注射用罗普司亭

活性成份：罗普司亭，一种基因重组Fc-肽融合蛋白质，第2-228为人IgG1 Fc结构域，第229-269由包括人血小板生成素受体结合序列的肽构成。罗普司亭是由2个含有269个氨基酸残基的亚基分子构成的蛋白质。

辅料：D-甘露醇、蔗糖、L-组氨酸、聚山梨酯20、稀盐酸。

白色块状物（冻干制剂）。

本品适用于对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者。

本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者，不应以将血小板计数恢复至正常水平作为治疗目的。

250μg/瓶。

成人患者推荐起始给药剂量为1μg/kg（以罗普司亭计），每周皮下给药1次。此后每周评估一次血小板计数，根据血小板计数、症状适当增减给药量，最大给药量为每周1次10μg/kg。

<和用法用量有关的注意事项>

1、在参照下表的基础上，以治疗所需最低用量使用本品。

血小板计数50×10⁹/L以下：增量1μg/kg。

血小板计数50×10⁹/L-200×10⁹/L：维持能够降低出血风险所需的最低治疗剂量。

血小板计数200×10⁹/L-400×10⁹/L：减量1μg/kg。

血小板计数400×10⁹/L以上：停药。停药后，待血小板计数减少到200×10⁹/L时，原则上从低于停药前给药量1μg/kg的剂量，重新开始给药。

2、在给予本品的过程中，每周测定血小板计数直至稳定为止（在不调整用量的情况下血小板计数维持在50×10⁹/L以上至少4周）。即使在血小板计数稳定之后，也应每4周测定1次血小板计数。

3、本品应在出血风险高时使用，治疗目的并非使血小板计数恢复正常。

4、以最高给药量，即每周1次10μg/kg，连续给药4周后，血小板计数仍未升高至可避免临床上严重出血风险的水平时，应采取中止给予本品等措施，进行妥善处理。

5、在重度肝损害或肾损害患者中的用药经验有限。

<和使用有关的注意事项>

1、给药途径本品仅供皮下给药使用。

2、配制方法

1）本品应一次用尽。每瓶药物用0.72mL的注射用水溶解，使用刻度为0.01mL或0.1mL的注射装置给药。禁止使用注射用水以外的溶剂溶解。本品的含量如下所示，每1瓶的最大给药溶液量为0.5mL。

本品的含量

1瓶中的含量：375µg；用0.72mL注射用水溶解得到的溶液0.5mL中含有的量：250µg/0.5mL；最终浓度：500µg/mL。

2）应平稳地在瓶中进行混合，避免过度或剧烈的搅拌。禁止振摇。通常，本品在2分钟以内溶解。溶解后溶液无色澄清。在溶解后应目测检查溶液中是否出现变色以及瓶内是否含有微粒。禁止使用发现变色或者含有微粒的溶液。

3）溶解后溶液室温（25℃）或冷藏保存（2-8℃），并在24小时内开始给药。溶解后溶液应避光保存。

4）使用后残余的药液不保存，直接销毁。禁止从同1瓶内取药液2次以上。

3、给药时

1）在给予本品时，为计算必需量（mL），首先依据【用法用量】计算出各个患者的1次给药量（μg）。例如，以1μg/kg的首次给药量对体重为55kg的患者开始给药时，患者所需的1次给药量为55μg。用此数值除以溶解后溶液的终浓度（500μg/kg），可计算出对患者进行给药的必需量（mL）。此时，必需量为55（μg）/500（μg/mL）=0.11mL。

2）当1次超过0.5mL时，应从多个瓶中取药以保证必需量（mL）。

3）由于给药溶液量少，为了准确测量，应使用带有0.01mL或0.1mL刻度的注射器等进行给药。

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。骨髓网硬蛋白增加

血栓性/血栓栓塞性并发症

骨髓增生异常综合征（MDS）进展为急性髓系白血病

罗普司亭疗效丧失

一、临床试验中的不良反应

境外临床试验：

罗普司亭的药物不良反应见下表，频率来自成人ITP安全性集，该成人ITP安全性数据集共包含了1047例受试者。表中的药物不良反应来源于两项3期安慰剂对照研究，包括罗普司亭组的发生率超过安慰剂组发生率5%的不良反应（大多数为轻度至中度），以及来自整个成人ITP临床项目的不良反应。报告频率划分为十分常见（1/10及以上）、常见（1/100及以上至1/10以下）、偶见（1/1000及以上至1/100以下）、罕见（1/10000及以上至1/1000以下）、十分罕见（1/10000以下）和未知（无法从可用数据中估计）。

1、血液和淋巴系统疾病：常见血小板减少症、血小板增多症；偶见骨髓网硬蛋白纤维化。

2、胃肠系统疾病：常见腹痛、消化不良。

3、免疫系统疾病：常见超敏反应。

4、肌肉骨骼和结缔组织病症：十分常见关节痛、肢体疼痛、肌痛；常见肌肉骨骼疼痛。

5、神经系统疾病：十分常见头痛、头晕；常见感觉异常。

6、精神病类：十分常见失眠。

7、皮肤及皮下组织疾病：偶见血管性水肿。

8、血管与淋巴管类疾病：常见出血；偶见红斑性肢痛症。

头痛是最常见的不良反应。在罗普司亭组和安慰剂组，头痛的发生率差异未超过5%，罗普司亭治疗组的发生率为35%，安慰剂治疗组的发生率为32%。在脾切除患者中，头痛的发生率，与接受安慰剂治疗的患者（33%）相比，接受罗普司亭治疗的发生率更高（43%）。在非脾切除患者中，26%接受罗普司亭治疗的患者和30%接受安慰剂治疗的患者发生头痛。头痛通常为轻度或中度，采用非麻醉性镇痛药治疗。

在整个ITP临床项目中观察到的相对少见的药物不良反应为：治疗停止后血小板减少复发（一些患者发生血小板减少的严重程度高于罗普司亭治疗前）、骨髓网硬蛋白增加和血小板增多症。

报告的出血事件的分析

在两项关键性3期成人ITP研究中，观察到出血事件与血小板计数呈反比关系。所有具有临床意义（≥3级）的出血事件均发生在血小板计数<20×10⁹/L时。血小板计数<50×10⁹/L时发生>2级出血事件。

在这些3期成人研究中，9例患者报告了严重出血事件（罗普司亭组5例[6.0%]，安慰剂组4例[9.8%]）。15%接受罗普司亭治疗的患者和34%接受安慰剂治疗的患者报告了2级或以上的出血事件。

在这些3期成人ITP长期安全性集中，按照用药持续时间进行校正后，2级或以上出血事件的发生率在接受罗普司亭治疗的患者中为71/100患者年，在接受安慰剂治疗的患者中为132/100患者年。

观察到上述出血事件发生情况的临床试验中，与安慰剂相比，在接受罗普司亭治疗的患者中伴随ITP药物的减少幅度更大。此外，在接受安慰剂治疗的患者中，补救药物的使用发生率较高。

中国临床试验：

在中国开展了一项双盲、安慰剂对照两阶段的3期临床试验。

比较试验期间：罗普司亭组共有45.7%（69/151）的受试者发生了不良反应，发生率≥5%的不良反应有：关节痛（11例，7.3%），头晕（9例，6%）。安慰剂组共有41.2%（21/51）的受试者发生了不良反应；发生率≥5.0%有：头晕（3例，5.9%）、肌肉疼痛（3例，5.9%）。整个试验期间，罗普司亭给药后共有60.2%（121/201）的受试者发生了不良反应。发生率≥5%的不良反应有：关节痛（23例，11.4%），头晕（17例，8.5%），头痛（12例，6%），瘙痒（12例，6%）。大多数受试者（89例）发生的与罗普司亭相关的TEAE均为轻度，24例受试者发生了中度的TEAE，8例受试者发生了重度的TEAE（其中6例发生在注射用罗普司亭组）。注射用罗普司亭组药物相关的重度TEAE有：瘙痒、血小板减少症、阑尾炎、戊型肝炎、真菌性鼻窦炎、深静脉血栓形成、多器官功能障碍综合征（各1例受试者发生）。罗普司亭组一共发生了3例与治疗相关的血栓事件，轻度和中度肢体静脉血栓形成各1例，重度深静脉血栓形成1例。

2、上市后经验

在上市后使用过程中识别了下列不良反应。这些反应是在人数不确定的人群中自发报告的，因此很难可靠地估计发生率或者确定与药物暴露的因果关系。

红斑性肢痛病

包括血管性水肿在内的超敏反应，也有患者出现了与速发型超敏反应一致的症状

3、免疫原性

使用基于Biacore的生物传感器免疫测定法筛查患者对罗普司亭的免疫原性。该试验能够检测与罗普司亭结合并与TPO交叉反应的高和低亲和力结合抗体。使用基于细胞的生物测定法，进一步评价结合抗体检测阳性患者的样本的中和能力。

在成人临床研究中，用药前的罗普司亭抗体发生率为3.3%（35/1046），罗普司亭治疗期间结合抗体的发生率为5.7%（60/1046）。用药前内源性TPO抗体的发生率为3%（31/1046），罗普司亭治疗期间与内源性TPO结合抗体的发生率为3.2%（33/1046）。在罗普司亭或TPO抗体阳性的患者中，4例患者对罗普司亭有中和活性，但这些抗体与内源性TPO不交叉反应。

在上市后注册研究中包括了184例确诊的成人患者。对于这些患者，治疗后与罗普司亭结合抗体的发生率为3.8%（7/184），其中0.5%（1/184）为罗普司亭中和抗体阳性。共有2.2%（4/184）的成人患者产生了抗TPO的结合、非中和抗体。

免疫原性检测结果高度依赖于检测中使用的检测方法的灵敏度和特异性，可能受多种因素的影响，包括样本处理、合并用药和基础疾病。由于上述原因，直接将罗普司亭抗体的检测率与其他产品抗体检测率进行比较可能具有误导性。

与所有治疗蛋白相同，存在潜在的免疫原性。如果怀疑形成中和抗体，请与境内联系机构联系。

已知对本品所含活性物质、任何辅料或任何大肠埃希菌衍生产品有过敏或过敏史的患者。

1、停止治疗后血小板减少复发和出血

停用罗普司亭后，血小板减少症可能会复发；成人和儿童患者可能会发生比罗普司亭治疗前更严重的血小板减少症。如果在使用抗凝血剂或抗血小板药物的情况下停止使用罗普司亭，则出血风险增加。应密切监测患者的血小板计数降低，并在停用罗普司亭后立即采取医疗措施，以避免发生出血。停用罗普司亭后，应根据当前治疗指南，至少连续2周每周监测血常规（包括血小板计数），并考虑采取针对血小板减少症恶化的其他治疗手段。

如果终止罗普司亭治疗，建议遵照当前治疗指南重新开始ITP治疗。其他的医疗措施可能包括停止抗凝和/或抗血小板治疗、逆转抗凝或血小板支持。

2、骨髓网硬蛋白增加

在接受罗普司亭治疗前，在一些ITP患者中观察到骨髓中的网硬蛋白，并且在接受罗普司亭治疗的一些患者中有增加趋势。骨髓网硬蛋白增加被认为是TPO受体刺激导致骨髓中巨核细胞数量增加的结果，进而可能释放细胞因子。在罗普司亭的临床研究中，并未发现网硬蛋白与不良临床后遗症、慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）或继发性骨髓纤维化之间的相关性，停用罗普司亭后可能改善。网硬蛋白增加可能表现为外周血细胞的形态学变化，并可通过骨髓活检检测到。因此，建议在罗普司亭治疗前和治疗期间使用外周血涂片和全血细胞计数（CBC）来检查细胞形态学异常。

如果在患者中观察到疗效丧失和外周血涂片异常，应停止使用罗普司亭，进行体格检查，并考虑对网硬蛋白进行适当染色的骨髓活检。如果可行，应当与之前的骨髓活检结果进行比较。如果疗效持续，但观察到患者外周血涂片异常，医生应遵循适当的临床判断，包括考虑骨髓活检，并应重新评估罗普司亭的风险获益和替代ITP治疗方案。

3、血栓性/血栓栓塞性并发症

高于正常范围的血小板计数存在血栓性/血栓栓塞性并发症的理论风险。在对照组中观察到的血栓形成/血栓栓塞事件的发生率与临床研究中的罗普司亭相当。伴有已知的血栓栓塞危险因素的患者应慎用罗普司亭，这些危险因素包括但不限于遗传危险因素（例如凝血因子VLeiden基因突变）或获得性危险因素（例如ATIII缺乏症，抗磷脂综合征）、高龄、长期卧床患者、恶性肿瘤、避孕药和激素替代疗法、手术/创伤、肥胖以及吸烟。

已有接受罗普司亭治疗的慢性肝病患者发生血栓栓塞事件（TEE）的报道，包括门静脉血栓形成。在这些人群中应慎用罗普司亭。应遵循剂量调整指南（参见【用法用量】）。

4、骨髓增生异常综合征（MDS）的进展为急性髓系白血病

TPO受体刺激因子是导致血小板生成祖细胞扩增、分化和血小板生成的造血生长因子。TPO受体主要表达于在髓系细胞表面；在实体瘤上没有经确认的TPO受体表达。理论上，TPO受体激动剂具有促使MDS发生进展的风险。

在罗普司亭治疗MDS患者的成人临床研究中，报告了进展为急性髓系白血病（AML）的病例。此外，还有一过性原始细胞增多的病例，但未进展为AML。

一项随机、双盲、安慰剂对照试验入组了伴有重度血小板减少症且国际预后评分系统（IPSS）为低或中度-1风险的成人MDS患者，该试验因观察到罗普司亭组中的AML病例数量增多而终止。该试验由为期58周的研究期和为期5年的长期随访期组成。患者按照2：1比例随机接受罗普司亭或安慰剂治疗（罗普司亭组167例，安慰剂组83例）。在为期58周的研究期间，罗普司亭组中的10例（6.0%）患者和安慰剂组中的4例（4.8%）患者疾病进展为AML（风险比[95%CI]=1.20[0.38，3.84]）。在这250例患者中，有210例（84.0%）进入本研究的长期随访期。在为期5年的随访期间，29例（11.6%）患者出现AML进展，包括罗普司亭组中的20/168例（11.9%）患者和安慰剂组中的9/82例（11.0%）患者（HR[95%CI]=1.06[0.48，2.33]）。罗普司亭组的死亡率（总生存率）为55.7%（93/167），安慰剂组的死亡率为54.2%（45/83）（HR[95%CI]=1.03[0.72，1.47]）。在基线低IPSS组中，罗普司亭组[41.3%（19/46]）的死亡率高于安慰剂组[30.4%（7/23）]（HR[95%CI]=1.59[0.67，3.80]）。

在一项单臂试验中，72例血小板减少症相关MDS患者接受罗普司亭治疗，8例（11.1%）患者报告可能发生疾病进展；其中，3例（4.2%）患者在随访期间确诊AML。此外，3例（4.2%）患者在停止使用罗普司亭后外周血母细胞计数降低至基线水平。

本品不适用于治疗MDS或ITP以外其他任何原因引起的血小板减少症。

5、罗普司亭疗效丧失

如果在推荐的剂量范围内使用罗普司亭无效或不能维持血小板反应，应尽快寻找致病因素，包括免疫原性和骨髓网硬蛋白增加。

6、用药错误

接受罗普司亭的患者中报告了用药错误，包括药物过量和剂量不足。药物过量可能导致与血栓形成/血栓栓塞并发症相关的血小板计数过度增加。如果血小板计数过度增加，停用罗普司亭并监测血小板计数。根据给药和给药建议重新开始罗普司亭治疗。剂量不足可能导致血小板计数低于预期值，并可能导致出血。在接受罗普司亭的患者中应监测血小板计数。

7、其他警告和注意事项

在非临床毒理学研究（大鼠和猴）以及ITP患者中观察到红细胞（降低）和白细胞（升高）等血细胞参数变化。无论脾切除术状态如何，患者均可能发生并发贫血和白细胞增多症（在4周时间窗之内），但在先前接受脾切除术的患者中更为常见。接受罗普司亭治疗的患者应考虑监测这些参数。

在重度肝损害或肾损害患者中的经验有限。在这些人群中应慎用罗普司亭。

1、妊娠

尚不确定罗普司亭在妊娠妇女中的安全性和有效性。

已知在临床相关或更高剂量下，罗普司亭可穿过大鼠的胎盘屏障。只有对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用罗普司亭（参见【药理毒理】）。

2、哺乳期

尚不清楚罗普司亭是否会进入人类乳汁。许多药物存在于人类乳汁中，由于罗普司亭可能对哺乳婴儿产生不良反应，应综合权衡药物对母亲的潜在益处或哺乳对婴儿的潜在益处，决定是否停止哺乳或停用药物。

尚不确定罗普司亭在中国儿童患者中的安全性和有效性。

临床试验中＜65 岁与≥65 岁患者之间的总体安全性或有效性未见差异。尽管基于这些数据，老年患者无需调整给药方案，但考虑到迄今为止临床试验中纳入的老年患者数量较少，因此建议老年患者接受本品治疗期间应谨慎。

没有对罗普司亭进行正式的药物-药物相互作用研究。

在临床研究中与罗普司亭联合使用的ITP药物疗法包括皮质类固醇、达那唑和/或硫唑嘌呤、IVIG和抗D免疫球蛋白。

当罗普司亭与其他ITP药物联合治疗时，监测血小板计数，以避免血小板计数超出推荐范围（参见【用法用量】）

当发生药物过量时，血小板计数可能会过度升高，从而引发血栓形成/血栓栓塞并发症。如果血小板计数过度增加，停用罗普司亭并监测血小板计数。根据剂量和给药建议重新开始罗普司亭治疗。

药物滥用和依赖性

尚未进行研究以确定罗普司亭是否有药物依赖性。

罗普司亭通过与血小板生成素（TPO）受体结合，使其活化，从而促进血小板生成，该机制类似于内源性TPO。

1、生殖毒性

罗普司亭在剂量相当于人最大剂量（MHD）的37倍（以暴露量计）时，对大鼠生育力未见影响。

大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，罗普司亭在剂量相当于MHD的11倍（大鼠）和82倍（兔）（以暴露量AUC计）时，未见对胎仔的损害。在小鼠中，罗普司亭在剂量相当于MHD的5倍时，母鼠体重降低和着床后丢失率升高。

大鼠围产期毒性试验中，罗普司亭在剂量相当于MHD的11倍时，围产期幼仔死亡率升高。罗普司亭能够穿过大鼠胎盘屏障，在临床等效剂量和更高剂量水平下，使胎仔血小板计数升高。

2、其他毒性

大鼠4周重复给药毒性试验中，每周皮下注射给药三次，在临床等效剂量和更高剂量下，罗普司亭可引起髓外造血、骨质增生和骨髓纤维化，停药4周后未观察到上述发现。由于未在大鼠中开展罗普司亭长期给药研究，尚不清楚大鼠长期给药后骨髓纤维化是否可逆。

1、吸收

皮下注射3至15μg/kg罗普司亭后，ITP患者在给药后7-50小时（中位值14小时）达到最大血清罗普司亭水平。不同患者的血清浓度不同，与给药剂量不相关。血清罗普司亭水平与血小板计数呈负相关。

2、分布

健康受试者静脉注射给药后，罗普司亭的分布容积呈非线性下降；静脉注射0.3、1.0和10μg/kg罗普司亭后的分布容积分别为122、78.8、48.2mL/kg。分布容积的这种非线性下降与（巨核细胞和血小板）靶点介导的罗普司亭结合相一致，这种结合在较高剂量下可达到饱和。

3、清除

罗普司亭在ITP患者中的消除半衰期为1至34天（中位值为3.5天）。

血清罗普司亭的消除部分取决于血小板上的TPO受体。因此，对于给定剂量，血小板计数高的患者与血清浓度低相关，反之亦然。在另一项ITP研究中，罗普司亭每周一次、连续给药6周后（3μg/kg），未观察到血清浓度蓄积。

4、特殊人群

尚未研究罗普司亭在肝肾功能损害患者中的药代动力学。年龄、体重和性别似乎对罗普司亭的药代动力学没有具有临床意义的影响。

2- 8℃避光保存。

JS20210053。

国药准字SJ20220001。