加、干眼。

4、代谢及营养类疾病：非常常见食欲下降。常见低钙血症、低钾血症、低磷酸血症。

5、各类神经系统疾病：非常常见头痛、头晕。常见眩晕。

6、心脏器官疾病：常见晕厥。

7、呼吸系统、胸及纵膈疾病：非常常见咳嗽、呼吸困难。

8、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：非常常见背痛。

9、胃肠系统疾病：非常常见恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、口腔黏膜炎、消化不良。常见味觉倒错。

10、肝胆系统疾病：常见肝脏毒性。

11、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发、皮疹、瘙痒。常见皮肤干燥、红斑、白癜风。

12、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见疲乏、外周水肿、发热、乏力。常见口炎疼痛、口干。

13、各类检查：非常常见肝功能检查异常。常见血肌酐升高、心电图QT间期延长。

三、实验室检查异常

1、血液学参数：非常常见白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低。

2、生化参数：非常常见AST升高、γ-GT升高、ALT升高、肌酐升高、血清葡萄糖降低、磷减少、白蛋白降低、钾减少。常见胆红素升高。

四、上市后数据

通过自发性病例报告和文献病例，从本品的上市后经验中获得以下ADR。由于这些反应是规模不详的人群自发报告的，不能可靠地评估其发生频率，因此，归类为频率未知。

来自自发性报告和文献的药物不良反应（频率未知）：

1、呼吸系统、胸及纵膈疾病：间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症。

2、皮肤及皮下组织类疾病：中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

五、药物不良反应选述

1、中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症是Ⅲ期研究中最常报告的实验室检查异常。根据其严重程度，中性粒细胞减少症的管理方法包括实验室监测、中断给药和/或调整剂量。在联用本品和任一其他药物的患者中，很少出现中性粒细胞减少症导致的治疗终止（0.8%）。

2、肝胆毒性

在Ⅲ期临床研究中，本品联用任一其他药物组的患者发生肝胆毒性事件的比例高于安慰剂联用任一其他药物组（分别为27.3%和19.6%），本品联用任一其他药物组3/4级AE的发生率也高于安慰剂联用任一其他药物组（分别为13.2%和6.1%）。本品治疗组有12.3%的患者因肝胆毒性事件（主要包括ALT升高（7.9%）和/或AST升高（7.3%））而中断给药和/或调整剂量。分别有2.4%和0.3%的患者因肝功能检查异常和肝脏毒性而停用本品。

3、QT延长

在Ⅲ期临床研究中，本品组和安慰剂组分别有9.3%和3.5%的患者发生至少一起QT间期延长事件（包括ECGQT延长、晕厥）。本品治疗组有2.9%的患者因心电图QT间期延长和晕厥而中断给药或调整剂量。

对ECG数据（检查3次，取平均值）进行集中分析，结果显示本品治疗组和安慰剂组分别有55例（5.2%）和12例（1.5%）患者至少有一次基线QTcF间期>480ms。在QTcF间期延长>480ms的患者中，无论联用哪种药物，其发作中位时间为15天，这些变化通过中断治疗和/或剂量调整后均可逆（见用法用量、注意事项及临床药理）。

对本品的活性成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。

1、中性粒细胞减少症

在3项Ⅲ期临床研究中（MONALEESA-2、MONALEESA-7和MONALEESA-3），中性粒细胞减少症是最常报告的药物不良反应（75.4%），且在Ⅲ期临床研究中，本品联用任一其他药物组有62.0%的患者报告了3级或4级中性粒细胞计数减少（根据实验室检查结果）。

在Ⅲ期临床研究中出现2、3或4级中性粒细胞减少症的患者中，2、3或4级中性粒细胞减少症发生的中位时间为17天。在本品联用任一其他药物组中，≥3级事件消退（至恢复正常或<3级）的中位时间为12天。中性粒细胞减少症的严重程度与给药浓度有关。在Ⅲ期临床研究中暴露于本品的患者中，有1.7%的患者报告发热性中性粒细胞减少症。医生应告知患者需及时报告发热事件（见不良反应）。

在开始本品治疗之前应进行全血细胞计数（CBC）。前2个周期内应每2周监测一次CBC，随后4个周期内在每个周期开始时监测CBC，然后根据临床指征监测CBC。

根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断给药、减量或停用本品（见用法用量）。

2、肝胆毒性

在Ⅲ期临床研究中，观察到转氨酶升高。

本品联用任一其他药物和安慰剂联用任一其他药物组报告了3级或4级ALT（11.2%vs.1.7%）和AST（7.8%vs.2.1%）升高。本品联用任一其他药物组和安慰剂联用任一其他药物组报告了4级ALT（2.0%vs.0.2%）和AST（1.1%vs.0.1%）升高。

在Ⅲ期临床研究中，70.9%（90/127）的3级或4级ALT或AST升高事件发生于开始治疗后6个月内（见不良反应）。大多ALT和AST升高事件均未伴随胆红素升高。在3级或4级ALT/AST升高的患者中，本品联用任一其他药物治疗组的发作中位时间为92天。本品联用任一其他药物组的消退中位时间（至恢复正常或≤2级）为21天。

6例患者（研究A2301中4例，这些患者在停用本品后154天内恢复正常；研究F2301中2例，这两例患者分别在停用本品后121和532天内恢复正常。研究E2301中未报告此类病例）ALT或AST＞3×ULN，且总胆红素＞2×ULN，但碱性磷酸酶水平正常，且未发生胆汁淤积。

在开始本品治疗之前应进行LFT。前2个周期内应每2周监测一次LFT，随后4个周期内在每个周期开始时监测LFT，然后根据临床指征监测LFT。

根据转氨酶升高的严重程度，可能需要中断给药、减量或停用本品（见用法用量）。尚无对基线时AST/ALT升高≥3级患者的建议。

3、QT间期延长

在Ⅲ期临床研究中，在接受本品联用任一其他药物治疗的晚期或转移性乳腺癌患者中，心电图数据显示15例患者（1.4%）基线后QTcF间期值>500ms，61例（5.8%）患者的QTcF间期较基线延长>60ms。未报告尖端扭转型室性心动过速病例。

在E2301（MONALEESA-7）中，他莫昔芬联用安慰剂亚组平均QTcF间期相比基线的延长时间约比NSAI联用安慰剂亚组长10ms，表明他莫昔芬具有延长QTcF间期的作用，这可能是在本品联用他莫昔芬组中观察到QTcF间期延长的原因。在安慰剂组中，6/90例（6.7%）接受他莫昔芬的患者相比基线延长>60ms，接受NSAI的患者中无一例患者的QTcF相比基线延长>60ms。在接受本品联用他莫昔芬的14/87例（16.1%）患者和接受本品联用NSAI的18/245例（7.3%）患者中观察到QTcF间期相比基线延长>60ms。

应在开始治疗前评估ECG。仅QTcF间期值<450ms的患者才可启用本品治疗。在第1个周期第14天前后以及第2个周期开始时重复进行心电图评估，之后则根据临床指征检查心电图。

应在开始治疗前、前6个周期每个周期开始时以及有临床指征时对血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）进行适当的监测，之后根据临床指征进行检查。应在本品治疗前和治疗期间纠正出现的任何异常。

如患者已经出现QTc间期延长或QTc间期延长风险较高，则应避免使用本品。具体包括存在以下情况的患者：

•长QT综合征

•控制不良的或明显的心脏疾病，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和缓慢型心律失常

•电解质紊乱

应避免将本品与已知可延长QTc间期和/或CYP3A强效抑制剂的药品联用，以防QTcF间期出现有临床意义的延长（见用法用量、药物相互作用及临床药理）。根据MONALEESA-7（E2301）的研究结果，不建议将本品与他莫昔芬联用。

根据治疗期间观察到的QT间期延长，可能需要中断给药、减量或停用本品。

4、生殖毒性

根据动物实验结果及本品作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。建议有生育能力的女性在本品治疗期间以及末次给药后至少21天内采取有效的避孕措施（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

5、重度皮肤反应

本品的治疗曾报告过中毒性表皮坏死松解症（TEN）。如果出现提示重度皮肤反应（例如，进行性泛发性皮疹，常伴水泡和粘膜损害）的体征和症状，应立即并永久停用本品。

6、间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症

曾有CDK4/6抑制剂治疗的ILD/肺部炎症（包括致死性病例）被报告包括报告致死性病例。在3项Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2（A2301）、MONALEESA-7（E2301-NSAI）和MONALEESA-3（F2301））中，本品治疗组报告了ILD（0.3%为任何级别，其中0.1%为3级），安慰剂治疗组无相关病例。在本品和安慰剂治疗组分别报告了肺部炎症（任何级别0.6%，vs0.4%），两个治疗组均未报告3/4级事件。在上市后观察到使用本品的其他ILD/肺部炎症病例（见不良反应）。

根据ILD/肺部炎症的严重程度，患者可能需要中断给药、减量或停用本品（见用法用量）。

应监测患者是否存在提示ILD/肺部炎症的症状，可能包括缺氧、咳嗽和呼吸困难。发生1级ILD/肺部炎症的患者，无需剂量调整。根据临床指征，进行适当的药物治疗并进行监测。发生2级ILD/肺部炎症的患者，应中断本品给药，直至恢复至≤1级，然后以下一个较低剂量重新启用本品给药。发生3级或4级ILD/肺部炎症的患者，应永久停用本品（见用法用量）。

一、妊娠

1、风险总结

根据动物实验数据及本品作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。

应告知患者在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间妊娠将会对胎儿带来风险。

尚未在妊娠女性中进行充分的、良好对照的研究。大鼠和家兔生殖研究表明，本品可诱导胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。产前暴露后，在大鼠中观察到着床后丢失和胎仔体重降低的发生率增加，在兔中观察到本品具有致畸性，证据是暴露量分别低于或1.5倍于人体暴露量（基于AUC的最高推荐剂量600mg/天）时，胎仔异常（畸形以及外部、内脏和骨骼异常）的发生率增加。尚无可证明存在药物相关风险的人体数据。

2、数据

（1）动物数据

在大鼠和家兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠动物在器官形成期分别接受剂量≤1000mg/kg/天和60mg/kg/天的本品经口给药。

在大鼠中，1000mg/kg/天为母体动物致死剂量。认为在300mg/kg/天剂量下观察到的母体体重增长减缓以及胎仔毒性（胎仔体重减轻并伴有骨骼变化）的轻度、非不良反应趋势为一过性和/或与胎仔体重减轻相关。在50或300mg/kg/天剂量下，未观察到胚胎-胎仔死亡率受到影响，胎仔形态学也未受到不良影响。母体毒性的未观察到不良反应剂量（NOAEL）为300mg/kg/天。胚胎-胎仔发育的无可见作用水平（NOEL）为50mg/kg/天。

家兔给药剂量≥30mg/kg/天时，胎仔异常（畸形以及外部、内脏和骨骼异常）和胎仔生长异常（胎仔体重减轻）发生率增加表明药物对胚胎-胎仔发育产生不良影响。这些结果包括肺叶减少/减小，主动脉弓血管增多和膈疝，无副叶或（部分）肺叶融合，肺副叶减少/减小（30和60mg/kg），出现第13根肋骨/有第13根肋骨的初步发育迹象，舌骨畸形和拇趾趾骨数减少。没有胚胎-胎仔死亡的迹象。母体毒性无可见作用水平（NOEL）至少为30mg/kg/天，胚胎-胎仔发育的NOEL为10mg/kg/天。

大鼠接受300mg/kg/天以及家兔接受30mg/kg/天给药时的母体全身暴露量（AUC）分别为13800ng×h/mL和36700ng×h/mL，均不超过患者接受最高推荐剂量600mg/天时AUC的1.5倍。

二、哺乳

1、风险总结

尚不清楚人乳内是否存在本品。没有关于本品对母乳喂养婴儿的影响或本品对泌乳量影响的数据。本品及其代谢物可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。鉴于本品有可能在哺乳婴儿中引起严重不良反应，因此必须结合药物对母亲的重要性决定停止哺乳或是停止用药。建议女性患者在最后一次服用本品后至少21天内不要哺乳。

2、数据

动物数据

在接受50mg/kg单次给药的哺乳期大鼠中，乳汁中本品的暴露量是母体血浆的3.56倍。

三、具有生育能力的女性和男性

根据动物研究，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害（见毒理研究）。

1、妊娠试验

具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前确认妊娠状态。

2、避孕

应将以下信息告知具有生育能力的女性：动物研究显示，本品可对发育中的胎仔造成损害。具有生育能力的女性在使用本品期间和停用本品治疗后21天内均应在与异性发生性行为时使用有效的避孕措施（妊娠率<1%的方法）。

3、不育

在雌性大鼠生育能力研究中，在≤300mg/kg/天（暴露量≤患者接受最高推荐剂量600mg/天时的临床暴露量）的任一剂量下，本品均未对生殖功能、生育能力或早期胚胎发育产生影响。

尚未在雄性大鼠中进行生育能力研究，但是在大鼠和犬重复给药毒性研究（暴露量≤人接受最高推荐日剂量600mg/天时的暴露量）中报告了睾丸萎缩性改变（见药理毒理）。尚无关于本品影响生育能力的临床数据。根据动物研究，本品可能损害有生殖能力男性的生育能力。

儿科患者的数据有限，尚未确定本品在该人群中的安全性和疗效。

65 岁以上患者无需调整剂量。

本品主要由CYP3A代谢，是CYP3A在体外的时间依赖性抑制剂。因此，可影响CYP3A酶活性的药品可能会改变本品的药代动力学。

1、可能增加本品血浆浓度的药品

与CYP3A4强效抑制剂（利托那韦）联用可使健康受试者体内的本品暴露量增加到3.21倍。应避免联用CYP3A强效抑制剂，包括但不限于克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、维拉帕米和伏立康唑（见注意事项）。应考虑联用对CYP3A抑制作用较弱的其他药物，并监测患者的ADR。

如果必须联用本品与CYP3A强效抑制剂，则应降低本品剂量至400mg。然而，尚无有关该剂量调整方案的临床数据（见用法用量）。如果停用强效抑制剂，则应将本品剂量恢复（至少CYP3A抑制剂的5个消除半衰期后）至启用CYP3A强效抑制剂之前使用的剂量。由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测ADR。如果发生本品相关毒性，则应调整剂量（见用法用量），或中断给药直至毒性消退。

患者应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，已知所有这些食物均可抑制细胞色素CYP3A酶，并可能增加本品的暴露量。

2、可能降低本品血浆浓度的药品

与CYP3A4强效诱导剂（利福平）联用可使健康受试者体内的本品血浆暴露量降低89%。不得联用CYP3A强效诱导剂，包括但不限于苯妥英、利福平、卡马西平和圣约翰草（贯叶连翘）。应考虑联用对CYP3A无诱导作用或诱导作用极弱的其他药物。

3、可能通过本品改变其血浆浓度的药品

与咪达唑仑（CYP3A4底物）单独给药相比，咪达唑仑与本品（400mg）多次联合给药可使健康受试者体内的咪达唑仑暴露量增加280%（3.80倍）。生理学PK（PBPK）模型模拟结果表明，本品在600mg的临床相关剂量下预计可使咪达唑仑AUC增加到5.2倍。因此，建议将本品与治疗指数窄的CYP3A底物联用时，需谨慎。可能需要降低治疗指数窄的敏感CYP3A底物的剂量，包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司，因为本品有可能增加这些药物的暴露量。

与咖啡因（CYP1A2底物）单独给药相比，咖啡因与本品（400mg）多次联合给药时可使健康受试者体内咖啡因暴露量增加20%（1.20倍）。在600mg的临床相关剂量下，PBPK模型模拟结果表明，本品预计对CYP1A2底物仅有弱抑制作用（AUC的增加<2倍）。

4、属于转运蛋白底物的药品

体外评价表明，本品在临床相关浓度下抑制药物转运蛋白P-gp、OAT1/3、OATP1B1/B3、MATEK2和OCT1活性的可能性较低。本品在临床相关浓度下可抑制BCRP、OCT2、MATE1和人BSEP。

5、药物-食物相互作用

本品可伴或不伴食物服用（见用法用量）。

与空腹状态相比，单次口服600mg本品薄膜包衣片时同时食用高脂高热量膳食对本品的吸收速率和吸收程度没有影响（Cmax GMR：1.00；90%CI：0.898，1.11；AUCinf GMR：1.06；90%CI：1.01，1.12。

6、增加胃pH值的药物

本品在pH4.5或4.5以下以及生物相关培养基（pH5.0和6.5）中的溶解度较高。未在临床试验中评估本品与可增加胃pH值的药品联用时的效果；但是，在群体药代动力学分析和使用PBPK模型进行模拟时均未观察到本品吸收情况受到影响。

7、预期的相互作用

抗心律失常药和其他可能延长QT间期的药品：应避免将已知有可能延长QT间期的药品（如抗心律失常药）与本品联用。应避免联用抗心律失常药（包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁和索他洛尔）、已知可延长QT间期的其他药品（包括但不限于氯喹、卤泛群、克拉霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地尔、匹莫齐特和昂丹司琼（静脉注射））。不建议将本品与他莫昔芬联用（见注意事项）。

在人群中过量使用本品的报告病例的经验有限。在所有用药过量情况下均应酌情采取一般对症和支持性治疗措施。

瑞波西利是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的选择性抑制剂。这些激酶与细胞周期蛋白D结合后被激活，在促进细胞周期进程和细胞增殖的信号传导通路中发挥着重要作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）的磷酸化调控细胞周期进程。在体外，瑞波西利可降低pRb磷酸化水平，导致细胞周期G1期停滞并抑制乳腺癌细胞系的增殖。

在体内，异种移植人肿瘤细胞的大鼠单药给予瑞波西利可见肿瘤体积减少，这与抑制pRb磷酸化相关。在患者来源的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中，与单药相比，瑞波西利和雌激素抑制剂（例如来曲唑）联合给药可导致肿瘤生长抑制增加。此外，在雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中，瑞波西利和氟维司群联合给药可抑制肿瘤生长。

1、遗传毒性：

瑞波西利的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前14天至妊娠后第1周，经口给予瑞波西利，在剂量高达300mg/kg/天[以药物暴露量（AUC）计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍]时，未见对生殖功能、生育力和早期胚胎发育的影响。

尚未在雄性大鼠体内进行瑞波西利的生育力研究。在大鼠26周和犬39周（每个周期给药3周，每天给药，停药1周）重复经口给药毒性试验中，可见睾丸萎缩性变化，包括大鼠和犬的睾丸生精小管上皮退化、精子减少和管腔细胞碎片，以及大鼠附睾上皮空泡化。在大鼠中剂量≥75mg/kg和犬中剂量≥1mg/kg时可见上述变化，以AUC计，分别为人最高推荐每日剂量600mg/天的1.4和0.03倍。这些变化与瑞波西利直接抑制睾丸生殖细胞的增殖有关，导致曲细精管萎缩，在4周停药期后，在大鼠和犬中可见恢复趋势。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于GD6-GD17每天一次经口给予瑞波西利50、300和1000mg/kg/天。给药剂量为300mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍）时，可见母体体重增重减少和胎仔体重下降，伴随因胎仔体重降低导致的骨骼变化。50与300mg/kg/天，未引起胚胎-胎仔的变异与畸形。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于GD7-GD20每天一次经口给予瑞波西利10、30和60mg/kg/天。给药剂量≥30mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的1.5倍）时，可见胎仔异常（畸形以及外表、内脏和骨骼变异）和胎仔生长异常（胎仔体重降低）发生率增加，包括肺叶减少/变小、降主动脉与主动脉弓上出现额外血管、小眼、膈疝、副叶缺失或（部分）肺叶融合、肺副叶减少/变小、额外/退化的第13肋骨、舌骨畸形、舌骨翼弯曲、拇指中的趾骨数量减少。没有证据表明胚胎-胎仔的死亡率增加。给药剂量≤30mg/kg/天时，未见母体毒性。哺乳期大鼠经口给予瑞波西利50mg/kg，瑞波西利在乳汁中的暴露量比母体血浆中的暴露量高3.56倍。

3、致癌性：

在一项为期2年的大鼠研究中评估了瑞波西利的致癌性。

雌雄大鼠经口给予瑞波西利2年，≥300mg/kg/天剂量组雌性大鼠可见子宫/宫颈的内膜上皮肿瘤和腺体及鳞状上皮增生的发生率增加，50mg/kg/天剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡性肿瘤的发生率增加。观察到肿瘤变化的雌性和雄性大鼠的稳态平均暴露量（AUC0-24h）分别是接受推荐剂量600mg/天剂量组患者暴露量的1.2倍和1.4倍，是400mg/天剂量组患者暴露量的2.2倍和2.5倍。

其他非肿瘤性增生性变化包括≥5mg/kg/天和50mg/kg/天剂量组雄性大鼠的肝脏改变（嗜碱性和透明细胞）增加和睾丸间质（Leydig）细胞增生。

对子宫/子宫颈和睾丸间质（Leydig）细胞的影响可能与CDK4抑制垂体催乳素细胞功能、改变下丘脑-垂体-性腺轴从而引起的长期低催乳素血症有关。

雄性动物中甲状腺改变的潜在机制包括肝脏中啮齿类动物特异性微粒体酶诱导和/或继发于持续性靶向低催乳素血症的下丘脑-垂体-睾丸-甲状腺轴失调。

该机制引起的人体内雌激素/孕激素比值的任何潜在增加将通过伴随抗雌激素治疗对雌激素合成的抑制作用进行抵消，如在人体中，瑞波西利适用于与抗雌激素药物联合使用。

考虑到啮齿类动物和人类在催乳素合成和作用方面存在重大差异，预期该作用方式不会对人类产生影响。

4、其他毒性：

犬心血管安全药理学试验结果显示，引起QTc间期延长的剂量和浓度与患者接受600mg推荐剂量的暴露相似。暴露量增加（大约为预期临床Cmax的5倍）时，有可能诱发室性早搏（PVC）发生。

在晚期癌症患者每日口服50mg至1,200mg后研究本品的药代动力学。健康受试者单次口服400或600mg的剂量，或每日口服一次400mg，重复给药8天。

1、吸收

晚期实体瘤或淋巴瘤患者口服本品后1-4h（达峰时间，Tmax）血浆中的本品达到最大值（Cmax）。健康受试者在单次口服本品600mg后的绝对生物利用度的几何平均比率为65.8%。在试验的50-1200mg剂量范围内，本品暴露量（Cmax和AUC）的增加比例略高于剂量增加比例。每日一次重复给药期间，一般在给药8天后达到稳态，本品的几何平均蓄积比为2.51（范围：0.972-6.40）。

2、食物影响：与空腹状态相比，单次口服600mg本品薄膜包衣片时同时食用高脂高热量膳食对本品的吸收速率和吸收程度没有影响（CmaxGMR：1.00；90%CI：0.898，1.11；AUCinf GMR：1.06；90%CI：1.01，1.12）。

3、分布

本品在体外与人血浆蛋白的结合率约为70%，且与浓度无关（10-10000ng/mL）。本品在红细胞和血浆中的分布相当，平均体内血液与血浆比为1.04。根据群体药代动力学分析结果，稳态表观分布容积（Vss/F）为1090L。

4、生物转化/代谢

体外以及体内研究表明，本品在人体中主要通过CYP3A4进行广泛的肝脏代谢。人单次口服600mg[¹⁴C]本品后，本品的主要代谢途径涉及氧化（脱烷基化、C和/或N-氧化、氧化（-2H））及其中各种代谢途径的不同组合。本品Ⅰ相代谢物的Ⅱ相结合物包括N-乙酰化、硫酸化、半胱氨酸结合、糖基化和葡萄糖醛酸化。本品原型药物是血浆中主要存在的循环中药物相关实体（43.5%）。主要循环代谢物包括代谢物M13（CCI284，N-羟基化）、M4（LEQ803，N-去甲基化）和M1（次级葡萄糖醛酸结合物），分别约占总放射性剂量的9.39%、8.60%和7.78%，分别约占本品暴露量的21.6%、19.8%和17.9%。本品的临床活性（药理学和安全性）主要来自于母体药物，循环代谢物产生的活性可忽略不计。

本品可发生广泛代谢，粪便和尿液中的原型药物分别占17.3%和12.1%。代谢物LEQ803是排泄物中的主要代谢物，在粪便和尿液中分别约占给药剂量的13.9%和3.74%。在粪便和尿液中均检出多种含量较少的其他代谢物（≤给药剂量的2.78%）。

5、消除

在晚期癌症患者中，600mg剂量下的稳态时本品的几何平均血浆有效半衰期（基于蓄积比）为32.0h（63%CV），几何平均表观口服清除率（CL/F）为25.5L/h（66%CV）。在健康受试者研究中，600mg剂量下的本品的几何平均血浆终末半衰期（T1/2）范围为29.7-54.7h，本品的几何平均CL/F范围为39.9-77.5L/h。

本品主要通过粪便消除，肾脏消除量很少。6例健康男性受试者单次口服[¹⁴C]本品后，在21天内回收到的剂量占总放射性剂量的91.7%；粪便是主要的排泄途径（69.1%），在尿液中回收到的剂量占22.6%。

6、线性/非线性

在试验的50-1200mg剂量范围内单次和多次给药后，本品暴露量（Cmax和AUC）的增加比例略高于剂量增加比例。但是这个分析有局限性，因大部分数据来自于600mg剂量组，其他剂量组的样本量小。

7、特殊人群

（1）肾损害

还在一项14例肾功能正常（绝对肾小球滤过率（aGFR）≥90mL/min）、8例轻度肾损害（aGFR60至<90mL/min）、6例中度肾损害（aGFR30至<60mL/min）、7例重度肾损害（aGFR15至<30mL/min）和3例终末期肾脏疾病（ESRD；aGFR<15mL/min）非癌症受试者接受400mg/天本品单次口服给药的肾损害研究中，评估了肾功能对本品药代动力学的影响。

与肾功能正常受试者相比，轻度、中度和重度肾损害受试者的AUCinf分别增加到1.62倍、1.94倍和2.67倍，Cmax分别增加到1.80倍、1.79倍和2.30倍。ESRD受试者的数量较少，因此未计算其倍数差值（见用法用量）。

轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。也在癌症患者中评估了肾功能对本品药代动力学的影响。根据对438例肾功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m²）、488例轻度肾损害（eGFR60至<90mL/min/1.73m²）和113例中度肾损害（eGFR30至<60mL/min/1.73m²）患者进行的群体药代动力学分析结果，轻度和中度肾损害对本品的暴露量没有影响。另外，在对多项癌症患者接受本品600mg单次口服给药或多次口服给药研究（MONALEESA-7、CLEE011X2101和CLEE011X2107）获得的PK数据进行的亚组分析中，将轻度或中度肾损害患者接受本品单次给药或在稳态下的AUC和Cmax与肾功能正常患者进行了对比，表明轻度或中度肾损害对本品的暴露量不存在有临床意义的影响（见用法用量）。

（2）肝损害

轻度肝损害（Child-PughA级）患者无需调整剂量；中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损害患者需调整剂量，推荐的起始剂量为400mg。根据在肝损害患者中进行的药代动力学试验，轻度肝损害对本品的暴露量没有影响。在中度肝损害（几何平均比：Cmax：1.44；AUCinf：1.28）和重度肝损害（GMR：Cmax：1.32；AUCinf：1.29）患者中，本品的平均暴露量增幅小于2倍。对160例肝功能正常患者和47例轻度肝损害患者进行群体药代动力学分析，结果表明，轻度肝损害对本品的暴露量没有影响，这进一步支持了专项肝损害研究的结果（见用法用量）。

（3）年龄、体重、性别和人种的影响

群体药代动力学分析显示，年龄、体重、性别或人种对本品的全身暴露量没有临床相关影响，无需调整给药剂量。

（4）老年患者在Ⅲ期研究中接受本品给药的334例患者（MONALEESA2，本品+来曲唑组）中，150例患者（44.9%）的年龄≥65岁，35例患者（10.5%）≥75岁。在Ⅲ期研究中接受本品给药的483例患者（MONALEESA3，本品+氟维司群组）中，226例患者（46.8%）的年龄≥65岁，65例患者（13.5%）≥75岁。总体而言，没有观察到本品在这些老年患者与年轻患者之间存在安全性或有效性差异（见用法用量）。

不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

JX20230001。

国药准字HJ20230003。