注射用磷酸左奥硝唑酯二钠

本品的主要成份为磷酸左奥硝唑酯二钠。

辅料：枸橼酸。

本品为类白色或微黄色疏松块状物或粉末。

为减少耐药菌的产生，保证磷酸左奥硝唑酯二钠、左奥硝唑、奥硝唑及其他抗菌药物的有效性，磷酸左奥硝唑酯二钠只用于治疗或预防已证明或高度怀疑由敏感细菌引起的感染。在选择或修改抗菌药物治疗方案时，应考虑细菌培养和药敏试验结果。如果没有这些试验的数据做参考，则应当根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。

在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，确定其对该抗菌药物的敏感性。在获得以上药敏结果之前可以先使用该抗菌药物进行治疗，得到药敏结果后再选择进行针对病原菌的治疗。

在治疗期间应定期进行细菌培养和药敏试验以掌握病原菌是否对抗菌药物持续敏感，并在细菌出现耐药性后能够及时发现。本品仅适用于不宜口服给药的患者。

本品适应症为：

1、本品适用于治疗肠道和肝脏严重的阿米巴病。

2、本品适用于治疗奥硝唑敏感厌氧菌引起的手术后感染。

3、本品适用于预防外科手术导致的敏感厌氧菌感染。

（1）0.125g；（2）0.5g；（3）1g。

1、剂量和给药方法

1）用于治疗阿米巴病

成人：每日1-1.5g。

儿童：每日30-40mg/kg。

针对肝脏阿米巴病，在脓肿阶段，在左奥硝唑治疗时需联合进行脓肿的排出。

2）用于治疗敏感厌氧菌引起的手术后感染

成人：每日1-1.5g，静脉滴注。单次静脉滴注可以使用1g。

儿童：每日20-30mg/kg，静脉滴注。

新生儿和婴儿：每日20mg/kg，每次用药10mg/kg，每天两次，静脉滴注。在患者情况允许时，可采用相同剂量的口服给药方式给药。

3）用于预防外科手术导致的敏感厌氧菌感染

抗生素使用应该是短期的，通常限于每次手术期间使用。有时使用24小时，但不应超过48小时。

成人：麻醉诱导时静脉滴注1g，24小时后可再次给药1g。

儿童：每日20-30mg/kg，给药方案与成人相同，静脉滴注。

新生儿和婴儿：每日20mg/kg，每次用药10mg/kg，每天两次，静脉滴注。

2、静脉滴注药物的制备

注射用磷酸左奥硝唑酯二钠通常与0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配伍使用。

配制方法及比例详见药品说明书。

从配伍溶剂中分别抽取适量注入每瓶之中，溶解成澄清溶液。

将溶解后的磷酸左奥硝唑酯二钠溶液注入剩余配伍溶剂中混合均匀，即为含有本品0.5g或1.0g（以左奥硝唑计）的配伍溶液。静脉滴注，每0.5g滴注时间30-60分钟。

3、剂量和给药方案的注意事项

上述给药剂量和方案为参照奥硝唑注射液说明书制定。本品在治疗盆腔厌氧菌感染的临床试验中探索进行了1g qd的给药方案，其与0.5g bid给药方案的临床结果相似，但仍需大样本临床试验进一步评估。

1、本品治疗盆腔厌氧菌感染的临床试验中出现的不良反应：

（1）胃肠系统疾病：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、腹部不适等；

（2）感染及侵染类疾病：阴道感染、外阴阴道真菌感染等；

（3）神经系统疾病：头晕；

（4）其他：瘙痒、皮疹、心悸、乏力、肝功能异常、高血压、关节痛、肌痛等；

（5）各类检查：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高等。以上不良反应均为轻度或中度，治疗结束时均缓解或恢复。

2、磷酸左奥硝唑酯二钠为奥硝唑拆分药物左奥硝唑的前体药物，以下为奥硝唑注射制剂临床使用时的主要不良反应情况，为安全使用本品，请予以注意并参考：

（1）消化系统：常见：恶心、呕吐、金属味道；少见：胃痛；非常罕见：肝炎。

（2）皮肤和黏膜：少见：皮疹。

（3）神经系统：少见：头晕、头痛、嗜睡、共济失调、精神错乱；罕见：震颤、僵硬、癫痫发作、焦虑、意识障碍，感觉性或混合性周围神经疾病的症状。

（4）免疫系统：少见：过敏反应。血液和淋巴系统：少见：骨髓抑制、中性粒细胞减少；出现频率不明确：大剂量或长期用药引起的白细胞减少。

用药部位的反应：静脉滴注时，偶见出现局部疼痛。

1、禁用于对本品及硝基咪唑类药物过敏的患者；

2、禁用于对本品任何辅料成份过敏的患者；

3、除5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液外，禁止本品与其他药物混合使用。

磷酸左奥硝唑酯二钠为奥硝唑拆分药物左奥硝唑的前体药物，以下为奥硝唑注射制剂临床使用时应注意的问题，为安全使用本品，请予以注意并参考：

1、使用过程中如果出现共济失调、眩晕、精神错乱等症状应立即停药。

2、患有中枢神经系统疾病或周围神经系统疾病的患者在使用过程中应严密观察神经功能状态，如发现病情加重应立即停止使用。

3、如果是血液系统疾病患者，医生必须对治疗前后进行严密的监测。

4、在需要高剂量或超过10日使用左奥硝唑的情况下，患者应定期进行化验检查和临床检查，特别是血液学检查。在白细胞减少的情况下，是否继续治疗请遵医嘱。

5、服药过程不可服用含酒精的饮料或药物，服用后可引起发热、发红、呕吐、心动过速等症状。

6、在使用左奥硝唑治疗的过程中，如已患念珠菌病，则可能出现恶化。在必要情况下，应当采取适当的措施进行干预。

7、在血液透析患者身上观察到药物的半衰期缩短，因此在透析前或透析后可能增加剂量。

8、使用左奥硝唑后可能造成头晕和思维混乱，使用该药物后不要开车或操作机械。

磷酸左奥硝唑酯二钠为奥硝唑拆分药物左奥硝唑的前体药物，目前尚缺乏详细的妊娠及哺乳期妇女使用本品的安全性数据。

奥硝唑注射制剂未进行该项实验且无可参考文献，在妊娠期和哺乳期、应避免使用。基于此，妊娠期和哺乳期妇女应避免使用本品。

依照儿童体重用药。

未进行该项实验且无可参考文献。

磷酸左奥硝唑酯二钠为奥硝唑拆分药物左奥硝唑的前体药物，目前尚缺乏详细的药物相互作用研究数据。以下为奥硝唑注射制剂的药物相互作用研究结果，为安全使用本品，请予以注意并参考：

1、同其它硝基咪唑类药物相比，本品对乙醛脱氢酶无抑制作用。

2、奥硝唑能增强香豆素类药物的抗凝作用，应注意监测并调整抗凝剂的剂量。

3、巴比妥类药可降低奥硝唑的血浆半衰期。

4、西咪替丁可延长奥硝唑血浆半衰期。

5、奥硝唑可延长维库溴铵的肌肉松弛作用。

6、奥硝唑可降低氟尿嘧啶的清除率使其毒性增加。

7、当同时使用锂剂和咪唑类药物时，应监测血浆锂浓度、肌酐和电解质。

磷酸左奥硝唑酯二钠为奥硝唑拆分药物左奥硝唑的前体药物，目前尚缺乏详细的过量使用的研究数据。以下为奥硝唑注射制剂的药物过量相关内容，为安全使用本品，请予以注意并参考：

应严格按照医生处方剂量使用，过量服用此药可加重不良反应甚至发生危险。

目前还没有奥硝唑的特效解毒剂。如发生严重不良反应时应立即停止用药并及时就医。奥硝唑可通过洗胃、血液透析清除。当发生痉挛时，建议静脉注射地西泮（Diazepam）治疗。

磷酸左奥硝唑酯二钠为奥硝唑左旋异构体磷酸酯衍生物的钠盐，在人体内能迅速转化为左奥硝唑。左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，属硝基咪唑类衍生物。奥硝唑抗微生物作用的可能机理是：通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，而导致微生物死亡。

1、遗传毒性：磷酸左奥硝唑酯二钠Ames试验中部分组别回变菌落数与自发回变组相比有显著性增加，但回变菌落数均未超过自发回变菌落数2倍，提示磷酸左奥硝唑酯二钠具有潜在的诱发细菌突变性。其它硝基咪唑类药物如奥硝唑对多种菌株具有致突变作用。在中国仓鼠肺成纤维细胞培养染色体畸变试验和小鼠微核试验中，磷酸左奥硝唑酯二钠试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：大鼠Ⅰ段生殖毒性试验中，静脉注射给予磷酸左奥硝唑酯二钠75mg/kg（剂量均以奥硝唑计）对雄鼠生育力等临床指标均未见影响，150、300mg/kg组雄鼠精子活力指标降低，可见自发活动减少或消失、步态不稳、唾液分泌多等症状，300mg/kg雄鼠生育力降低、精子畸形率增加。300mg/kg对雌鼠生育力及早期胚胎发育未见影响。

大鼠Ⅱ段生殖毒性试验，未见不良反应剂量为125mg/kg，磷酸左奥硝唑酯二钠400mg/kg组可致孕鼠体重增长减缓，245、400mg/kg组可致胎鼠体重增长减缓；对胎鼠外观、内脏及骨骼均未见明显影响，提示磷酸左奥硝唑酯二钠对大鼠无致畸胎作用，但245、400mg/kg对胎鼠生长发育有明显影响。兔Ⅱ段生殖毒性试验50mg/kg未见胚胎-胎仔发育毒性，200mg/kg未见致畸毒性。

大鼠Ⅲ段生殖毒性试验中未见不良反应剂量为100mg/kg，250mg/kg组动物可见自发活动减少、步态不稳、唾液分泌过多。各给药组F0代妊娠大鼠分泌、哺乳，F1代仔鼠生长发育、神经行为发育及生殖能力，F2代仔鼠的存活均未见明显影响。

3、致癌性：磷酸左奥硝唑酯二钠未进行致癌性试验。大鼠连续2年给药剂量达400mg/kg/日时，未见奥硝唑有致癌性。

4、其他毒性：大鼠6周静脉注射重复给药毒性试验未见不良反应剂量为150mg/kg，300mg/kg以上剂量组动物可见中枢神经症状，600mg/kg组可见肝脏毒性。犬6周静脉注射重复给药毒性试验未见不良反应剂量为50mg/kg，160mg/kg以上剂量组可见肝脏肝细胞气球样变性，300mg/kg动物可见动物俯卧，嗜睡，自主活动下降甚至丧失，体重增长缓慢。以上毒性反应恢复期2周结束后均可恢复。

1、健康志愿者单次静滴注射用磷酸左奥硝唑酯二钠药代动力学试验

采用非房室模型，12例健康志愿者单次静滴磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g、1g、1.5g（均以左奥硝唑计）后主要药代动力学参数：血药峰浓度C_max分别为11742.17±3105.23ng·mL^-1，20805.64±2299.25ng·mL^-1，32946.52±5720.74ng·mL^-1；达峰时间T_max分别为1.08±0.33h，1.08±0.34h，0.92±0.12h。消除半衰期t_1/2β分别为11.76±1.48h，12.06±1.76h，12.09±1.62h；药时曲线下面积AUC_0-t分别为159072.36±36041.40h*ng·mL^-1，299504±68306.13h*ng·mL^-1，449301.25±99731.14h*ng·mL^-1；清除速率CI_-obs分别为3250.97±805.72、3450.05±837.23、3421.82±743.41mL/hr；表观分布容积Vz_-obs分别为54393.79±11180.59、58575.48±9295.00、58450.71±8534.29mL。

单次给药0.5g、1g、1.5g磷酸左奥硝唑酯二钠后，C_max、AUC差异有统计学意义，但C_max/D、AUC/D差异无统计学意义，其药代动力学参数在性别间差异无统计学意义。磷酸左奥硝唑酯二钠在0.5g至1.5g剂量范围内，C_max和AUC呈线性药代动力学特征趋势。

2、健康志愿者多次静滴注射用磷酸左奥硝唑酯二钠药代动力学试验

采用非房室模型计算，静滴磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g（以左奥硝唑计）/q12h以及1g（以左奥硝唑计）/qd两组主要药代动力学参数C_max分别为21186.77±4430.88ng·mL^-1，26986.36±4995.44ng·mL^-1；T_max分别为0.96±0.25h，0.94±0.11h；T_1/2分别为11.68±0.59h，11.75±1.61h；AUC_0-t分别为318374.92±73837.77h*ng·mL^-1，380719.02±90922.59h*ng·mL^-1；Vz_obs分别为53142.92±13134.61mL、58335.28±7108.17mL；CL分别为3130.08±636.8mL/h，3498.96±570.22mL/h，蓄积因子Accumulation_Index分别为1.96±0.07，1.32±0.08。

磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g/q12h多次给药7天末次药代动力学参数与单次给药0.5g组药代动力学参数比较，C_max、C_max/D、AUC差异有统计学意义，其他参数差异无统计学意义。磷酸左奥硝唑酯二钠1g/qd多次给药7天末次药代与单次给药1g组药代动力学参数比较，结果C_max、C_max/D、AUC差异有统计学意义，其他参数差异无统计学意义。磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g/q12h与1g/qd多次给药7天蓄积因子均大于1.25，提示磷酸左奥硝唑酯二钠在体内有一定的蓄积作用。

0.5g/q12h与1g/qd连续7天给予磷酸左奥硝唑酯二钠，第四天时可达稳态。药代动力学参数除1g/qd组Vss在性别间差异有统计学意义外，其他参数在性别间差异无统计学意义。

1g/qd与0.5g/q12h组药代动力学参数比较，C_max、C_max/D、AUC/D、蓄积因子差异有统计学意义，0.5g/q12h组每日AUC即2*AUC_τ（τ为12h）与1g/qd组AUC_τ（τ为24h）比较差异无统计学意义，其他药代动力学参数差异无统计学意义。

3、健康志愿者单次静脉输注磷酸左奥硝唑酯二钠的药代动力学试验（人体转化试验）

周期1：受试者于Day1的0时，静脉恒速输注混合药物（含有左奥硝唑（A药）0.5g和¹⁵N-磷酸左奥硝唑酯二钠（B药）0.5g（以左奥硝唑计），两药物给药量为近似等摩尔），输注时间为1h。周期2：受试者于Day8的0时，静脉恒速输注混合药物（含有¹⁵N-磷酸左奥硝唑酯二钠（B药）0.5g（以左奥硝唑计）和磷酸左奥硝唑酯二钠（C药）0.5g（以左奥硝唑计）。两药物给药量为近似等摩尔）。输注时间为1h。

周期1（A药：B药）数据显示，¹⁵N-左奥硝唑和左奥硝唑、¹⁵N-M1和M1的AUC和C_max比值的90%置信区间均在80%-125%之内；¹⁵N-M4和M4AUC的90%置信区间落在80%-125%范围内，C_max90%置信区间落在75%-133%范围内。周期2（B药：C药）数据显示，¹⁵N-磷酸左奥硝唑酯二钠和磷酸左奥硝唑酯二钠、¹⁵N-左奥硝唑和左奥硝唑、¹⁵N-M1和M1、¹⁵N-M4和M4的AUC和C_max比值的90%置信区间均在80%-125%之内，两化合物具有生物等效性。

磷酸左奥硝唑酯二钠在体内生成左奥硝唑时未转化为右旋体。健康受试者静脉输注0.5g磷酸左奥硝唑酯二钠注射液后72h，尿液中磷酸左奥硝唑酯二钠、左奥硝唑、M1和M4（非Ⅱ相结合型）的累积尿药排泄百分比约为18%，左奥硝唑的累积尿排泄百分比约为15%。

避光，密闭，2-8℃保存。

国家药品监督管理局标准YBH05282021。

国药准字H20210018。