托莱西单抗注射液

活性成分：托莱西单抗。

辅料：组氨酸、精氨酸、山梨醇、聚山梨酯80、稀盐酸。

本品为澄清至微乳光，无色至微黄色液体，无异物。

本品应在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、载脂蛋白B（ApoB）水平。

预充式自动注射笔150mg（1ml）。

1、用法

采用一次性预充式自动注射笔，在腹部进行皮下注射。

建议轮换注射部位。

不应在活动性皮肤疾病或损伤（例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染）部位注射本品。

不得在同一注射部位同时注射本品与其他注射用药物。

未进行相容性研究，因此勿将本品与其他药品混合。

使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射本品的适当培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用本品均应阅读并遵守使用说明。

给药前，应目检是否存在颗粒物或变色情况。如果溶液变色或出现可见颗粒物，不得使用。

使用前，应将预充式自动注射笔放置在室温至少30分钟，使其恢复至室温。

使用后，将预充式自动注射笔放入防刺穿容器内，并按照当地（国家）法规处理。切勿回收容器。将容器置于儿童无法触及之处。

告知患者和/或护理人员不得重复使用预充式自动注射笔，并就使用后的安全丢弃方式提供指导。

2、用量

本品的推荐剂量为150mg，每2周一次；450mg，每4周一次；或600mg，每6周一次。

3、特殊人群：

儿童患者

尚无18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。

老年患者

在老年（≥65岁）与年轻（＜65岁）患者中的安全性和疗效数据未显示出明显差异，如需使用，无需调整剂量。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全患者无需进行剂量调整。尚无在重度肝功能不全患者中的数据。

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全患者无需进行剂量调整。尚无在重度肾功能不全患者中的数据。

下文描述的安全性数据基于四项随机双盲安慰剂对照研究（三项Ⅲ期关键注册研究，一项Ⅱ期研究），共1091例原发性高胆固醇血症患者接受了托莱西单抗治疗，包括773例患者暴露了6个月以及316例患者暴露了1年（中位持续治疗时间为35.6周），其中93.5%的患者合并高危或极高危心血管风险，59.4%的患者为混合型血脂异常。人群平均年龄为56.3岁（范围：21-76岁），22.8%的患者年龄≥65岁，36.0%为女性，所有患者均为中国人，96.7%为汉族。

一项为期48周的对照研究中的不良反应在一项为期48周的双盲、随机、安慰剂对照研究（CREDIT-1）中，411名患者接受了托莱西单抗治疗，其中209名接受了450mg托莱西单抗每四周1次皮下给药，202名接受了600mg托莱西单抗每六周1次皮下给药。平均年龄为57.8岁（范围：31-74岁），24.6%的患者年龄≥65岁，33.6%为女性，所有患者均为中国人，95.1%为汉族。CREDIT-1研究中，托莱西单抗组发生率≥2%，且频率高于安慰剂组的不良反应包括上呼吸道感染、尿路感染、注射部位反应、关节痛、背痛、腹泻、肌痛、头痛。

在四项为期12周或16周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，双盲期483名患者接受了托莱西单抗治疗，其中52名患者接受150mg托莱西单抗每两周1次皮下给药，292名患者接受450mg托莱西单抗每四周1次皮下给药，56名患者接受600mg托莱西单抗每六周1次皮下给药。平均年龄为55.6岁（范围：21-76岁），19.0%的患者年龄≥65岁，36.9%为女性，所有患者均为中国人，98.8%为汉族。为期12周或16周的对照研究中，托莱西单抗组发生率≥1%，且频率高于安慰剂组的不良反应包括上呼吸道感染、注射部位反应、尿路感染、关节痛、头晕、高血压、鼻咽炎、乏力、咳嗽、咽炎。

特定不良反应描述

下列描述的不良反应来源于一项12/16周（CREDIT-1part1）和48周（CREDIT-1part2）的双盲研究和三项12周的双盲研究的汇总。在该四项研究汇总中，托莱西单抗的平均和中位暴露持续时间分别为28.8周和16.0周。

1、注射部位反应

分别有5.7%的托莱西单抗治疗的患者以及1.9%的安慰剂治疗的患者发生了注射部位反应，常见的注射部位反应为注射部位出血（托莱西单抗和安慰剂分别为1.7%和0.7%）和注射部位红斑（1.0%和0%）。托莱西单抗组多数注射部位反应为轻度，持续时间短暂，无重度注射部位反应发生。

2、过敏反应

分别有2.0%的托莱西单抗治疗的患者以及2.0%的安慰剂治疗的患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为荨麻疹（托莱西单抗和安慰剂分别为0.7%和0.2%）。

3、肌痛

分别有1.8%的托莱西单抗治疗的患者以及1.4%的安慰剂治疗的患者发生了肌痛。均为轻中度，持续时间短暂，无横纹肌溶解发生。

4、导致停药的不良反应

托莱西单抗治疗的患者因不良反应永久停药的比例为0.2%，不良反应为注射部位反应。托莱西单抗治疗的患者因不良反应暂时停药的比例为0.2%，不良反应为上呼吸道感染和血压升高。安慰剂治疗的患者未发生因不良反应导致的永久或暂时停药的情况。

5、免疫原性

所有治疗性蛋白均有发生免疫原性的可能。免疫原性的检测高度依赖于检测方法的灵敏度、特异性及药物耐受水平。此外，抗药抗体（ADA）发生率还受其它多种因素的影响，这包括检测方法、样本处理、样本采集时间、药物联用及疾病状况等。因此，将托莱西单抗的抗药抗体发生率与其他药品的抗体发生率进行比较可能具有误导性。

本品采用的是电化学发光法检测人血清中托莱西单抗的抗药抗体。对于抗药抗体阳性的血清标本将继续检测是否为中和抗体（NAb）。

在托莱西单抗的Ⅰ-Ⅲ期研究中，共分析了1080例可评估患者的免疫原性。托莱西单抗的治疗期抗药抗体阳性率为10.9%（抗药抗体应答的滴度较低），中和抗体阳性率为1.2%，临床研究结果表明：免疫原性对患者使用托莱西单抗治疗后的人体药代动力学、临床疗效和临床安全性没有影响。

已知对托莱西单抗活性成份或其中的任何辅料成份过敏。

过敏反应

在接受托莱西单抗治疗的患者中已报道了过敏反应（例如皮疹、荨麻疹）。如果发生严重过敏反应的体征或症状，须终止托莱西单抗的治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至症状和体征缓解。

孕妇

尚无妊娠女性使用本品的数据。托莱西单抗是一种重组IgG2抗体，因此预期可透过胎盘屏障。托莱西单抗在SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性研究中，300mg/kg下托莱西单抗对怀孕母体未见明显不良反应，但该剂量下托莱西单抗对胎仔骨骼发育具有轻微的延迟作用，其暴露水平相当于人体600mg每6周一次的21倍；而在新西兰白兔胚胎-胎仔发育毒性研究中，120mg/kg下的托莱西单抗对怀孕母体及胚胎-胎仔发育未见明显不良反应，其暴露水平相当于人体600mg每6周一次的24倍；在SD大鼠围产期毒性研究中，100mg/kg下的托莱西单抗对F0代雌鼠分娩、哺乳，F1代仔鼠生长发育、神经行为发育及生殖能力和F2代仔鼠存活未见明显不良反应，其暴露水平相当于人体600mg每6周一次的89倍。不建议在妊娠期间使用本品，除非妇女的临床状况需要使用托莱西单抗进行治疗。

与他汀类药物联合治疗

他汀类药物禁用于妊娠妇女。请参见各自的现行处方信息。

哺乳

尚不清楚托莱西单抗是否经人乳分泌。人免疫球蛋白G（IgG）经人乳分泌，特别是初乳；不建议哺乳期妇女在此期间使用本品。在哺乳的其余期间，预计暴露量较低。在SD大鼠围产期毒性研究中，在哺乳期第14天给药后24h左右，母鼠乳汁中可检出一定水平的托莱西单抗，提示药物在母鼠体内可以进入乳汁并通过乳汁排泄。由于托莱西单抗对母乳喂养婴儿的影响未知，因此在此期间，应考虑停止哺乳或停用本品。

与他汀类药物联合治疗

他汀类药物禁用于哺乳期妇女。请参见各自的现行处方信息。

尚未确定托莱西单抗在儿童患者中的安全性和疗效。

在三项Ⅲ期随机对照临床试验中，188例接受托莱西单抗的患者年龄≥65岁，658例患者年龄＜65岁。在整体安全性和疗效方面，未在年龄≥65岁和＜65岁的患者中发现显著差异。因此无需对老年患者进行剂量调整。

尚未开展正式的药物相互作用研究。

基于群体药代动力学分析，他汀类药物、依折麦布可能对本品药代动力学无显著影响。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

托莱西单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源IgG2型单克隆抗体。托莱西单抗与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面。托莱西单抗通过抑制PCSK9与LDLR结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

1、生殖毒性

大鼠每周1次皮下注射托莱西单抗30、100、300mg/kg，雄鼠自交配前4周开始给药，雌鼠自交配前2周开始给药直至妊娠第7天（GD7），GD15天剖检。300mg/kg剂量可观察到雌鼠GD4-GD7食量降低、体重增长缓慢。试验期间未见对雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育的影响，NOAEL为300mg/kg，按照体表面积折算，相当于人最大推荐剂量（按照450mgQ4W计算，为112.5mg/周）的25.8倍。

妊娠大鼠于器官发生期皮下注射托莱西单抗30、100、300mg/kg，GD20剖检。300mg/kg剂量可观察到胎仔骨骼发育延迟，表现为胎仔远端指骨和远端趾骨的骨化点数降低。未见外观、内脏致畸性。大鼠胚胎-胎仔发育的NOAEL为100mg/kg，按AUC计算，相当于人推荐剂量时最高暴露量（按照600mgQ6W的AUC计算，为45200μg·hr/mL）的1.7倍。

妊娠兔于器官发生期皮下注射托莱西单抗15、60、120mg/kg，GD28剖检。120mg/kg可见个别母兔死亡，母体毒性NOAEL为60mg/kg。未见对兔胚胎-胎仔发育的影响，未见致畸性，NOAEL为120mg/kg，按AUC计算，相当于人推荐剂量时最高暴露量（按照600mgQ6W的AUC计算，为45200μg·hr/mL）的3.5倍。

妊娠大鼠GD6至哺乳期第21天（LD21）每周1次皮下注射托莱西单抗10、30、100mg/kg，共给药6次，未见对F0代雌鼠（分娩、哺乳）、F1代仔鼠（生长发育、神经行为发育及生殖能力）、F2代仔鼠（存活）的明显影响，大鼠围产期毒性的NOAEL为100mg/kg，按照体表面积折算，相当于人最大推荐剂量（按照450mgQ4W计算，为112.5mg/周）的8.6倍。

2、致癌性

托莱西单抗尚未进行致癌性试验。托莱西单抗的重复给药毒性试验未见肿瘤发生或组织增生等癌前病变相关证据，未见对免疫系统的明显影响。

托莱西单抗的药代动力学数据来自6项临床研究，包括健康受试者的单剂量递增研究（25-600mg，N=44）、高胆固醇血症患者中的多剂量递增研究（75-600mg，N=48）、纯合子型家族性高胆固醇血症患者研究（150mgQ2W和450mgQ4W，N=18）、非家族性和杂合子型家族性高胆固醇血症患者研究（450mgQ4W，N=299）、非家族性高胆固醇血症患者研究（450mgQ4W，600mgQ6W和600mgQ8W，N=597）和杂合子型家族性高胆固醇血症患者研究（150mgQ2W和450mgQ4W，N=147）。基于群体药代动力学方法对该1153例受试者的9527个托莱西单抗游离血药浓度进行了群体药代动力学分析。本品150mg每两周给药一次、450mg每四周给药一次和600mg每六周给药一次用药，连续用药12周达到稳态，三种给药方案下蓄积系数几何均值分别为2.4，1.49和1.12。

1、吸收

首次皮下注射150mg、450mg和600mg托莱西单抗后，中位达峰时间约为4.7～-7.5天，绝对生物利用度为58%。

2、分布

多次皮下注射150mg、450mg和600mg托莱西单抗后，稳态分布容积（Vss）几何均值（几何变异系数）为5.7（21.1%）L。

3、消除

皮下注射150mg、450mg和600mg托莱西单抗后，清除率（CL）几何均值（几何变异系数）为0.162（30.4%）L/天，消除半衰期（t_1/2）几何均值（几何变异系数）为26.1（24.5%）天。

4、特殊人群药代动力学

（1）儿童与青少年

托莱西单抗尚无独立的儿童与青少年人群的临床试验数据。

基于群体药代动力学分析，年龄（18-76岁）可能不影响托莱西单抗的药代动力学特征；体重（41.2-123kg）可影响托莱西单抗药代动力学特征。

（2）肾损伤

托莱西单抗尚无独立的肾功能损伤患者的临床试验数据。

基于群体药代动力学分析，肌酐清除率（31.57-257.66ml/min）可能不影响托莱西单抗药代动力学特征。

（3）肝损伤

托莱西单抗尚无独立的肝功能损伤患者的临床试验数据。

基于群体药代动力学分析，ALT（2-128.8U/L）、AST（9-86U/L）和TBIL（2.7-54.4μmol/L）可能不影响托莱西单抗药代动力学特征。

于2-8℃避光保存和运输。请勿冷冻，请勿振摇。如有特殊需要，使用前，可以在原包装中室温（20℃-25℃）条件下储存30天，且不可再返回冷藏储存（2-8℃），需避光。如果在该条件下30天内没有使用，或储存温度超过25℃，应当丢弃。

国药准字S20230043。