注射用埃普奈明

活性成份：埃普奈明，一种由大肠杆菌表达产生的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）。

辅料：甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸二氢钠一水合物、盐酸精氨酸、聚山梨酯80、蔗糖、注射用水。

本品为白色疏松体。

本品联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少2种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往含免疫调节剂（如来那度胺、沙利度胺）方案难治的患者不宜接受本联合方案治疗。

100mg（8000000U）/瓶。

本品须在有肿瘤治疗经验的医师指导下用药。

一、用法

将每瓶本品注入约4mL无菌注射用水、5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液，轻微振荡至完全溶解，将溶解后的药液加于250mL 5%葡萄糖注射液或生理盐水内，持续静脉滴注90±15分钟。首次用药时，建议在滴注开始后的半小时内放慢滴注速度（不快于30滴/分钟），待输注无异常后再调节至正常滴速。配制后的本品溶液在室温或2-8℃存放6小时不影响药理活性，但从微生物学角度看，如果配药过程不能保证严格的无菌条件，应立即使用。配药如出现浑浊、沉淀和不溶物等现象，则不可使用。

本品请勿静推，不得用同一输液器将本品与其他药物同时给药。

二、用量

本品联合口服沙利度胺和口服地塞米松治疗（TD方案）：每4周为1个疗程，18个疗程后，若持续临床获益且没有不可耐受的毒副作用，可遵医嘱继续使用。治疗期出现疾病进展或无法耐受的毒性时应终止治疗。

本品的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1-5天，静脉滴注给药，10mg/kg，每日1次。

沙利度胺的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1-28天，口服给药，150mg，每日1次。

地塞米松的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1-4天，口服给药，40mg，每日1次。

剂量调整：

应用本品治疗过程中可能需要减少剂量、暂停治疗或终止治疗以管控不良反应。

本品联合沙利度胺和地塞米松治疗时，如患者对150mg的沙利度胺或对40mg的地塞米松不能耐受，可分别将剂量降至100mg或20mg。

对于可确认与其中一种或两种药物主要相关的不良反应，建议仅对相关药物采取减少剂量、暂停治疗或终止治疗的措施。推荐沙利度胺的首次减量为100mg/天，地塞米松的首次减量为20mg/天。

三、特殊人群

1、肝功能不全患者

目前尚无肝功能不全患者的研究数据，肝功能不全患者不建议使用本品。（见【注意事项】）。

2、肾功能不全患者

轻度、中度肾功能下降患者不建议进行剂量调整。在重度肾功能下降（肾小球滤过率<30mL/min）或需要透析的肾功能损害患者中尚没有用药经验，建议慎用本品。

3、老年用药

考虑本品在＞75岁老年患者中没有用药经验，建议该人群慎用。

4、儿童用药

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与本品单药、本品联合沙利度胺或本品联合沙利度胺和地塞米松相关的不良反应的发生率。由于临床研究是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

一、安全性特征总结

本品的安全性汇总数据基于8项临床研究，共481例肿瘤患者接受了本品单药治疗或联合用药治疗，其中复发或难治性多发性骨髓瘤患者435例，其他肿瘤患者46例。115例接受了单药治疗（包括CPT-101、CPT-MM102、CPT-201、CPT-MM202和CPT-204研究），43例接受了本品联合沙利度胺治疗（CPT-MM203研究），323例接受了本品联合沙利度胺和地塞米松治疗（CPT-MM205和CPT-MM301研究）。

在481例接受本品单药或联合用药治疗的肿瘤患者中，发生率≥10%的不良反应包括：高血糖症（54.7%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（40.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（38.9%）、中性粒细胞减少症（26.0%）、白细胞减少症（24.7%）、便秘（23.1%）、糖尿（22.0%）、乏力（21.2%）、周围神经病（20.2%）、下呼吸道和肺部感染（18.9%）、血乳酸脱氢酶升高（17.5%）、低钾血症（17.0%）、淋巴细胞减少（15.4%）、水肿（14.3%）、低钙血症（14.1%）、发热（13.7%）、血小板减少（11.9%）、贫血（11.6%）、头晕（11.6%）和上呼吸道感染（10.6%）。发生率≥5%的重度不良反应包括：高血糖症（12.9%）、下呼吸道和肺部感染（12.7%）、中性粒细胞减少症（11.9%）、AST升高（8.3%）、淋巴细胞减少（6.9%）、ALT升高（6.2%）和白细胞减少症（5.0%）。发生率≥1%的严重不良反应包括：下呼吸道和肺部疾病（10.6%）、上呼吸道感染（1.0%）、心脏衰竭（1.0%）和肝损伤（2.7%）。

接受本品单药或联合用药治疗的肿瘤患者中发生率≥10%的不良反应及发生率≥5%的重度不良反应

1、代谢及营养类疾病：高血糖症、低钾血症、低钙血症。

2、肝胆系统疾病：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高。

3、血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少、血小板减少、贫血。

4、胃肠系统疾病：便秘。

5、肾脏及泌尿系统疾病：糖尿。

6、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、水肿、发热。

7、感染及侵染类疾病：下呼吸道和肺部感染、上呼吸道感染。

8、各类神经系统疾病：周围神经病、头晕。

9、各类检查：血乳酸脱氢酶升高。

二、临床研究中的不良反应

CPT-MM205研究为一项在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的多中心、随机、对照的Ⅱ期临床研究，探索本品联合TD方案与单纯TD方案的疗效和安全性。CPT-MM301研究为一项在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，对本品联合TD方案相对于安慰剂联合TD方案的优效性和安全性进行确证研究。

两项研究均为每28天一个疗程，试验组每疗程第1-5天，每天一次，按10mg/kg的剂量静脉滴注本品；第1-4天，每天一次口服地塞米松40mg；第1-28天，每天一次口服沙利度胺150mg。对照组TD用药剂量和用药方式与试验组相同，CPT-MM301研究安慰剂用量和用法与本品相同。

CPT-MM205和CPT-MM301研究汇总安全性数据共计纳入486例患者，本品联合TD方案组323例，对照组（TD方案或安慰剂联合TD方案）163例。试验组患者疗程中位数5.0（最小1个疗程，最大40个疗程），较对照组患者中位数3.0（最小1个疗程，最大29个疗程）更长。有33例（10.2%）试验组患者接受了≥18个疗程的研究治疗，对照组为9例（5.6%）。

试验组发生率高于对照组≥5%的不良反应包括：高血糖症、低钙血症、高脂血症、ALT升高、AST升高、血胆红素升高、中性粒细胞减少症、血乳酸脱氢酶升高、水肿。

此外，试验组发生率（所有级别）比对照组增加小于5%，但≥3级发生率增加≥1%的不良反应为：低钾血症、低钠血症、高钾血症、肿瘤溶解综合征、γ-谷氨酰转移酶升高、肝损伤、白细胞减少症、淋巴细胞减少、周围神经病、上呼吸道感染、α-羟丁酸脱氢酶升高。

CPT-MM205和CPT-MM301研究中试验组发生率高于对照组≥5%及3级以上高≥1%的不良反应

1、代谢及营养类疾病：高血糖症、低钾血症、低钙血症、高脂血症、低钠血症、高钾血症、肿瘤溶解综合征。

2、肝胆系统疾病：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、血胆红素升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肝损伤。

3、血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少。

4、各类神经系统疾病：周围神经病。

5、各类检查：血乳酸脱氢酶升高。

6、全身性疾病及给药部位各种反应：水肿。

7、感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。

8、心脏器官疾病：α-羟丁酸脱氢酶升高。

治疗中出现的严重不良反应在试验组和对照组的总发生率分别为27.2%和25.2%，任一组发生率≥1%的严重不良反应包括：下呼吸道和肺部感染（15.8%vs.16.0%）、肝损伤（3.4%vs.0）、上呼吸道感染（1.5%vs.0.6%）、心力衰竭（1.2%vs.3.1%）、急性冠脉综合征（0.6%vs.1.2%）、心脏衰竭（1.5%vs.3.7%）、脓毒症（0.3%vs.1.8%）和贫血（0.3%vs.1.2%）。试验组比对照组的发生率高≥1%的严重不良反应为肝损伤（3.4%vs.0）。

CPT-MM301研究中导致本品或安慰剂停药的不良反应发生率在试验组和对照组相近，分别为5.4%和5.8%，试验组发生率≥1%的为感染性肺炎（1.4%vs.2.9%）；导致本品或安慰剂减少剂量的不良反应发生率试验组高于对照组（3.6%vs.1.4%），试验组发生率≥1%的为AST升高（1.4%vs.0）、ALT升高（1.1%vs.0）；导致本品或安慰剂暂停用药的不良反应发生率试验组高于对照组（10.9%vs.5.8%），试验组发生率≥1%的为感染性肺炎（3.3%vs.1.4%）、AST升高（1.8%vs.0）、肿瘤溶解综合征（1.4%vs.0）、ALT升高（1.1%vs.0）、上呼吸道感染（1.1%vs.0）；导致终止研究治疗的不良反应发生率两组相近（5.8%vs.5.0%），试验组发生率≥1%的为感染性肺炎（1.4%vs.3.6%）。

CPT-MM205和CPT-MM301研究的患者中，治疗期间的死亡率试验组和对照组相近（7.1%和8.6%），其中疾病进展有关的死亡为3.4%和2.5%，不良反应转归的死亡为2.5%和4.9%。

其他试验组发生率高于对照组＜5%但≥1%的不良反应包括：

代谢及营养类疾病和相关检查异常：低蛋白血症、低磷酸血症、低血糖、低钠血症、低氯血症、高钠血症、高钾血症、高镁血症、低镁血症、高磷酸血症、高尿酸血症、食欲下降、肿瘤溶解综合征、低密度脂蛋白升高。

血液及淋巴系统疾病和相关检查异常：血小板减少、贫血、淋巴细胞百分比降低、中性粒细胞百分比降低、单核细胞百分比升高、低球蛋白血症。

感染及侵染类疾病和相关检查异常：白细胞增多症、中性粒细胞增多、单核细胞增多症、C反应蛋白升高、血清淀粉样A蛋白升高、感染。

胃肠系统疾病：恶心呕吐、腹泻。

全身性疾病及给药部位各种反应：发热、胸部不适、寒战。

各类神经系统疾病：周围神经病、头晕、震颤。

肾脏及泌尿系统疾病和相关检查异常：蛋白尿、尿中带血、尿白细胞阳性、血尿素升高。

心脏器官疾病和相关检查异常：心动过缓、室性心律失常、心电图ST段T波异常、心电图QT间期延长、心电图PR缩短、室上性期外收缩、血肌酸磷酸激酶升高、心肌缺血。

各类检查：体重增加、尿中尿胆原增加。

呼吸系统疾病：喉部疼痛、呼吸困难。

血管与淋巴管类疾病：高血压。

耳及迷路类疾病：眩晕。

皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

眼器官疾病：视物模糊。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛。

三、特定不良反应描述

以下信息汇总了本品特定不良反应临床数据，特定不良反应管理指南详见【注意事项】。

1、肝毒性

在已完成的八项临床研究中，肝毒性相关不良反应均是发生率最高或较高的不良事件，主要表现为涉及肝脏的各类检查异常，如ALT升高、AST升高、血胆红素升高等，其中75.5%以上为轻中度（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准[CTCAE]分级中的1-2级或WHO毒性分级标准中的轻、中度）的升高，在停药或对症治疗后痊愈或好转。

联合TD治疗研究中（试验组323例，对照组163例），肝毒性相关不良反应明显高于对照组（所有级别发生率：61.0%vs.28.8%；≥3级发生率：17.6%vs.1.8%），其中所有级别不良反应试验组比对照组发生率高≥5%的包括：ALT升高（49.2%vs.19.6%）、AST升高（44.3%vs.11.0%）和血胆红素升高（10.2%vs.2.5%）；≥3级不良反应试验组比对照组发生率高≥1%的包括：AST升高（11.5%vs.0.6%）、ALT升高（9.0%vs.0.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高（1.2%vs.0）、肝损伤（2.8%vs.0）。试验组11例（3.4%）发生严重不良反应，无死亡病例；对照组1例（0.6%）发生严重不良反应肝性脑病，转归为死亡。共11例（3.4%）患者因肝毒性相关不良反应对本品进行了剂量调整或停药，其中9例（2.8%）患者发生研究药物暂停，5例（1.5%）降低剂量，2例（0.6%）停用药物。

2、肿瘤溶解综合征（TLS）

联合TD治疗研究中，研究者报告了14例治疗相关的肿瘤溶解综合征，试验组13例（4.0%），对照组1例（0.6%），均为3-4级。3例（0.9%）发生了严重不良反应，均为试验组病例，未见导致死亡的病例。试验组有4例（1.2%）对本品暂停治疗又恢复，其中2例（0.6%）对本品降低剂量，未见导致停药的病例；对照组病例未发生剂量调整或停用。

3、输液相关反应/过敏反应

联合TD治疗研究中，研究者报告的治疗相关输液相关反应/过敏反应有9例（2.8%），均为试验组病例，其中≥3级的有4例（1.2%），2例（0.6%）为严重不良反应。输液相关反应5例（1.5%），包括2例（0.6%）3级或4级输液相关反应（其中4级输液相关反应病例发生4级速发过敏反应性休克），均为严重不良反应。输液反应发生于第1-2疗程1例（2次），第5-7疗程3例（4次），第11疗程1例（1次）。超敏反应4例（1.2%），其中2例（0.6%）为3级。4例超敏反应均发生于本品用药期间，第1-3疗程2例（5次：1例为第1、2疗程各1次，1例为第1、2、3疗程各1次），第7疗程1例次，第10疗程1例次。5例（1.5%）患者因输液相关反应/过敏反应发生剂量调整或停药，包括2例（0.6%）对本品暂停治疗又恢复，1例（0.3%）降低剂量（该例3级超敏反应病例降低剂量后再次发生3级超敏反应而停用药物），3例（0.9%）停用药物。

以上输液相关反应和超敏反应经停药和/或对症治疗后均痊愈或好转，无相关的死亡。

禁用于对本品的任何一种组份有超敏反应的患者。

1、肝毒性

在CPT-MM301关键临床Ⅲ期研究中，试验组所有级别ALT或AST异常首次发生时间中位数均为0.197个月（首疗程5天用药结束后次日，最早为首次用药当天）。首次发生≥3级ALT异常的时间中位数为1.281个月（最早为首疗程用药第5天），首次发生≥3级AST异常的时间中位数为0.164个月，即首疗程用药第5天（最早为首次用药第2天），AST≥3级异常的发生时间明显早于ALT。ALT升高绝大多数发生于当前疗程本品用药结束后（当前疗程第6天），停药后可恢复，绝大多数在下疗程用药前可恢复正常。ALT升高常伴有AST升高，后者升高程度通常小于前者。

需要注意的是本品首次用药后早期（通常为第1疗程第2天）发生AST和乳酸脱氢酶（LDH）显著升高、而ALT正常时，可能与肿瘤溶解综合征相关，必要时按肿瘤溶解综合征对症治疗，并根据【用法用量】调整剂量。

基于单药和联合用药安全性汇总数据分析以及其作用机制，推测本品肝毒性的风险因素可能包括：合并使用其他肝毒性药物、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、HIV感染、酗酒或既往有其他肝脏疾病的患者。上述患者及重度肝损害患者（Child-Pugh分级C级）尚无用药经验，不推荐使用本品。

鉴于肝毒性为本品的主要不良反应，所有接受本品治疗的患者应进行肝功能监测。在每疗程用药前、用药期间（推荐在每疗程第3次用药前）和用药结束后各检测1次血清转氨酶和总胆红素（TBIL）水平，如转氨酶>3.0×ULN，应在48-72小时内复测AST、ALT、碱性磷酸酶（ALP）和TBIL，如果不能进行密切监测，需要停药。治疗期间，肝毒性如达到了停药或降低剂量的标准，应当及时采取相应措施（参见【用法用量】）。

2、肿瘤溶解综合征（TLS）

在临床试验中曾报告TLS。本品引起的TLS多表现为血生化异常。因此，当首次用本品后48小时内出现血尿酸升高、血磷升高、AST和/或乳酸脱氢酶显著升高（ALT正常）等，应考虑肿瘤溶解可能。TLS一般发生在本品首疗程用药的1周内，多数经停药和/或对症治疗后约于1周内痊愈或好转，其中约25%的患者在后续疗程中可能再次发生。在联合TD治疗研究中，所有实验室检查血生化异常符合肿瘤溶解综合征的患者（包括实验室型和临床型），试验组高于对照组（86例[26.6%]vs.20例[12.3%]），试验组于第1疗程7天内的发生率最高（47例，14.6%），多数发生在首次本品用药后第2天（32例，9.9%）。

存在肾功能不全和/或肾脏受累，或者血尿酸、钾或磷酸盐水平超过正常值上限为TLS高危患者。对于TLS高危患者，应在治疗后4-6小时监测尿酸、磷酸盐、钾、肌酐、钙和乳酸脱氢酶的血清浓度，以及补液量和尿量，此后每4-8小时监测1次。发生TLS的患者应暂停本品治疗，给予静脉输液、碱化尿液、纠正电解质紊乱、应用降尿酸药物（别嘌醇、非布司他、拉布立酶）、使用利尿剂以及适当的肾脏替代治疗。本品后续用药参见【用法用量】。

3、输液相关反应

患者可能有发生输液相关反应的风险，包括与输液有关的过敏性反应或超敏反应。应密切监测患者在输注期间和输注后的反应，合理控制输液速率，针对首次输液、具有过敏史的患者应加强监测。输液相关反应通常发生在输液过程中，或在接触药品后的几分钟至24小时内发生。发生输液相关反应时，参见【用法用量】调整剂量，并根据诊疗常规给予对症支持治疗。若出现严重过敏反应，应永久停止本品治疗，并按严重过敏反应急救指南进行抢救。

4、卡那霉素抗生素残留风险

本品工程菌菌种和种子液制备过程中使用了卡那霉素，原液放行检测抗生素残留结果为阴性，目前临床研究中尚未发现与卡那霉素残留相关的风险。但长期应用本品时，需关注卡那霉素相关的不良反应（如耳毒性、肾毒性等）。

5、免疫原性

所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率受分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此应慎重比较不同产品的ADA发生率。在多个时间点检测了来自5项临床研究的370例患者对本品产生的ADA应答。本品给药后，21.6%（80/370）患者在一个或多个给药后时间点检测到ADA阳性。在Ⅰ期和Ⅱ期研究中，检测到21.5%（23/107）患者ADA阳性；在CPT-MM301Ⅲ期研究中，试验组检测到21.7%（57/263）患者至少岀现一次ADA阳性，其中13例（4.9%）检出中和活性抗体。试验组ADA阳性患者约半数（52.6%）属于瞬时性的ADA反应，抗体滴度中位数为1：20（检测方法的最低需求稀释倍数），最低为1：20，最高为1：160。基于现有数据，未观察到与ADA或中和抗体的形成直接相关的影响有效性或安全性的证据，但在CPT-MM301研究中试验组有4例（1.4%）输液相关反应/过敏反应不排除与ADA的产生有关。

1、避孕

有生育能力的患者及其配偶在接受本品联合TD方案治疗期间及治疗结束后至少28天内，均需进行有效避孕。

2、孕妇

根据药效学作用机制，本品可能引起妊娠女性和胎儿体重增长缓慢（参见【药理毒理】。尚无妊娠女性使用本品的临床数据，不建议妊娠期妇女使用本品。

在接受本品联合TD方案治疗期间及治疗结束后28天内，女性患者或男性患者的配偶出现妊娠，应立刻停药并向医生报告。

3、哺乳

尚未进行该项试验，尚不清楚本品是否能分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知。无法排除对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响，不建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后4周内哺乳。

4、生育力

尚无本品对人类生育力影响的相关数据。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和疗效。

本品进行临床研究时未纳入>75岁的患者，故缺少本品对于>75岁老年患者的安全性信息。CPT-MM301关键临床Ⅲ期研究，276例药物暴露量为10mg/kg的复发或难治多发性骨髓瘤患者中，有69例（25%）65-75岁的老年患者，与<65岁的患者相比，没有证据表明安全性特征存在实质性差异。

尚无本品与其它药物相互作用的临床数据。动物研究显示本品与沙利度胺和地塞米松联合用药时，未影响本品的药代动力学参数。动物研究显示肾脏是本品主要代谢途径，因此影响肾脏排泄的药物可能会影响本品的代谢。

人体对本品的最大耐受剂量尚未确定。在一项临床研究中，静脉内给药最大剂量可达到15mg/kg。本品药物过量尚无特定解毒剂。如果发生药物过量，应监测患者的任何不良体征或症状，并立即开始适当的对症治疗。

注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体为人内源性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的环化变构体，可结合肿瘤细胞膜上的死亡受体4（DR4）和/或死亡受体5（DR5）激活外源性细胞凋亡通路，触发细胞内含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）级联反应，诱导不依赖P53的细胞凋亡。

1、遗传毒性

注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于GD6-GD15每天一次静脉给予注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体50、100、200mg/kg，100、200mg/kg（以体表面积计，约为临床推荐剂量10mg/kg的1.6、3.2倍）剂量组可见母体体重增长缓慢；200mg/kg（以体表面积计，约为临床推荐剂量10mg/kg的3.2倍）剂量组可见胎仔体重及尾长降低。

3、致癌性

注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体尚未进行致癌性研究。

多发性骨髓瘤患者静脉滴注不同剂量（5、6.5、8、10、15mg/kg）本品后，血药浓度于滴注结束即刻达峰，分别为58.90±9.63、66.93±7.41、119.99±19.47、131.25±16.15和189.33±53.68μg/mL，随后血药浓度以单指数形式迅速下降。本品半衰期约70min，清除率（CL）为32.47±9.33mL/h/kg，分布体积（Vd）为51.89±9.20mL/kg；药物暴露水平（AUCinf）和峰浓度（Cmax）随剂量呈比例增加。连续5天重复给药未见药物蓄积现象。

本品在人体内的生物转化尚不清楚。动物实验表明，本品静脉输注后被迅速消除，56h共排出总放射性的90.01%±8.63%，主要通过肾脏排泄，占66.48%±14.12%。

在肾功能轻、中度损伤患者中，本品半衰期延长、药物暴露增加，但由于样本量有限，上述变化未见统计学意义。尚未在重度肾功能下降或需要血液透析的肾功能损害患者中开展相关研究。尚未在肝功能损害患者中开展相关研究。

于2-8℃避光保存和运输。

YBS00832023。

国药准字S20230063。

警示语：肝毒性风险本品可引起肝损伤。在本品联合沙利度胺和地塞米松的临床试验中，试验组≥3级的肝毒性相关不良反应发生率高于对照组。所有接受本品治疗的患者中曾发生1例不能排除其与死亡结局有关的药物性肝损伤事件。在本品治疗前、中、后应监测肝功能，根据需要调整剂量或永久性终止治疗。