瑞舒伐他汀依折麦布片（Ⅰ）

本品为复方制剂，每片含瑞舒伐他汀钙10mg（按瑞舒伐他汀计）与依折麦布10mg。

辅料：乳糖、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、二氧化钛、滑石粉。

本品为白色至类白色圆形双凸面薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色圆形双凸面片芯。

1、高胆固醇血症

本品适用于在饮食控制的基础上，治疗他汀类药物单药治疗LDL-C无法达标的成人原发性（杂合子型家族性或非家族性）高胆固醇血症或混合性高脂血症患者。

2、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）

本品适用于在饮食控制的基础上，降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作为其他降脂治疗（例如LDL血浆分离置换法）的辅助疗法，或尚无其他降脂治疗时，本品用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

10mg：10mg*30片。

本品口服，推荐剂量为每日一次，每次一片。可在一天中的任意时间给药，可空腹或进食时候服用，随水送服。

患者应接受适宜的低脂饮食，并在本品治疗期间继续维持低脂饮食。

1、与胆汁酸螯合剂合并给药

瑞舒伐他汀依折麦布片应在胆汁酸螯合剂给药前≥2小时或给药后≥4小时服用（参见[药物相互作用]）。

2、肝损害

轻度肝损害（Child-Pugh评分为5-6）患者无需调整剂量。不建议中度（Child-Pugh评分为7-9）或重度（Child-Pugh评分＞9）肝功能损害患者使用瑞舒伐他汀依折麦布片治疗。活动性肝病患者禁用瑞舒伐他汀依折麦布片（参见[禁忌]）。

3、肾损害

轻度和中度肾损害患者无需剂量调整。重度肾损害患者禁用瑞舒伐他汀依折麦布片。

一、安全性特征总结

既往依折麦布或瑞舒伐他汀单药报告的药物不良反应可能是瑞舒伐他汀依折麦布片的潜在不良反应。

在持续≤112周的临床研究中，2396例患者接受依折麦布10mg每日一次单药治疗，11308例患者接受他汀类药物，185例患者接受非诺贝特。

不良反应通常为轻度和短暂的。依折麦布和安慰剂之间不良反应的总发生率相似。同样，依折麦布和安慰剂之间不良事件导致的停药率相当。

瑞舒伐他汀治疗后观察到的不良事件通常为轻度和短暂的。在对照临床试验中，因不良事件而退出研究的瑞舒伐他汀治疗患者不超过4%。

二、不良反应列表

按照下列约定排列不良反应的频率：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至＜1/10）；不常见（≥1/1000至＜1/100）；罕见（≥1/10000至＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）；未知（无法根据现有数据估算）。

1、血液及淋巴系统疾病：罕见血小板减少症。

2、免疫系统疾病：罕见超敏反应，包括血管性水肿。

3、内分泌系统疾病：常见糖尿病。

4、代谢及营养类疾病：不常见食欲下降。

5、精神疾病：未知抑郁。

6、各类神经系统疾病：常见头痛、头晕。不常见感觉异常。非常罕见多发性神经病、记忆丧失。未知周围神经病、睡眠障碍（包括失眠和噩梦）头晕、感觉异常。

7、血管与淋巴管类疾病：不常见潮热、高血压。

8、呼吸系统、胸及纵膈疾病：不常见咳嗽。

9、胃肠系统疾病：常见便秘、恶心、腹痛、腹泻、胃肠气胀。不常见消化不良、胃食管反流病、恶心、口干、胃炎。罕见胰腺炎。未知腹泻、胰腺炎、便秘。

10、肝胆系统疾病：罕见肝转氨酶升高。非常罕见黄疸、肝炎。未知肝炎、胆石症、胆囊炎。

11、皮肤及皮下组织类疾病：不常见瘙痒、皮疹、荨麻疹。未知史蒂文斯-约翰逊综合征、多形红斑、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）。

12、各类肌肉骨骼与结缔组织疾病：常见肌痛。不常见关节痛、肌肉痉挛、颈部疼痛、背痛、肌无力、肢体疼痛。罕见肌病（包括肌炎）、横纹肌溶解、类狼疮综合征、肌肉撕裂。非常罕见关节痛。未知免疫介导的坏死性肌病、各种肌腱疾病，有时并发断裂、肌痛、肌病/横纹肌溶解。

13、肾脏及泌尿系统疾病：非常罕见血尿。

14、生殖系统及乳腺疾病：非常罕见男性乳腺发育。

15、各类检查：常见ALT和/或AST升高。不常见ALT和/或AST升高；血CPK升高；γ-谷氨酰转移酶升高；肝功能检查异常。

16、全身性疾病及给药部位各种反应：常见虚弱、疲乏。不常见胸痛、疼痛、虚弱、外周水肿。未知水肿、虚弱。

对骨骼肌的影响：在所有剂量的瑞舒伐他汀治疗患者中已报告了对骨骼肌的影响，如肌痛、肌病（包括肌炎）以及罕见的横纹肌溶解伴和不伴急性肾衰竭，尤其是接受＞20mg剂量给药的患者。

在使用瑞舒伐他汀的患者中观察到CK水平呈剂量相关性升高；大多数为轻度、无症状和短暂性病例。如果CK水平升高（＞5×ULN），应停止治疗（参见[注意事项]）。

对肾脏的影响：在接受瑞舒伐他汀治疗的患者中观察到蛋白尿（通过试纸检测到，大部分为肾小管源性）。＜1%的10mg治疗组患者在治疗期间一些时间点观察到尿蛋白从无蛋白或微量变为++或更多。在大多数情况下，随着治疗持续，蛋白尿减少或自发消失。对迄今为止的临床试验数据和上市后经验进行审查，未发现蛋白尿与急性或进行性肾病之间存在因果关系。

在接受瑞舒伐他汀治疗的患者中观察到血尿，临床试验数据表明发生率低。

对肝脏的影响：与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在少数服用瑞舒伐他汀的患者中观察到转氨酶呈剂量相关性升高；大多数为轻度、无症状和短暂性病例。

使用一些他汀类药物时报告了以下不良事件：

·性功能障碍

·间质性肺病的特殊病例，尤其是长期治疗（参见[注意事项]）

实验室检查值

在对照临床单药治疗试验中，依折麦布（0.5%）和安慰剂（0.3%）之间具有临床意义的血清转氨酶升高（ALT和/或AST≥3×ULN，连续）的发生率相似。在合并给药试验中，接受依折麦布与他汀类药物合并给药的患者中发生率为1.3%，接受他汀类药物单药治疗的患者中发生率为0.4%。这种升高通常无症状，且与胆汁淤积无关，并在停止或继续治疗后均降到基线值（参见[注意事项]）。

临床试验中，接受依折麦布单独给药的1,674例患者中有4例（0.2%）、接受安慰剂的786例患者中有1例（0.1%）、接受依折麦布与他汀类药物联合给药的917例患者中有1例（0.1%）以及接受他汀类药物单独给药的929例（0.4%）患者中有4例报告了CPK＞10×ULN。与相关对照组（安慰剂或他汀类药物单药治疗）相比，依折麦布组未见更多的肌病或横纹肌溶解病例（参见[注意事项]）。

儿童人群

尚未确定瑞舒伐他汀依折麦布片在18岁以下儿童中的安全性和疗效。

瑞舒伐他汀：在一项为期52周的临床试验中，儿童和青少年比成人更常观察到运动或体力活动增加后肌酸激酶升高＞10×ULN和肌肉症状。在其他方面，瑞舒伐他汀在儿童和青少年中的安全性特征与成人相似。

依折麦布：在一项涉及家族性或非家族性杂合子高胆固醇血症儿童（6至10岁）患者（n=138）的研究中，在1.1%（1例患者）的依折麦布治疗组患者和0%的安慰剂治疗组患者中观察到ALT和/或AST升高（≥3×ULN，连续）。未发生CPK升高（≥10×ULN）。未报告肌病病例。

在一项涉及家族性杂合子高胆固醇血症青少年（10至17岁）患者（n=248）的单独研究中，在3%（4例患者）的依折麦布/辛伐他汀治疗组患者和2%（2例患者）的辛伐他汀单药治疗组患者中观察到ALT和/或AST升高（≥3×ULN，连续）；在2%（2例患者）的依折麦布/辛伐他汀治疗组患者和0%的辛伐他汀单药治疗组患者中观察到CPK升高（≥10×ULN）。未报告肌病病例。

这些试验不适合罕见的药物不良反应的比较。

1、对[成份]中所列的活性物质或任何辅料过敏。

2、妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。

3、活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高以及任何血清转氨酶升高超过3倍正常值上限（ULN）。

4、严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率＜30ml/min）。

5、肌病患者。

6、合并使用环孢素的患者。

1、对骨骼肌的影响

在接受瑞舒伐他汀各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解。

在依折麦布的上市后经验中，报告了肌病和横纹肌溶解病例。但是，依折麦布单药治疗引起的横纹肌溶解报告非常罕见，在已知与横纹肌溶解风险增加相关的其他药物基础上加用依折麦布治疗引起的横纹肌溶解报告也非常罕见。

如果根据肌肉症状怀疑发生肌病，或者经肌酸磷酸激酶（CPK）水平证实发生肌病，应立即停用瑞舒伐他汀依折麦布片和患者同时使用的任何其他药物。对所有开始接受瑞舒伐他汀依折麦布片治疗的患者，应告知存在肌病风险，并告知患者如果发生任何不明原因的肌肉痛、触痛或无力，应立即报告（参见[不良反应]）。

在具有肌病易患因素患者中，瑞舒伐他汀的推荐起始剂量为5mg。固定剂量复方制剂不宜作为初始治疗。应使用单一组分制剂起始治疗或调整剂量。

2、肌酸激酶检测

不应在剧烈运动后或存在引起肌酸激酶升高的可能的因素时检测肌酸激酶（CK），这样会混淆对结果的解释。若肌酸激酶基础值明显升高（＞5×ULN），应在5-7天内再进行检测确认。若重复检测确认患者肌酸激酶基础值＞5×ULN，则不可以开始治疗。

治疗前

和其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，有肌病/横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。这些因素包括：

·肾功能损害

·甲状腺机能减退

·本人或家族史中有遗传性肌肉疾病

·既往有其它HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的

·酒精滥用

·年龄＞70岁

·可能发生血药浓度升高的情况

·同时使用贝特类

对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者肌酸激酶基础值明显升高（＞5×ULN），则不应开始治疗。

治疗中

应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的肌酸激酶水平。若肌酸激酶值明显升高（＞5×ULN）或肌肉症状严重并引起整天的不适（即使肌酸激酶≤5×ULN），应中止治疗。若症状消除且肌酸激酶水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它HMG-CoA还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。

对无症状的患者定期检测肌酸激酶水平是不需要的。

罕见有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM）（一种自身免疫性肌病）的报告。IMNM的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高，且无论是否中止他汀类药物治疗该症状持续性存在。肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。

在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它HMG-CoA还原酶抑制剂与贝酸类衍生物（包括吉非贝齐）、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。

对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰（如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫）的患者，不可使用本品。

3、肝酶

在接受依折麦布与他汀类药物联合给药患者的对照试验中，观察到转氨酶持续升高（≥3×正常值上限［ULN］）。

建议在开始治疗前及开始后第3个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，本品应停用或降低剂量。

对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。

鉴于尚不清楚依折麦布暴露量增加对中度或重度肝损害患者的影响，故不推荐此类患者使用瑞舒伐他汀依折麦布片。

4、肝病和酒精

与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史的患者应慎用瑞舒伐他汀。

5、对肾脏的影响

在高剂量瑞舒伐他汀特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。蛋白尿未被认为是急性或进展性肾病的前兆（参见[不良反应]）。

6、糖尿病

有报道显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA）还原酶抑制剂（包括本品）的使用与糖化血红蛋白（GlycatedhaemoglobinA1C，HbA1c）和空腹血清葡萄糖水平升高相关。应按照相关指南要求，对风险患者（空腹血糖：5.6-6.9mmol/L，BMI＞30kg/m²，甘油三酯升高、高血压）进行临床和生化监测。

7、间质性肺病

据报道，在一些他汀类药物治疗中出现间质性肺疾病的罕见病例，尤其是长期治疗者。出现的特征包括：呼吸困难、无痰干咳和健康总体状况衰退（乏力、体重减轻和发热）。患者发生疑似间质性肺疾病时，应中止他汀类药物治疗。

8、重度皮肤不良反应

已报告与瑞舒伐他汀依折麦布片治疗相关的药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）和史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）。应告知患者严重皮肤表现的症状和体征，并密切监测。在首次出现皮疹、粘膜病变或任何其他皮肤超敏反应时必须停止治疗。

9、蛋白酶抑制剂

据观察，接受瑞舒伐他汀和不同蛋白酶抑制剂合并用药（与利托那韦合用）的受试者中，瑞舒伐他汀的全身暴露量增加。应充分考虑接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV患者使用本品的降脂获益，以及合用蛋白酶抑制剂治疗时，瑞舒伐他汀血浆浓度升高的可能性。除非调整本品剂量，否则不建议与蛋白酶抑制剂合用。

10、贝特类药物

目前依折麦布与除非诺贝特外其他贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用（非诺贝特除外）。

非诺贝特

如怀疑服用依折麦布和非诺贝特的患者有胆结石，提示应进行胆囊方面的检查，并应考虑应用其他药物进行降脂治疗（参见[不良反应]和非诺贝特的说明书）。

11、环孢霉素

使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。

12、抗凝剂

如果瑞舒伐他汀依折麦布片作为华法林（另一种香豆素类抗凝剂）的添加治疗，则应适当监测国际标准化比值（INR）（参见[药物相互作用]）。

13、夫西地酸

瑞舒伐他汀依折麦布片不得与全身性夫西地酸制剂合并给药，或在停止夫西地酸治疗后7天内给药。在必须使用全身性夫西地酸的患者中，应在夫西地酸治疗期间停止他汀类药物治疗。接受夫西地酸和他汀类药物联合治疗的患者中有横纹肌溶解报告（包括一些死亡病例）（参见[药物相互作用]）。如果患者出现任何肌无力、疼痛或触痛症状，应建议其立即就医。

可在夫西地酸末次给药后7天重新开始他汀类药物治疗。

在特殊情况下，如果需要长时间使用全身性夫西地酸，如为了治疗重度感染，应根据具体情况并在密切的医疗监督下考虑联合使用瑞舒伐他汀依折麦布片和夫西地酸的需要。

14、人种

药代动力学研究显示，亚洲人受试者的瑞舒伐他汀暴露量高于高加索人（见[药代动力学]）。亚裔患者的瑞舒伐他汀推荐起始剂量为5mg。

15、儿科患者群体

由于安全性和疗效数据不足，不建议将瑞舒伐他汀依折麦布片用于18岁以下儿童和青少年。

16、瑞舒伐他汀依折麦布片含有乳糖一水合物和钠

患有罕见的遗传性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不应服用本品。

每片本品含＜1mmol（23mg）的钠，即基本上可认为是“无钠”。

17、对驾驶车辆和使用机器能力的影响

确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生头晕。

妊娠期和哺乳期禁用瑞舒伐他汀依折麦布片（参见[禁忌]）。有生育能力的女性使用瑞舒伐他汀依折麦布片时应采取适当的避孕措施。

1、妊娠期

尚无关于孕期使用依折麦布临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良影响。但孕妇仍应谨慎应用本品。在对孕期鼠类的研究中，依折麦布与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。在对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。

由于胆固醇和其它胆固醇生物合成产物对胚胎的发育很重要，来自HMG-CoA还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕，应立即中止治疗。

2、哺乳期

动物研究显示，依折麦布能分泌至大鼠乳汁。尚不清楚依折麦布是否能分泌至人乳汁。

瑞舒伐他汀亦能分泌至大鼠乳汁。尚不清楚瑞舒伐他汀是否能分泌至人乳汁。

3、生育力

目前尚无依折麦布或瑞舒伐他汀对人类生育力影响的临床试验数据。依折麦布对雄性或雌性大鼠的生育力没有影响，但较高剂量的瑞舒伐他汀在猴和犬中显示出了睾丸毒性。

尚未确定瑞舒伐他汀依折麦布片在18岁以下儿童中的安全性和疗效。

在＞70岁的患者中，瑞舒伐他汀的推荐起始剂量为5mg。复方制剂不宜作为初始治疗。

1、禁忌组合：

环孢素：由于含瑞舒伐他汀，禁止瑞舒伐他汀依折麦布片与环孢素联合给药（参见[禁忌]）。在瑞舒伐他汀和环孢素联合治疗期间，瑞舒伐他汀AUC值平均为健康志愿者的7倍。联合给药不影响环孢素的血浆浓度。

在一项包含8例肾移植后（肌酐清除率＞50mL/min）接受稳定剂量环孢素治疗的患者研究中，与另一项研究中依折麦布单独给药的健康对照人群相比，10mg依折麦布单次给药导致总依折麦布的AUC均值增加，为健康受试者的3.4倍（范围：2.3-7.9倍）（n=17）。在一项不同的研究中，重度肾功能不全肾移植患者接受环孢素和多种其他药物治疗，总依折麦布暴露量是单独接受依折麦布的同期对照的12倍。在包含12例健康受试者的2周期交叉研究中，与环孢菌素100mg单次给药相比，受试者持续8天接受20mg依折麦布每日给药，第7天接受环孢素100mg单次给药，导致环孢素AUC平均增加15%（范围：-10%至+51%）。尚未在肾移植患者中进行依折麦布联合给药对环孢素暴露影响的对照研究。

2、不推荐使用的联合药物：

贝特类药物和其他降脂药：对于接受非诺贝特和依折麦布的患者，医生应向其说明胆石症和胆囊疾病的可能风险（参见[注意事项]和[不良反应]）。如果怀疑接受依折麦布和非诺贝特的患者发生胆石症，应该进行胆囊检查，并应停止该治疗（参见[不良反应]）。联合使用非诺贝特或吉非罗齐可适度增加总依折麦布浓度（分别约为1.5倍和1.7倍）。

尚未进行依折麦布与其他贝特类药物联合给药的研究。贝特类药物可能导致排泄至胆汁的胆固醇增加，导致胆石症。在动物研究中，依折麦布有时会增加胆囊胆汁中的胆固醇，但并非所有种属（参见[药理毒理]）。不能排除与依折麦布治疗性用途相关的致结石风险。

联合使用瑞舒伐他汀和吉非罗齐导致瑞舒伐他汀C_max和AUC增加2倍。

根据特定相互作用研究的数据，预期不会与非诺贝特发生药代动力学相关相互作用，但可能发生药效学相互作用。与HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药时，吉非罗齐、非诺贝特、其他贝特类和降脂剂量（≥1g/天）烟酸可导致肌病风险增加，可能是因为这些药物单独给药时可产生肌病。（参见[禁忌]与[注意事项]）。

蛋白酶抑制剂：尽管尚不清楚这种相互作用的确切机制，但合并使用蛋白酶抑制剂可能会显著增加瑞舒伐他汀的暴露量。在一项药代动力学研究中，健康志愿者接受瑞舒伐他汀10mg与两种蛋白酶抑制剂复方制剂（300mg阿扎那韦/100mg利托那韦）联合给药，导致瑞舒伐他汀AUC和C_max分别约增加为其单独给药时的3倍和7倍。基于瑞舒伐他汀预期增加的暴露量，在仔细考虑瑞舒伐他汀剂量调整后，可考虑联合使用瑞舒伐他汀和某些蛋白酶抑制剂复方制剂。

转运蛋白抑制剂：瑞舒伐他汀是一些转运蛋白的底物，包括肝摄取转运蛋白OATP1B1和外排转运蛋白BCRP。当瑞舒伐他汀依折麦布片与可能由于与这些转运蛋白产生相互作用而增加瑞舒伐他汀血浆浓度的某些药物（例如环孢素和某些蛋白酶抑制剂，包括利托那韦与阿扎那韦、洛匹那韦和/或替拉那韦的复方制剂同时给药时，肌病（包括横纹肌溶解）的风险增加。

如果可能，应考虑使用替代药物；如有必要，应考虑暂时停止瑞舒伐他汀依折麦布片治疗。如果无法避免这些药物与瑞舒伐他汀依折麦布片联合给药，应仔细考虑合并治疗的风险和获益，并适当调整瑞舒伐他汀剂量。

夫西地酸：全身性夫西地酸与他汀类药物合并给药可能会增加肌病（包括横纹肌溶解）风险。尚不清楚该相互作用的机制（是否为药效学或药代动力学，或二者兼有）。在接受该联合治疗的患者中已有横纹肌溶解（包括一些死亡病例）的报告。

如果必须使用全身性夫西地酸治疗，应在夫西地酸治疗期间停止瑞舒伐他汀治疗。另见[注意事项]。

3、其他相互作用

细胞色素P450酶：体外和体内研究结果表明，瑞舒伐他汀既不是细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是细胞色素P450同工酶的诱导剂。此外，瑞舒伐他汀是这些同工酶的弱底物。因此，细胞色素P450介导的代谢预期不会引起药物相互作用。未观察到瑞舒伐他汀与氟康唑（CYP2C9和CYP3A4抑制剂）或酮康唑（CYP2A6和CYP3A4抑制剂）之间存在临床相关的相互作用。

在临床前研究中，依折麦布不会诱导细胞色素P450药物代谢酶。依折麦布与已知经细胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9和3A4或N-乙酰转移酶代谢的药物之间未观察到具有临床意义的药代动力学相互作用。

抗酸药：抗酸剂联合给药导致依折麦布的吸收速率降低，但对依折麦布的生物利用度没有影响。认为吸收速率降低不具有临床意义。

瑞舒伐他汀与含氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸混悬剂同时给药导致瑞舒伐他汀血浆浓度约降低50%。在瑞舒伐他汀给药后2小时使用抗酸剂能缓解这种效应。尚未对这一相互作用的临床意义进行过研究。

考来烯胺：联合使用考来烯胺导致总依折麦布（依折麦布+依折麦布葡糖苷酸）的平均药时曲线下面积（AUC）降低约55%。在考来烯胺中添加依折麦布导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低的幅度增加可能会由于这种相互作用而减少（参见[用法用量]）。

抗凝药、维生素K拮抗剂：在一项包含12例健康成年男性的研究中，合并使用依折麦布（10mg每日一次）对华法林的生物利用度和凝血酶原时间没有显著影响。但是，在接受依折麦布联合华法林或氟茚二酮治疗的患者中，已有关于国际标准化比值（INR）升高的上市后报告。如果在华法林、其他香豆素抗凝剂或氟茚二酮治疗基础上加用依折麦布，应适当监测INR（参见[注意事项]）。

与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在联合接受维生素K拮抗剂（如华法林或其他香豆素类抗凝剂）治疗的患者中，开始瑞舒伐他汀治疗或剂量上调可能导致国际标准化比值（INR）升高。瑞舒伐他汀停药或剂量下调可能导致INR降低。在这种情况下，应该适当监测INR。

替格瑞洛：替格瑞洛会导致肾功能不全，也可能影响瑞舒伐他汀的肾脏排泄，增加瑞舒伐他汀蓄积的风险。在某些情况下，替格瑞洛和瑞舒伐他汀合并给药会导致肾功能下降、CPK水平升高和横纹肌溶解。

氯吡格雷：已证明在接受300mg氯吡格雷给药后，患者的瑞舒伐他汀暴露量增加2倍（AUC）和1.3倍（C_max），而在接受75mg氯吡格雷重复给药后，患者的瑞舒伐他汀暴露量增加1.4倍（AUC），对C_max无影响。

红霉素：联合使用瑞舒伐他汀和红霉素导致瑞舒伐他汀AUC_（0-t）降低20%，C_max降低30%。这种相互作用可能是由于红霉素引起的肠蠕动增加所致。

口服避孕药/激素替代疗法（HRT）：联合使用瑞舒伐他汀和口服避孕药导致炔雌醇和炔诺孕酮的AUC分别增加26%和34%。在选择口服避孕药剂量时，应考虑到上述药物血浆水平升高的可能性。目前还没有同时接受瑞舒伐他汀和HRT的女性患者的药代动力学数据，因此不能排除相似的效应。但是，这种联合用药已在临床试验中广泛用于女性受试者，且耐受良好。

秋水仙碱：有报告包括瑞舒伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂与秋水仙碱合用时发现包括横纹肌溶解在内的肌病，因此，本品与秋水仙碱合用要谨慎。

其他药物：根据特定相互作用研究的数据，预期不会与地高辛发生临床相关相互作用。在临床相互作用研究中，与依折麦布同时给药对氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药（炔雌醇和左炔诺孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪达唑仑的药代动力学无影响。西咪替丁与依折麦布联合给药对依折麦布的生物利用度没有影响。

仅在成人中实施了相互作用研究，有关儿童人群的相互作用信息尚未可知。

如果发生药物过量，应采取对症治疗和支持性措施。

瑞舒伐他汀

应监测肝功能和CK水平。血液透析不太可能产生获益。

依折麦布

在临床研究中，15例健康受试者接受依折麦布50mg/天最长14天给药，或18例原发性高胆固醇血症患者接受40mg/天最长给药56天，大体上耐受良好。在动物中，大鼠和小鼠接受5000mg/kg依折麦布单次经口给药后未观察到毒性，犬接受3000mg/kg单次经口给药后未观察到毒性。

已报告了少数依折麦布用药过量病例：大多数与不良事件无关。报告的不良事件均不严重。

血浆胆固醇来自于肠道吸收和内源性合成。瑞舒伐他汀依折麦布片为含有瑞舒伐他汀和依折麦布二种作用机制互补的降脂药，通过抑制胆固醇的吸收和合成，降低血浆总胆固醇（T-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、甘油三脂（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的水平，并能提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀是HMG-CoA还原酶（将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为胆固醇前体甲羟戊酸的限速酶）抑制剂。瑞舒伐他汀可增加细胞表面肝脏LDL受体的数量，增强LDL的摄取和分解代谢，并抑制VLDL的肝脏合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数。

依折麦布

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-PickC1-like1（NPC1L1），这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

1、遗传毒性：

瑞舒伐他汀的Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验以及小鼠微核试验结果均为阴性。

依折麦布的Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

尚未进行瑞舒伐他汀和依折麦布联合给药的生殖毒性研究。大鼠或兔器官发生期经口给药，依折麦布与多种他汀联合给药后出现生殖毒性的剂量较单药组更低。

瑞舒伐他汀：在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前9周至交配期间、雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天经口给予瑞舒伐他汀5、15、50mg/kg/天，50mg/kg/天剂量（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的30倍）时，未见对生育力的影响。犬连续1个月经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天，睾丸中可见巨精细胞（Spermatidicgiantcell）。猴连续6个月经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。按体表面积推算，犬与猴的上述剂量分别相当于人10mg/天的80倍和40倍。同类药物也可见类似现象。

瑞舒伐他汀可通过大鼠和兔胎盘屏障。大鼠妊娠第16天单次经口给予瑞舒伐他汀25mg/kg，胎仔组织和羊水中瑞舒伐他汀浓度相当于母体动物血浆浓度的3%、20%。兔妊娠第18天单次经口给予瑞舒伐他汀1mg/kg，可见更高的胎仔组织分布（母体动物血浆浓度的25%）。雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天经口给予瑞舒伐他汀5、15、50mg/kg/天，50mg/kg/天剂量（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的30倍）时，可见骨化延迟以及雌性胎仔体重降低。大鼠经口给予瑞舒伐他汀25mg/kg/天及以下剂量，兔经口给予瑞舒伐他汀3mg/kg/天及以下剂量时（按AUC和体表面积推算，分别相当于人10mg/天的3倍和4倍），未见致畸性。大鼠妊娠第7天至哺乳第21天经口给予瑞舒伐他汀2、10、50mg/kg/天，50mg/kg/天剂量（按体表面积推算，剂量相当于人10mg/天的48倍）时可见幼仔存活率降低。兔妊娠第6天至哺乳第18天经口给予瑞舒伐他汀0.3、1、3mg/kg/天，3mg/kg/天剂量（按体表面积推算，剂量为人10mg/天的4倍），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。

依折麦布：大鼠经口给予依折麦布1000mg/kg/天（按总依折麦布的AUC_0-24hr计，暴露量约临床10mg/天剂量时暴露量的7倍）时，未见对雌雄大鼠生育力的影响。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠（妊娠第6天至第15天）或兔（妊娠第7天至第19天）经口给予依折麦布250、500、1000mg/kg/天（按总依折麦布的AUC_0-24hr计，大鼠和兔暴露量相当于临床10mg/天时暴露量的10和150倍），未见母体毒性或胚胎致死性，但1000mg/kg/天剂量时，大鼠胎仔可见骨骼异常发生率升高，包括多肋、短肋、颈椎中心骨化不全；兔胎仔可见多肋发生率升高。大鼠和兔胚胎-胎仔毒性试验未见反应剂量（NOEL）的暴露量分别相当于临床10mg/天暴露量的6倍和134倍。依折麦布可通过胎盘屏障。大鼠（妊娠第20天）或兔（妊娠第22天）经口给予依折麦布1000mg/kg/天，胎仔-母体动物血浆暴露比分别为1.5和0.03。依折麦布可分泌至大鼠乳汁，大鼠哺乳期第12天经口给药，新生鼠血浆中依折麦布的浓度相当于母体动物血药浓度的0.5倍。大鼠妊娠第6天至哺乳期第21天经口给予依折麦布100、300、1000mg/kg/天（按总依折麦布的AUC_0-24h计，暴露量相当于临床10mg/天暴露量的17倍），未见母体动物毒性以及对新生鼠生长发育的影响。

3、致癌性：

尚未进行瑞舒伐他汀和依折麦布联合给药的致癌性试验。

瑞舒伐他汀：在大鼠104周致癌性试验中，经口给药剂量为2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的60倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，其它低剂量组未见息肉发生率升高。在小鼠107周致癌性试验中，经口给药剂量为10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的60倍）剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌的发生率增加，其它低剂量组未见肝细胞腺瘤/癌的发生率升高。

依折麦布：大鼠连续104周掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达1500mg/kg/天，雌性大鼠剂量达500mg/kg/天（按总依折麦布AUC_0-24hr计，暴露量约临床10mg/天暴露量的20倍）；小鼠连续104周掺食法经口给予依折麦布500mg/kg/天（按总依折麦布AUC_0-24hr计，暴露量约临床10mg/天暴露量的150倍），未见肿瘤发生率的增加。

4、其他毒性

中枢神经系统毒性：

瑞舒伐他汀的同类药物可见犬CNS血管损伤，血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。瑞舒伐他汀类似结构药物的研究中，犬血药浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度30倍时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维Wallerian变性）。

1只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的300倍），第24天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的60倍），连续52周，可见角膜浑浊。犬连续12周经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的180倍），可见白内障发生。犬连续4周经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的300倍），可见视网膜发育不良和视网膜脱落。30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人10mg/天暴露量的180倍）及以下剂量连续给药1年，未见对犬视网膜的影响。

避光，密封，不超过30℃干燥处保存。

国药准字HJ20230147。