布南色林

本品的主要成分为布南色林，化学名称为2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5，6，7，8，9，10-六氢-环辛[b]吡啶。

本品为白色片。

本品适用于治疗精神分裂症。

4mg。

一般成人的初始剂量为每次4mg，每日两次，餐后口服。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，维持剂量为每日8-16mg，每日剂量不应超过24mg。

与用法、用量相关的注意事项：

（1）本品的吸收容易受到食物的影响。由于本品的有效性及安全性是在餐后服用的条件下进行的确证，因此应指导患者餐后服药。（与餐后服药相比较，空腹服药的吸收率较低，药效有可能下降。另外，如从空腹服药转为餐后服药，可能会导致血药浓度大幅上升。

（2）应谨慎观察患者对药物的反应以调节用药量，本品用药量应控制在最低必要水平。

（1）严重不良反应

1）恶性综合征（<5%）

如出现运动不能、缄默、过度的肌肉强直、吞咽困难、心动过速、血压波动、发汗等症状，并随后出现发热时，应立即停止用药，在进行身体降温、补充水分等全身管理的同时，进行适当的处置。恶性综合征发作时多见白细胞增加及血清肌酸激酶CK升高，有时还会出现伴有肌红蛋白尿的肾功能降低。严重时还会出现持续的体温过高、进而转为意识混乱、呼吸困难、循环性虚脱、脱水症状、急性肾损伤、最终死亡的情况。（参考“慎重用药”）。

2）迟发性运动障碍（<5%）

长期服用可能出现口周不自主的重复运动。如出现这种症状，应考虑减少剂量或者停止服用本品。另外，即使停止服药后这种症状仍可能持续出现。

3）麻痹性肠梗阻（发生率不明）

本品可能会出现肠道麻痹（表现为食欲下降、恶心、呕吐、严重便秘、腹胀、腹部松弛、肠内容物滞留等症状），进而导致麻痹性肠梗阻。如出现麻痹性肠梗阻症状，应采取停止服用本品等适当的处置。另外，本品的动物研究（犬）结果表明，本品有止吐作用，使得恶心、呕吐症状变得不明显，应加以注意。

4）抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）（发生率不明）

可能出现伴有低钠血症、血液低渗透、尿钠升高、高渗尿、惊厥、意识混乱的抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）。若出现该情况应采取停止给药、限制水分摄取等适当处置。

5）横纹肌溶解（发生率不明）

可能出现横纹肌溶解，因此，如患者出现肌痛、虚弱感、CK升高、血或尿肌红蛋白升高等，应立即停止用药，并进行适当的处置。另外，应注意横纹肌溶解导致的急性肾损伤的发生。

6）粒细胞缺乏症、白细胞减少（发生率均不明）

可能出现粒细胞缺乏症及白细胞减少，因此应注意观察，如出现异常，应采取停止服用本品等适当处置。

7）肺栓塞、深静脉血栓形成（发生率均不明）

有报告表明，可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞，因此应注意观察，如出现呼吸短促、胸痛、肢体疼痛、水肿等症状时，应采取停止服药等适当处置。（参考“慎重用药”）。

8）肝功能疾病（发生率不明）可能出现伴有天门冬氨酸转氨酶AST、丙氨酸氨基转移酶ALT、γ谷氨酰转肽酶（γ-GTP）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素等升高的肝脏功能异常，因此应注意观察，如发现异常应采取停止用药等适当处理。

9）高血糖、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷（发生率均不明）

可能导致高血糖及糖尿病恶化，进而导致糖尿病酮症酸中毒及糖尿病昏迷。应注意观察患者是否出现口渴、烦渴、多尿、尿频等症状，此外，通过监测血糖水平或其他方法密切观察患者，如出现异常，应采取停止服药、给予胰岛素等适当处置。（参考“慎重用药”及“重要基本注意事项”）

（2）其他不良反应

如患者出现下列不良反应，应根据情况采取减少剂量或停止服药等适当的处置。

超敏反应：发生率<5%：皮疹、湿疹、瘙痒。

心血管系统：发生率<5%：血压降低、直立性低血压、血压升高、心电图异常（QT间期延长、T波改变等）、心动过速、心动过缓、心律不齐、室性期外收缩、室上性期外收缩、心悸、心率升高、心率降低。

锥体外系症状：发生率≥5%：帕金森氏综合征（震颤、肌肉强直、唾液分泌过多、运动不能、运动迟缓、步态障碍、面具脸等）（33.5%）、静坐不能（24.7%）、运动障碍（构音困难、吞咽困难、口周和四肢等的不自主运动等）（12.9%）、肌张力障碍（痉挛性斜颈、面部/喉头/颈部的颤搐、动眼神经危象、角弓反张等）。

肝脏：发生率<5%：AST升高、ALT升高、γGTP升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高、ALP升高、胆红素升高、肝功能异常。发生率不明：脂肪肝。

眼：发生率<5%：调节紊乱、视物模糊、畏光。发生率不明：眼部干燥感。

消化系统：发生率≥5%：便秘、食欲不振、恶心。发生率<5%：呕吐、食欲过强、腹泻、上腹痛、腹痛、胃部不适、腹胀感、唇炎。发生率不明：胃炎、胃肠炎。

内分泌系统：发生率≥5%：催乳素升高（21.3%）。发生率<5%：月经异常、溢乳、射精障碍、男性乳腺发育、勃起功能障碍。

泌尿系统：发生率<5%：排尿困难、尿潴留、尿失禁、尿频。

精神神经系统：发生率≥5%：失眠（19.6%）、嗜睡（12.4%）、焦虑/烦躁/易激惹、头晕/眼花、头部不适/头痛、兴奋状态。发生率<5%：精神分裂症恶化、镇静过度、抑制解除、抑郁、幻觉/幻听、妄想、被害妄想、睡眠障碍、异常行为、运动机能亢进、自杀未遂、脑电图异常、躁狂状态、意识混乱、感觉异常、麻木、言语障碍、多语症、紧张、惊厥。发生率不明：攻击性、噩梦。

血液系统：发生率<5%：白细胞增加、中性粒细胞增加、白细胞减少、淋巴细胞减少、红细胞增加、贫血、红细胞减少、血红蛋白降低、红细胞比容降低、血小板增加、血小板减少、出现非典型淋巴细胞。

其他：发生率≥5%：不适、口渴、乏力。发生率<5%：发汗、发热、体重增加、体重降低、胸痛、咳嗽、换气过度、流涕、鼻出血、烦渴、面部水肿、吸入性肺炎、体温过低、CK升高、甘油三酯升高、血胆固醇升高、血胰岛素升高、血磷脂升高、血糖升高、血尿素氮升高、血尿素氮减少、血总蛋白减少、血钾升高、血钾降低、血钠降低、尿蛋白阳性、尿中尿胆素检出、尿糖阳性、尿潜血阳性。发生率不明：水肿、水中毒、脱发、糖尿病、低血糖、上呼吸道感染、鼻咽炎、肢体疼痛。

下列患者禁止使用本品：

（1）处于昏迷的患者（可能导致昏迷恶化）。

（2）处于如巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈作用下的患者（会增强中枢神经抑制作用）。

（3）正在应用肾上腺素的患者（使用肾上腺素对过敏反应进行抢救的情况除外）（参考【药物相互作用】）。

（4）正在应用唑类抗真菌药（不包括用于除口腔粘膜外的皮肤和粘膜的外用制剂）（伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑（口服剂、口腔制剂、注射剂）、氟康唑、磷氟康唑、泊沙康唑）或人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂（利托那韦、茚地那韦、洛匹那韦和利托那韦合用制剂、奈非那韦、沙奎那韦、达芦那韦、阿扎那韦、呋山那韦）、替拉瑞韦、含有可比司他的制剂的患者（参考【药物相互作用】）。

（5）对于本品的成分有既往过敏史的患者。

1、慎重用药（对于下列患者应慎重用药）

（1）有合并症或既往病史的患者

1）患有或可能患有心血管系统疾病或低血压的患者

可能会导致血压暂时降低。

2）帕金森病或者路易体痴呆患者

可能会导致锥体外系症状恶化。

3）癫痫等惊厥性疾病患者或者有既往病史的患者

可能会导致惊厥阈值降低。

4）有既往自杀未遂或者有自杀想法的患者

可能会导致症状恶化。

5）糖尿病患者或有既往病史的患者、有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危险因素的患者

可能会导致血糖升高。（参考“重要基本注意事项”及“严重不良反应”）

6）伴有脱水、营养不良症状等身体衰弱的患者

容易导致抗精神病药恶性综合征。（参考“严重不良反应”）

7）具有制动状态、长期卧床、肥胖、脱水等危险因素的患者

有报告表明，可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞，因此对于具有制动状态、长期卧床、肥胖、脱水等危险因素的患者给药时应注意观察。（参考“严重不良反应”）

（2）肝脏疾病患者

可能会导致血药浓度升高。

（3）老年患者

参考【老年用药】。

2、重要基本注意事项

（1）本品可能导致嗜睡、注意力下降、精神不集中、反射运动能力降低等，因此服用本品的患者应注意不要进行驾驶等伴有危险的机械操作。

（2）可能出现兴奋状态、夸大、敌意等精神分裂症阳性症状恶化，因此治疗时应注意观察患者，如有恶化，应采取更换其它疗法等适当的处置。

（3）由于本品的代谢容易受肝药酶影响，可能导致血药浓度大幅上升，因此对于正在应用CYP3A4强抑制剂（如唑类抗真菌药、HIV蛋白酶拮抗药等）的患者，不能给予本品（参考【药物相互作用】）。另外，对于肝脏疾病患者（参考“慎重用药”）及老年患者（参考【老年用药】），以及与具有CYP3A4抑制作用的药物合并用药的患者，可能出现血药浓度升高的情况，因此应在密切观察患者的基础上慎重用药。

（4）服用本品可导致高血糖及糖尿病恶化，甚至最终出现糖尿病酮症酸中毒及糖尿病昏迷，因此在服用本品的过程中，应向患者及其家人充分说明可能出现的不良反应，并注意指导患者及其家属注意如出现口渴、烦渴、多尿、尿频等的异常，应立即停止使用本品并咨询医生。特别是对于糖尿病患者、有糖尿病病史或者具有糖尿病危险因素的患者，应密切观察血糖值的变化（参考“慎重用药”及“严重不良反应”）。

3、使用注意事项

对于PTP包装（聚氯乙烯硬片/铝箔）的药剂，应指导患者将药从PTP药板中取出后服用。由于有患者误食PTP板，坚硬且尖锐的角部刺入食道黏膜，导致穿孔最终发生纵隔炎等严重的并发症。

4、其他注意事项

（1）有报告表明，曾有患者在使用本品进行治疗的过程中，发生原因不明的突然死亡。

（2）在国外实施的具有与痴呆相关的精神病症状（该适应症未得批准）的高龄患者为对象进行的17项临床试验结果表明，应用类似非典型抗精神病药给药组患者的死亡率是安慰剂组患者的1.6-1.7倍。由于本品未进行相关研究，因此尚不能明确其关联性。另外，在国外进行的流行病学调查的结果表明，典型抗精神病药与非典型抗精神病药均与患者死亡率升高具有相关性。

（1） 对于孕妇或可能怀孕的妇女，只有在服用本品的益处大于危险的情况下才能用药。有报告称，于妊娠后期给予抗精神病类药品时，出现了新生儿喂养障碍、嗜睡、呼吸系统疾病、震颤、张力减低、易激惹等戒断症状及锥体外系症状。

（2） 在考虑治疗获益及母乳营养获益的基础上，探讨继续或中止哺乳。动物研究（大鼠）结果表明，本品可从乳汁分泌。

本品在18岁以下的儿科人群中的安全性和有效性尚未确立。

老年患者通常生理功能较弱，可能出现血药浓度升高，容易出现锥体外系症状等不良反应，因此应密切观察患者状态，慎重用药。

本品主要通过药物代谢酶CYP3A4代谢（参考【药代动力学】）。

1、合并用药禁忌

（1）肾上腺素（使用肾上腺素对过敏反应进行抢救的情况除外）：使肾上腺素的作用发生逆转，导致严重的血压下降。肾上腺素是α-肾上腺素能受体及β-肾上腺素能受体的激动剂。由于本品具有α-受体阻断作用，使得β受体的激动作用占优势，从而增强降压作用。

（2）CYP3A4强抑制剂，包括：唑类抗真菌药（不包括用于除口腔粘膜外的皮肤和粘膜的外用制剂）：伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑（口服剂、口腔制剂、注射剂）、氟康唑、磷氟康唑、泊沙康唑HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦、茚地那韦、洛匹那韦和利托那韦合用制剂、奈非那韦、沙奎那韦、达芦那韦、阿扎那韦、呋山那韦替拉瑞韦含有可比司他的制剂：可能出现本品的血药浓度上升，药效增强。此类药物会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。国外有报告称，本品与酮康唑（口服药）联用时，本品的药物浓度-时间曲线下面积（AUC）增大至17倍，最大血药浓度（Cmax）增大至13倍。

2、合并用药注意事项

（1）中枢神经抑制剂酒精：可相互增强作用，应减少剂量等慎重用药。由于本品及此类药物的中枢神经抑制作用所致。

（2）多巴胺激动药：如左旋多巴制剂、溴隐亭等。可相互降低作用。由于本品具有多巴胺受体阻断作用，因此在多巴胺能神经中作用会受到拮抗。

（3）降压药：增强降压作用。由于本品及此类药物的降压作用所致。

（4）红霉素：可能出现本品的血药浓度升高，作用增强的情况，因此应注意观察患者状态，必要时减少用药量等，慎重用药。会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。有报告称，本品与红霉素合并用药时，本品的AUC增大至2.7倍，Cmax增大至2.4倍。

（5）葡萄柚汁：可能出现本品的血药浓度升高，作用增强的情况，因此应注意观察患者状态，必要时减少用药量等，慎重用药。会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。有报告称，本品与葡萄柚汁合用时，本品的AUC及Cmax均增大至1.8倍。

（6）具有CYP3A4抑制作用的药物（如克拉霉素、环孢霉素、地尔硫䓬等）：可能出现本品的血药浓度升高，作用增强的情况，因此应注意观察患者状态，必要时减少用药量等，慎重用药。会抑制本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率降低。

（7）具有CYP3A4诱导作用的药物（如苯妥英、卡马西平、巴比妥酸衍生物、利福平等）：可能导致本品的血药浓度下降，药效降低。会诱导本品的主要代谢酶CYP3A4，因此可能会导致口服时的清除率升高。

布南色林为多巴胺受体及5-羟色胺受体拮抗剂。体外受体结合试验结果显示，布南色林对多巴胺D2类受体（D2、D3受体）及5-HT2A受体表现出亲和性，为完全拮抗剂。其主要代谢产物N-去乙基化布南色林对多巴胺D2类受体（D2、D3受体）及5-HT2A受体也表现出亲和性，但对D2受体的亲和性仅为布南色林的1/10左右。N-去乙基化布南色林对5-HT2C受体及5-HT6受体也表现出亲和性。布南色林对肾上腺素α1、组胺H1、毒蕈碱M1及M3等受体的亲和性较低，N-去乙基化布南色林对肾上腺素α1、组胺H1、毒蕈碱M1等受体的亲和性也较低。

1、遗传毒性：

布南色林的Ames试验、CHL/IU细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

大鼠生育力试验中，雄性大鼠于交配前9周和交配期2周经口给予布南色林剂量达10mg/kg/天，未见对雄性生育力和胎仔的影响；雌性大鼠于交配前2周至完成交配前一天经口给予布南色林， 1mg/kg/天及以上剂量出现动情间期延长、动情次数减少、交配成功时间延长，以及交配率降低或有降低趋势，10mg/kg/天剂量下出现黄体数和着床数减少、活胎数减少。雌性大鼠于妊娠早期（妊娠第0-7天）经口给予布南色林剂量达10mg/kg/天，未见对生育力和胎仔的影响。

大鼠于器官发生期（妊娠第7天至第17天）经口给予布南色林，1.5mg/kg/天及以上剂量出现胎仔出生率降低趋势及出生4天内生存率降低，5mg/kg/天剂量下出现存活胎仔体重降低、分娩率降低趋势、死产率升高趋势、新生仔存活数减少趋势及幼仔哺乳期内体重增重抑制，未见致畸性，对母鼠生殖功能及子代的无毒性反应剂量为0.5mg/kg/天。兔于器官发生期（妊娠第6天至第18天）经口给予布南色林剂量达40mg/kg/天，未见对母体妊娠及胎仔的影响，未见致畸性。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第17天至哺乳期第21天经口给予布南色林，高剂量1mg/kg/天组3只母鼠的全部胎仔死亡，并出现死产率升高、出生率降低及出生4天内生存率降低，对母鼠生殖功能及子代的无毒性反应剂量为0.2mg/kg/天。

3、致癌性：

大鼠每天一次、连续104周经口给予布南色林0.1、0.3、1mg/kg，高剂量（1mg/kg/天）组雌性大鼠乳腺腺癌发生率升高。小鼠每天一次、连续104周经口给予布南色林1、3、10mg/kg，所有剂量组雌性小鼠乳腺腺癌以及垂体瘤发生率升高。

抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现垂体、乳腺肿瘤发生率增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。

4、依赖性：

布南色林大鼠躯体依赖性试验结果为阴性。猴胃内自身给药试验中，将布南色林换成替代介质后，4只动物中有1只出现与强化消除抗拒相似的、一过性自身给药次数增加的现象，但在布南色林的自身给药期内，未出现可判断为强化效应阳性的、自身给药次数增加的现象，因此认为布南色林导致药物依赖或者药物滥用的可能性较低。 

密封，室温保存。

进口药品注册标准JX20180146。

小包装药品批准文号：国药准字HJ20170059，国药准字HJ20170060。

大包装药品批准文号：国药准字HJ20170287。