阿帕替尼

本品活性成分为甲磺酸阿帕替尼。

辅料：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1、本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。

2、本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。

3、本品联合注射用卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。

4、本品联合氟唑帕利用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的人表皮生长因子受体（HER2）阴性转移性乳腺癌成年患者，激素受体（HR）阳性乳腺癌患者既往需接受过内分泌治疗或被认为不适合接受内分泌治疗。

按阿帕替尼（C₂₄H₂₃N₅O）计：

（1）0.425g；

（2）0.375g；

（3）0.25g。

一、本品应在有经验的医生指导下使用。

1、晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌（单药治疗）：本品推荐剂量为500mg，每日1次。

2、晚期肝细胞癌（单药治疗）：本品推荐剂量为750mg，0.25g每片，每次3片，每日1次。

3、不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗：本品推荐剂量为250mg，0.25g每片，每次1片，每日1次；联合注射用卡瑞利珠单抗200mg/次，静脉注射每2周1次。

4、伴有gBRCAm的HER2阴性乳腺癌：本品推荐剂量为500mg，0.25g每片，每次2片，每日1次；联合氟唑帕利100mg/次，每日2次，口服。

二、服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。

三、治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

四、BRCA突变检测

针对伴有gBRCAm的HER2阴性乳腺癌：患者在服用本品联合氟唑帕利治疗前，应采用国家药监局批准的检测方法，确定患者存在有害或疑似有害的gBRCA1/2突变。

五、剂量调整

药物不良反应所致的剂量调整

在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。

建议在医师指导下调整剂量。

晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者（单药治疗）的剂量调整：①第一次调整剂量：250mg，每日1次；②第二次调整剂量：250mg，隔日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。可酌情考虑患者具体情况依序进行剂量调整，或直接调整到250mg，隔天用药。

晚期肝细胞癌患者（单药治疗）的剂量调整：①第一次调整剂量：500mg，每日1次；②第二次调整剂量：250mg，每日1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。

不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗的剂量调整：①第一次调整剂量：250mg，用药5天停药2天；②第二次调整剂量：250mg，每隔一天用药1次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。

本品与注射用卡瑞利珠单抗联合给药时，建议根据患者情况调整其中一种或两种药物的剂量，有关注射用卡瑞利珠单抗的剂量调整请另行参见其处方信息。当因不良反应同时暂停两种药物时，待不良反应恢复后，可以酌情考虑恢复其中一种药物，或逐个依次地恢复两种药物。

本品与氟唑帕利联合治疗gBRCAm的HER2阴性乳腺癌患者的剂量调整：可酌情考虑患者具体情况先进行阿帕替尼剂量调整，后进行氟唑帕利剂量调整，建议按照如下进行①第一次调整剂量：阿帕替尼 375mg/次，每日1次，氟唑帕利100mg/次，每日2次；②第二次调整剂量：阿帕替尼250mg/次，每日1次，氟唑帕利100mg/次，每日2次；③第三次调整剂量，建议根据患者情况，酌情考虑阿帕替尼永久停药，继续使用氟唑帕利100mg/次，每日2次，或调整为阿帕替尼250mg/次，每日1次，氟唑帕利50mg/次，每日2次。

关于本品单药治疗时、联合注射用卡瑞利珠单抗治疗时以及联合氟唑帕利治疗时的剂量调整方法请参加药品说明书。

1、本品单药治疗推荐的剂量调整原则

（1）血液学不良反应

①NCI分级3级：暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，以原剂量继续用药。如再次出现3级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。

②NCI分级4级：暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，下调一个剂量后继续用药。

（2）非血液学不良反应：

①NCI分级3级：暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，以原剂量继续用药；如再次出现出现3级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。

②NCI分级4级：暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个剂量后继续用药。

注：以上采用美国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE4.0）进行评价。

2、本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗推荐的剂量调整原则

（1）血液学不良反应

①NCI3级：暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，以原剂量继续用药。如再次出现3级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。

②NCI4级：暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，下调一个剂量后继续用药。

（2）非血液学不良反应（除以下单独列出的不良反应）：

①不能耐受的NCI2级：暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，以原剂量继续用药。

②NCI3级：暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个剂量后继续用药。

③NCI4级：永久停药。

（3）高血压：

①NCI3级：暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，以原剂量继续用药；如再次出现3级不良反应，则下调一个剂量后继续用药。

②NCI4级包括高血压危象：永久停药。

（4）蛋白尿：

NCI≥2级：暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，以原剂量继续用药，如再次出现2级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。如出现肾病综合征，则永久停药。

（5）肝酶升高：

AST或ALT>3倍ULN（或基线值）且≤10倍ULN，同时总胆红素（TBIL）≤2倍ULN：暂停给药，直至不良反应恢复到≤1级或基线，下调一个剂量后继续用药。

AST或ALT：>10倍ULN；AST或ALT>3倍ULN（或基线值），同时TBIL>2倍ULN：永久停药。

（6）出血：3级或4级重要器官的2级出血：永久停药。

（7）胃肠穿孔或瘘形成：任何级别的胃肠穿孔3级或4级的瘘形成：永久停药。

五、药物相互作用所致的剂量调整

本品治疗期间应尽量避免合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整，参见【药物相互作用】。

六、特殊人群

1、肝功能不全

对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA），无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究数据有限。轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能不全对本品药代动力学影响的研究数据，故建议此类人群禁用。

2、肾功能不全

目前尚无肾功能不全对本品药代动力学影响的研究数据。轻、中度肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者禁用。

3、儿童用药

目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。

4、老年用药

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

本品不良反应多样，涉及血管、血液、肾脏等多系统。常见高血压、蛋白尿等，还有掌跖红肿综合征、出血、肝脏毒性等不良反应，上市后也监测到乏力、头晕等不良反应及一些严重不良事件。

一、不良反应汇总：

以下列出了阿帕替尼在临床研究单药治疗和联合注射用卡瑞利珠单抗中观察到的不良反应并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见≥1/100至<1/10），偶见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

1、血管与淋巴管类疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见高血压。偶见出血、低血压、血栓形成、循环障碍。罕见其他出血、栓塞。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见高血压。常见出血。偶见低血压、血栓形成、其他出血。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见高血压。常见出血、血栓形成。偶见低血压、静脉炎。

2、血液及淋巴系统疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血。常见骨髓功能衰竭、淋巴细胞减少症、粒细胞减少症。偶见白细胞增多症、中性粒细胞增多症、淋巴细胞增多症、血小板增多症、单核细胞增多症、单核细胞减少症。罕见粒细胞增多症、脾肿大。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症。偶见粒细胞减少症、淋巴细胞增多症、白细胞增多症、中性粒细胞增多症、单核细胞增多症、单核细胞减少症、粒细胞增多症。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见贫血、白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症。偶见粒细胞减少症、白细胞增多症、潮红、血小板增多症。

3、肾脏及泌尿系统疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见蛋白尿。常见血尿症、血肌酐升高、血尿素升高、肾损伤。偶见尿路阻塞、尿量降低、尿频、尿量增加。罕见肾积水、肾病综合征、肾小球滤过率降低。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见蛋白尿、血尿症。常见血肌酐升高、肾小球滤过率降低、血尿素升高。偶见肾损伤、出血性膀胱炎、尿量降低。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见蛋白尿、血肌酐升高。常见血尿症、肾损伤。偶见肾小球滤过率降低、血尿素升高、尿量降低、尿路阻塞、尿频。

4、胃肠系统疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见腹泻、呕吐、恶心。常见腹痛、口腔黏膜炎、腹部不适、胃肠出血、便秘、胃食管反流病、牙疼。偶见肠梗阻、口腔炎症、胃肠疾病、口干、口腔疼痛、腹水、呃逆、肛门疾病、吞咽困难、胃肠穿孔、胃肠炎、胰腺炎。罕见胃溃疡、食管不适、胃排空障碍、肛裂。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见腹泻、腹痛、恶心。常见呕吐、口腔黏膜炎、腹部不适、口腔炎症、牙疼、口干、胃食管反流病、胃肠炎胃肠出血、口腔疼痛、便秘、胃肠疾病。偶见肠溃疡、呃逆、胃溃疡、食管不适、肛门疾病、胃肠穿孔。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见恶心、呕吐、腹泻、腹部不适。常见便秘、腹痛、口腔黏膜炎、胃肠出血、口干、牙疼、呃逆、胃肠疾病、胃肠炎、胃食管反流病。偶见口腔炎症、肛门疾病、口腔疼痛。

5、肝胆系统疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见高胆红素血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高。常见γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、肝功能异常、肝损伤。偶见总胆汁酸增加、黄疸、肝衰竭、胆囊炎、谷氨酸脱氢酶升高。罕见胆管梗阻、胆囊积水、肝肾衰竭。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见天门冬氨酸氨基转移酶升高、高胆红素血症、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高。常见总胆汁酸增加、肝功能异常。偶见肝损伤、肝衰竭、黄疸、胆囊炎。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高。常见高胆红素血症、血碱性磷酸酶升高。偶见肝功能异常、肝衰竭、胆囊炎、肝损伤、总胆汁酸增加。

6、代谢及营养类疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见食欲下降。常见低蛋白血症、体重降低、低钾血症、低钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低磷血症、高脂血症、低氯血症。偶见消瘦、高钾血症、低镁血症、低铁血症、维生素缺乏、高磷血症、高镁血症。罕见高钠血症、体重增加、高氯血症、酮症、喂养障碍。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见食欲下降、低蛋白血症、体重降低。常见低钾血症、低钠血症、低磷血症、高脂血症高尿酸血症、低钙血症、低氯血症。偶见高钾血症、低镁血症、体重增加。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见高脂血症、食欲下降、体重降低。常见高尿酸血症、低钾血症、低蛋白血症、低钙血症、低钠血症、低磷血症、低氯血症、低镁血症、消瘦。偶见低铁血症、高钙血症、高磷血症、高镁血症、高钾血症、体重增加。

7、皮肤及皮下组织类疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见掌跖红肿综合征。常见皮疹、瘙痒症。偶见皮炎、脱发、毛发颜色改变、皮肤干燥、多汗、皮肤病变、皮肤创伤。罕见指甲色素沉着、黑皮病、皮肤硬结。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见掌跖红肿综合征、皮疹。常见瘙痒症、脱发、皮炎。偶见皮肤病变、皮肤干燥、多汗、皮肤创伤。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：常见掌跖红肿综合征、皮疹、瘙痒症。偶见皮肤病变、皮炎、指甲色素沉着。

8、全身性疾病及给药部位各种反应

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见乏力。常见水肿、发热、疼痛。偶见胸部不适、其他水肿、肢体不适、多器官功能不全综合征、流感样疾病。罕见溃疡、局部疼痛、寒战、炎症、异物感、反应迟缓。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见乏力。常见发热、水肿、胸部不适、疼痛。偶见其他水肿、局部疼痛、多器官功能不全综合征、溃疡、寒战。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见乏力。常见胸部不适、其他水肿、发热、水肿。偶见流感样疾病、疼痛、肢体不适。

9、各类神经系统疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：常见头痛、头晕、感觉减退。偶见嗜睡、周围神经病、大脑梗死、脑出血、味觉异常、肝性脑病。罕见大脑缺血、意识水平下降、记忆受损。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：十分常见头痛。常见头晕。偶见周围神经病、味觉异常、感觉减退、肝性脑病、脑出血、嗜睡、神经损伤、大脑梗死、白质脑病。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见头痛、头晕。常见感觉减退、味觉异常。偶见大脑缺血、记忆受损、周围神经病。

10、呼吸系统、胸及纵隔疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：常见发音困难、咽炎。偶见咳嗽、咯血、呼吸困难、肺部炎症、胸腔积液。罕见鼻塞、胸膜病变。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见发音困难、咳嗽、咽炎。偶见呼吸困难、咯血、肺部炎症、胸腔积液。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：常见咳嗽、呼吸困难、咽炎。偶见发音困难、咯血、胸腔积液。

11、心脏器官疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：常见心动过缓、心电图QT间期延长。偶见其他心电图异常、心悸、心动过速、心肌酶谱检查异常、心律不齐、心脏疾病、心肌缺血、心力衰竭。罕见心脏瓣膜关闭不全、心功能检查异常。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见心肌酶谱检查异常、心电图QT间期延长、其他心电图异常、心律不齐、心动过缓、心动过速。偶见心悸、心肌缺血、心脏疾病。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：常见其他心电图异常、心电图QT间期延长、心动过速、心律不齐、心动过缓、心悸、心肌缺血。偶见心肌酶谱检查异常、心脏疾病、心力衰竭。

12、内分泌系统疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：偶见甲状腺功能减退症、血糖升高、血促甲状腺激素升高。罕见血葡萄糖异常、其他甲状腺功能检查异常。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见血促甲状腺激素升高、血糖升高、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、其他甲状腺功能检查异常。偶见血葡萄糖异常。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见血糖升高。常见血促甲状腺激素升高、甲状腺功能减退症。偶见甲状腺疾病、其他甲状腺功能检查异常、血葡萄糖异常。

13、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：常见背痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛。罕见关节肿胀、肌无力。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见骨骼肌肉疼痛、背痛、肢体疼痛、肌无力。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：常见背痛、骨骼肌肉疼痛、肌无力、肢体疼痛。

14、感染及侵染类疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：常见尿路感染。偶见上呼吸道感染、感染、肺部感染、手足口病。罕见菌血症、皮肤软组织感染、扁桃体炎、脾脓肿、胃肠感染。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见上呼吸道感染、尿路感染。偶见肺部感染、皮肤软组织感染。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见尿路感染。常见上呼吸道感染。偶见扁桃体炎、肺部感染、皮肤软组织感染。

15、精神病类

（1）阿帕替尼单药治疗：常见失眠。偶见倦怠、情绪不稳。罕见抑郁。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见失眠。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：常见失眠。

16、耳及迷路类疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：偶见耳鸣、眩晕。罕见耳部不适、听觉减退。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见耳鸣。偶见听觉减退、眩晕。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：偶见眩晕、耳鸣。

17、眼器官疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：偶见视觉损害、眼出血。罕见干眼、糖尿病性视网膜病。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：偶见视觉损害、角膜炎。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：偶见眼出血、视觉损害。

18、生殖系统及乳腺疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：偶见乳房疼痛、阴囊炎。罕见月经不调、男性乳腺发育、前列腺肥大、血精症。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：偶见月经不调、男性乳腺发育。

19、免疫系统疾病

（1）阿帕替尼单药治疗：偶见超敏反应。罕见免疫反应降低。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：偶见超敏反应。

20、各类检查

（1）阿帕替尼单药治疗：十分常见潜血阳性。常见血乳酸脱氢酶升高、尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、尿胆红素升高、活化部分凝血活酶时间延长。偶见血生化检查异常、凝血功能异常、尿常规检查异常、血常规检查异常、C反应蛋白升高、血胆碱酯酶降低、二氧化碳结合力降低、氧分压降低。罕见其他尿常规检查异常、其他凝血功能异常、其他实验室检查异常。

（2）阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗：常见潜血阳性、血乳酸脱氢酶升高、尿中尿胆原增加、C反应蛋白升高、血生化检查异常、尿胆红素升高、尿白细胞阳性、尿常规检查异常、血胆碱酯酶降低。偶见活化部分凝血活酶时间延长、凝血功能异常、其他尿常规检查异常、其他实验室检查异常。

（3）阿帕替尼联合氟唑帕利治疗：十分常见血乳酸脱氢酶升高。常见潜血阳性、血生化检查异常、尿白细胞阳性、凝血功能异常、其他凝血功能异常。偶见其他实验室检查异常、尿常规检查异常、尿胆红素升高。

二、特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于既往2650例在临床研究中接受阿帕替尼单药治疗的患者的安全性数据、461例在临床研究中接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌患者的安全性数据以及223例在临床研究中接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的患者的安全性数据。以下信息汇总了阿帕替尼单药治疗的特定不良反应，同时呈现了阿帕替尼与注射用卡瑞利珠单抗联合治疗或与氟唑帕利联合治疗与阿帕替尼单药治疗之间存在显著临床相关差异的不良反应。针对以下不良反应的管理参见【注意事项】

1、高血压：

在接受阿帕替尼单药治疗的2650例患者中，共1282例（48.4%）患者发生过与阿帕替尼有关的高血压（包括高血压、血压升高、继发性高血压、舒张压升高、高血压脑病、高血压危象和收缩压升高），其中651例（24.6%）发生≥3级高血压，高血压严重不良反应有8例（0.3%）。首次服药至首次发生高血压的中位时间为5天；115例（4.3%）因高血压导致剂量暂停，65例（2.5%）因高血压导致剂量下调，22例（0.8%）因高血压导致终止治疗。

在接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的461例患者中，共328例（71.1%）患者发生与阿帕替尼有关的高血压，其中161例（34.9%）发生≥3级高血压，未出现高血压严重不良反应。首次服药至首次发生高血压的中位时间为75天；74例（16.1%）因高血压导致阿帕替尼剂量暂停或下调，12例（2.6%）因高血压导致阿帕尼终止治疗。

在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的223例患者中，共110例（49.3%）患者发生过与阿帕替尼有关的高血压（包括高血压、血压升高），其中34例（15.2%）发生≥3级高血压，未发生高血压严重不良反应。首次服药至首次发生高血压的中位时间为3.0天；8例（3.6%）因高血压导致剂量暂停，8例（3.6%）因高血压导致剂量下调，4例（1.8%）因高血压导致终止治疗。

2、蛋白尿：

在接受阿帕替尼单药治疗的2650例患者中，共990例（37.4%）患者发生过阿帕替尼相关的蛋白尿（包括蛋白尿、尿蛋白检出和尿白蛋白阳性），其中131例（4.9%）发生过≥3级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有4例（0.2%）。首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为28天；157例（5.9%）因蛋白尿导致剂量暂停；55例（2.1%）因蛋白尿导致剂量下调；31例（1.2%）因蛋白尿导致终止治疗。

在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的223例患者中，共61例（27.4%）患者发生过阿帕替尼相关的蛋白尿（包括蛋白尿、尿蛋白检出、尿白蛋白检出），其中2例（0.9%）发生过≥3级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有1例（0.4%）。首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为28.0天；7例（3.1%）因蛋白尿导致剂量暂停；3例（1.3%）因蛋白尿导致剂量下调；1例（0.4%）因蛋白尿导致终止治疗。

3、掌跖红肿综合征：

在接受阿帕替尼单药治疗的2650例患者中，共565例（21.3%）发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，其中130例（4.9%）发生过23级掌跖红肿综合征。掌跖红肿综合征严重不良反应有6例（0.2%）。首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为20天；139例（5.2%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停；77例（2.9%）因掌红肿综合征导致剂量下调；21例（0.8%）因掌跖红肿综合征导致终止治疗。

在接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的461例患者中，共207例（44.9%）患者发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，其中48例（10.4%）发生过≥3级掌跖红肿综合征。掌跖红肿综合征严重不良反应有3例（0.7%）。首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为18天；56例（12.1%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停或下调；未出现因掌跖红肿综合征导致阿帕替尼终止治疗。

在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的223例患者中，共10例（4.5%）发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，均为1-2级，未发生掌跖红肿综合征严重不良反应。首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为21.5天；仅有1例（0.4%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调；未有患者因掌跖红肿综合征而剂量暂停或终止治疗。

4、出血：

在接受阿帕替尼单药治疗的2650例患者中，共724例（27.3%）患者发生过阿帕替尼相关的出血（包括潜血阳性、血尿症、尿潜血阳性、胃肠出血、上消化道出血、尿红细胞阳性、便血、咯血、鼻衄、牙龈出血等），其中131例（4.9%）发生过≥3级出血。出血严重不良反应有116例（4.4%）。首次服药至首次发生出血的中位时间为29天；97例（3.7%）因出血导致剂量暂停；18例（0.7%）因出血导致剂量下调；97例（3.7%）因出血导致终止治疗。

在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的223例患者中，共40例（17.9%）患者发生过阿帕替尼相关的出血（包括潜血阳性、血尿症、尿潜血阳性、便血、鼻衄、胃肠出血等），其中2例（0.9%）发生过≥3级出血。未发生出血严重不良反应。首次服药至首次发生出血的中位时间为50.5天；6例（2.7%）因出血导致剂量暂停；未有患者因出血而剂量下调或终止治疗。

5、肝脏毒性：

在接受阿帕替尼单药治疗的2650例患者中，共908例（34.3%）患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括AST升高、血胆红素升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、肝功能异常、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、转氨酶升高、高胆红素血症等），其中237例（8.9%）发生过≥3级肝脏毒性。脏毒性严重不良反应有48例（1.8%）首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为30天；108例（4.1%）因肝脏毒性导致剂量暂停；28例（1.1%）因肝脏毒性导致剂量下调；50例（2.3%）因肝脏毒性导致终止治疗。

在阿帕替尼单药治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，共136例（52.9%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性，其中51例（19.8%）发生过≥3级肝脏毒性。肝脏毒性严重不良反应有8例（3.1%）。从首次服药至首次发生肝脏毒性中位时间为15天；27例（10.5%）因肝脏毒性导致剂量暂停；5例（1.9%）因肝脏毒性导致剂量下调；2例（0.8%）因肝脏毒性导致终止治疗。

在接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的461例患者中，共337例（73.1%）患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括AST升高、ALT升高、血胆红素升高、γ-谷氨酰转移酶升高、结合胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、血非结合胆红素升高、总胆汁酸增加、高胆红素血症、肝功能异常等），其中126例（27.3%）发生过≥3级肝脏毒性。肝脏毒性严重不良反应有24例（5.2%）。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为15天；124例（26.9%）因肝脏毒性导致阿帕替尼剂量暂停或下调；11例（2.4%）因肝脏毒性导致阿帕替尼终止治疗。

在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的223例患者中，共87例（39.0%）患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高等），其中6例（2.7%）发生过≥3级肝脏毒性。未发生肝脏毒性严重不良反应。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为44.0天；7例（3.1%）因肝脏毒性导致剂量暂停；1例（0.4%）因肝脏毒性导致剂量下调；未有患者因肝脏毒性而终止治疗。

6、QT间期延长：

在接受阿帕替尼单药治疗的2650例患者中，共32例（1.2%）患者报告阿帕替尼相关的QT间期延长，其中≥3级的有5例（0.2%）。无患者发生QT间期延长的严重不良反应。首次服药至首次发生QT间期延长的中位时间为47.5天；1例（<0.1%）因QT间期延长导致剂量暂停；无患者因QT间期延长导致剂量下调或终止治疗。

在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的223例患者中，共11例（4.9%）患者报告阿帕替尼相关的QT间期延长，均为1-2级。无患者发生QT间期延长的严重不良反应。首次服药至首次发生QT间期延长的中位时间为41.0天；1例（0.4%）因QT间期延长导致剂量暂停；未有患者因QT间期延长导致剂量下调或终止治疗。

三、上市后使用经验

阿帕替尼批准使用后发现如下不良反应，由于这些不良反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此尚不能确切分析它们发生的频率，或明确和药物暴露之间的因果关系。

1、全身疾病：乏力、疼痛、发热、水肿、胸痛。

2、各类神经系统疾病：头晕、头痛、感觉减退、嗜睡。

3、胃肠系统疾病：腹泻、呕吐、恶心、便秘、腹水、腹痛、口腔黏膜炎、肠胃气胀、腹胀、口腔溃疡、口干、舌溃疡。

4、呼吸道、胸部和纵隔疾病：发音困难、呼吸困难、喉部疼痛、口咽疼痛。

5、心脏器官疾病：心悸、心动过缓、心律不齐、心绞痛。

6、皮肤及皮肤软组织疾病：掌跖红肿综合征、皮疹（包括红斑性发疹、斑状皮疹、药疹、丘疹样皮疹、剥脱性皮疹、红斑、水疱和水泡疹）瘙痒症、皮肤溃疡。

7、肾脏及泌尿系统疾病：蛋白尿（包括尿蛋白检出）肾病综合征、肾能异常、急性肾损伤。

8、耳及迷路类疾病：耳鸣、眩晕。

9、血管与淋巴管类疾病：高血压、潮红、出血（包括咯血、鼻衄、血尿症、便血、呕血、上消化道出血、胃肠出血、口腔/齿龈出血和阴道出血）。

10、肝胆系统疾病：肝功能异常、肝损伤、高胆红素血症、黄疸。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肢体疼痛、关节痛、背痛、肌痛。

12、代谢及营养类疾病：食欲障碍。

13、内分泌系统疾病：甲状腺功能减退。

14、血液及淋巴系统疾病：贫血、血小板减少症、粒细胞减少症、白细胞减少症。

15、免疫系统疾病：过敏反应。

16、各类检查：血压升高、血胆红素升高、肝酶升高、体重降低、心电图QT间期延长。

上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。

另外在上市后安全性的持续监测过程中，曾收到阿帕替尼致可逆性后脑白质脑病综合征的文献报道。

1、对本品任何成分过敏者应禁用。

2、对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、3-4级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。

1、血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后1周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生3级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3级血压升高，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。如发生高血压危象，应停用本品。

2、蛋白尿/肾功能损伤：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，或已经合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。用药期间建议患者定期检查尿常规及肾功能，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药；连续2次尿蛋白≥++者，须进行24小时尿蛋白测定，如不良反应仍持续，建议停药。如出现肾病综合征应永久停药。

3、皮肤毒性：掌跖红肿综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2级）。1级掌跖红肿综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适；2级定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生掌跖红肿综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类周醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如出现不可耐受的≥2级的掌跖红肿综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的掌跖红肿综合征，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。

4、出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在晚期胃癌或胃-食管结合部服癌和晚期肝细胞痛Ⅲ期临床研究中，均排除了有胃肠道出血倾向的患者，晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌研究中未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险，但晚期肝细胞痛期临床研究中本品可能较安慰剂组增加出血风险，故应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。

本品治疗中，对于发生重度（3/4级）出血或重要器官的2级出血的患者，建议永久停药。

5、肝脏毒性：本品单药治疗临床研究中观察到服用阿帕尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为1-2级。在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组约20%的患者基础肝功能较差。阿帕替尼组患者在治疗期间，血胆红素升高的发生率为35%，其中≥3级的发生率为5.1%；AST升高的发生率为38.1%，其中≥3级的发生率为7.8%；ALT升高的发生率为24.9%，其中≥3级的发生率为2.7%。既往肝功能不全患者在服用阿帕尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能）。尚未在重度肝功能不全（Child-Pugh分级：C级）人群中进行专门研究，重度肝功能不全患者禁用。当患者发生3/4级转氨酶或总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。若丙氨酸氨基转氨酶>5xULN且总胆红素>2xULN，应立刻停止使用阿帕替尼，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平。

在本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌患者过程中观察到发生的ALT升高、AST升高、胆红素升高的比例要高于阿帕替尼单药治疗，同时肝细胞癌患者通常合并基础肝脏疾病，与本品单药给药时相比，应考虑更频繁的肝功能监测。应根据治疗过程中出现的肝脏毒性的严重程度并参考基线ALT、AST及总胆红素水平进行剂量暂停、剂量下调或永久停药，并考虑根据需要给予糖皮质激素。

6、心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。阿帕替尼应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。

用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生伴有症状的2级心脏毒性，建议暂停用药，如发生伴有症状的3/4级心脏毒性，应永久停药。对于出现Ⅲ-Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数<50%的患者建议停药。

其他注意事项：

7、腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。

服用本品单药期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药：如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗如发生2级不可耐受的腹泻建议暂停用药，发生3级腹泻应暂停用药，发生4级腹泻应永久停药。

8、伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的30天内，暂时停止服用本品。

9、对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。

10、合并使用细胞色素P4503A4（CYP3A4）强抑制剂和强诱导剂：本品治疗期间应尽量避免合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。

1、生育力：在人体中的作用尚未知。在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此在有生育能力的女性和男性中可能会损害生育力。

2、避孕：育龄妇女和育龄期男性在本品用药期间及停药后至少8周内应采取有效孕措施。

3、妊娠期用药：本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。妊娠期间不得服用本品如必须服用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。

4、哺乳期用药：本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在本品晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中Ⅱ期研究中850mg（每日1次）组有12例，安慰剂组14例，Ⅲ期研究中试验组有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。在二线晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，共入组84例大于等于60岁的老年患者（阿帕替尼组56例，安慰剂组28例），主要疗效和不良反应类型与小于60岁的患者无明显差异。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

1、其他药物对阿帕替尼的影响

在健康受试者中开展了一项CYP3A4强抑制剂伊曲康唑对阿帕替尼药代动力学影响的研究（HR-APTN-DDI-03）和一项CYP3A4强诱导剂利福平对阿帕尼的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-02）结果表明：

CYP3A4强抑制剂：伊曲康唑（100mg，每天一次[QD]，连续服药6天）与阿帕替尼（250mg，单次）合用，与阿帕替尼（250mg，单次）单药相比，阿帕替尼的药时曲线下面积（AUC_0-t）增加75%，血药峰浓度（C_max）增加34%，血浆表观清除率（CL/F）下降40%。

CYP3A4强诱导剂：利福平（600mg，QD，连续服药10天）与阿帕替尼（750mg，单次）合用，与阿帕替尼（750mg，单次）单药相比，阿帕替尼的AUC降低83%，C_max降低61%，血浆表观清除率（CL/F）为阿帕替尼单药的5.6倍。

这两项研究结果提示本品治疗期间应尽量避免同时使用CYP3A4强抑制剂（包括伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等）或CYP3A4强诱导剂（包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等），或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。

2、阿帕替尼对其他药物的影响

在晚期实体瘤患者中开展了一项阿帕替尼对CYP3A4底物硝苯地平和CYP2C9底物华法林的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-01）。

结果表明，与硝苯地平（30mg，单次）单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼（750mg，QD，连续服药13天）与硝苯地平（30mg，单次）后，硝苯地平的AUC_0-t、AUC_0-36h和C_max分别升高83%、80%和64%。与华法林（3mg，单次）单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼（750mg，QD，连续服药13天）与华法林（3mg，单次）后，华法林的AUC_0-t和C_max分别升高92%和24%。该研究结果提示，在阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经CYP3A4代谢的药物（包括钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物）和主要经CYP2C9代谢的药物（包括华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等）。

3、引起心脏QT间期延长的药物

同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用。在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为2.3%；在晚期胃癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为0.57%。因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。

4、其他对肝肾功能有影响的药物

服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能。

目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在本品Ⅰ期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。

如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。

本品为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。动物研究表明本品可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。

1、遗传毒性

甲磺酸阿帕替尼鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠从交配前到交配期直至胚胎着床期间经口给予甲磺酸阿帕替尼，给药剂量15mg/kg/天时对雄性大鼠的生育力未见不良影响；给药剂量15mg/kg/天时雌性大鼠吸收胎略有增加，给药剂量7.5mg/kg时对雌性大鼠生育力未见不良影响。

妊娠大鼠于妊娠第6-15天经口给予甲磺酸阿帕尼16mg/kg/天，可见胚胎-胎仔毒性，可致胎仔骨骼发育延迟并可见致畸性，但未见母体毒性。对胚胎-胎仔的未见不良反应剂量为4mg/kg。

3、致癌性

尚未进行甲磺酸阿帕替尼的致癌性研究。

4、其他毒性

大鼠26周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼5、15、50mg/kg/天，雌鼠15mg/kg及以上剂量、雄鼠50mg/kg剂量可见毒性反应，包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变，雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、食量下降及肝肾功能指标的轻度改变；除切齿的改变未能完全恢复外，其余改变在停药后基本复，未见不良反应剂量为5mg/kg（雌鼠）和15mg/kg（雄鼠）。犬39周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼20、60、120mg/kg/天，20mg/kg剂量1只雄性犬精子生成障碍，未见其余药物相关性改变，恢复期也未见异常改变，未见不良反应剂量小于20mg/kg。

在健康受试者、实体瘤患者和肝细胞癌患者中均进行了阿帕替尼的药代动力学研究，以评估阿帕替尼在相应人群中的吸收、分布、代谢和排泄的药代动力学特征。另外，在健康受试者中考察了食物对阿帕替尼药代动力学的影响以及阿帕替尼的物质平衡及生物转化。

1、吸收

健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg后，在体内吸收较快，原形药血浆浓度平均达峰时间约为1.7-2.3h，250mg和500mg剂量组中原形药物血浆暴露量（AUC和Cmax）与剂量成正比例，750mg剂量组原形药的暴露量未见进一步增加。未见性别对阿帕替尼暴露量的显著影响。

转移性实体瘤患者单次空腹口服500mg、750mg和850mg后，吸收略有延迟，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为3.9-5.1h，500mg和750mg剂量组中原形药物血浆暴露量与剂量成正比例，但850mg剂量组原形药暴露量水平增加比例高于剂量增加比例。

在9例转移性实体瘤患者中考察了进食对阿帕替尼吸收的影响，未见食物对阿帕替尼吸收具有显著影响。

晚期肝细胞癌患者单次餐后口服750mg剂量阿帕替尼后，与健康受试者空腹给药相比吸收略有延迟，药物血浆浓度达峰时间平均约为4.4h。

晚期肝细胞癌患者和转移性实体瘤患者单次750mg剂量水平下的暴露量未见显著性差异。晚期肝细胞癌患者和实体瘤患者的Cmax比较接近，分别为1024ng/mL，和1122ng/mL，晚期肝细胞癌患者的AUC_0-24是实体瘤患者的1.2倍。

2、分布

健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg阿帕替尼片后，平均表观分布容积为929-2165L。用超滤法测得阿帕替尼血浆浓度在200ng/mL，和1000ng/mL时的血浆蛋白结合率分别为86.8%和88.6%。

3、代谢

体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。人体内阿帕替尼主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E-3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。

健康受试者单次口服750mg后，血浆中除原形药物外共检测到23个代谢产物，包括17个Ⅰ相代谢产物和6个Ⅱ相代谢产物，其中E-3-羟基阿帕替尼-0-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要的代谢产物，其浓度高于原形药物，经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性。其它主要代谢物浓度均低于原形药物。

4、排泄

健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg阿帕替尼后，血浆中平均消除半衰期为7.9-9.4h，转移性实体瘤患者单次空腹口服500mg、750mg和850mg本品后的平均消除半衰期为8.5-9.1h，肝细胞癌患者餐后单次口服750mg剂量本品后的平均消除半衰期为9.8h。

健康受试者单次口服750mg本品96小时后，检测到阿帕替尼及其主要代谢产物经粪便和尿液累积排泄量约为服药剂量的77%，其中经粪便的排泄量为剂量的69.8%，高于尿中的排泄量（7.02%）。粪样中主要以原形排泄（59.0%），尿样中主要以代谢物形式排泄。

5、特殊人群

（1）儿童和青少年

尚未进行本品在18岁以下儿童和青少年中的药代动力学研究。

（2）肝功能不全人群

目前尚无肝功能不全对阿帕替尼药代动力学影响的研究数据。

（3）肾功能不全人群

目前尚无肾功能不全对阿帕替尼药代动力学影响的研究数据。

6、遗传药理学

目前尚未进行影响阿帕替尼体内过程或疗效相关的遗传药理学研究。

遮光、密封，25℃以下保存。

YBH03692014。

（1）0.425g：国药准字 H20140105；

（2）0.375g：国药准字 H20140104；

（3）0.25g：国药准字 H20140103。