瑞基奥仑赛注射液

本品的活性成份为瑞基奥仑赛。瑞基奥仑赛为表达CD19特异性嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞混悬液。

辅料包括：细胞冻存液（含二甲基亚砜）、复方电解质注射液、人血白蛋白。

本品为冻存于冻存管中的细胞混悬液，输注前需要复融，复融后的产品为白色至淡黄色，半透明或不透明的细胞混悬液。 

本品用于治疗：

1、经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、滤泡性淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤）。

本适应症为附条件批准上市，更多的有效性和安全性数据待上市后研究提供。

2、经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤，包括组织学分级为1、2、3a级的滤泡性淋巴瘤。

本适应症为附条件批准上市，更长时间的有效性数据待上市后研究提供。

每支体积约为5mL，含不低于25×10⁶CAR-T细胞。

本品仅供自体使用，仅供静脉输注使用，治疗须在经上市许可持有人评估和认证的医疗机构内、在具有血液学恶性肿瘤治疗经验并接受过本品给药及临床诊疗培训的医务人员的指导和监督下进行。

1、剂量：仅供自体一次性使用，推荐剂量为100×10⁶CAR-T细胞。输注体积根据CAR-T细胞密度及推荐剂量计算，具体输注体积见瑞基奥仑赛注射液产品输注信息单。

2、给药方法：

患者的准备

输注前清淋化疗：应用淋巴细胞清除预处理，为本品给药做准备。

在淋巴细胞清除预处理前，需确认产品已质量放行。

患者应在计划注射本品前的2-7天内完成淋巴细胞清除预处理，推荐的方案为连续3天每天静脉注射氟达拉滨（25mg/m²）和环磷酰胺（250mg/m²），临床医生也可根据患者的实际情况酌情对清淋方案作出调整。

为了降低输液反应的风险，建议在给药前30-60分钟先给予患者450-650mg的对乙酰氨基酚和25-50mg盐酸苯海拉明。医生依据实际情况，酌情考虑是否需要采用其他同类药物进行替代。应避免预防性使用全身性类固醇激素，生理替代性类固醇给药是允许的（氢化可的松≤12mg/m²/天或等效物[泼尼松≤3mg/m²/天或地塞米松≤0.45mg/m²/天]）。

产品复苏前

使用COI/COC系统扫描本品运输箱或液氮罐标签的信息，包括患者姓名、JWIN码、患者编号、患者身份证号等，确认信息与患者身份识别信息相符。

提前确认好患者输注时间，安排好复苏开始时间，使其在患者就位时可用于输注。

产品复苏

确认患者信息与本品包装盒上的身份识别信息相符。当包装盒上的信息与拟接受给药的患者不匹配时，切勿取出药品。

一旦从运输箱或液氮罐中取出本品后，必须在2小时内完成回输。

从包装盒中取出本品前，应检查冻存管包装是否完整，例如冻存管是否有破裂或裂痕。如果有类似情形，请立刻联系产品公司。

从包装盒中取出冻存管时需谨慎，在室温下进行复苏。

复苏完成后，将冻存管轻柔地上下颠倒5-6次，以均匀混合细胞制剂。本品应为白色至淡黄色，半透明或不透明的细胞混悬液，如果发现本品性状有异常或偏离输注手册规定的流程，不得进行输注。

给药前准备

确认患者信息与本品冻存管标签上的身份识别信息相符。

准备好填写完整的注射器标签，注意将其透明部分以缠绕的方式贴在注射器上，使注射器刻度清晰可见。建议根据给药体积选择体积合适且精度较高的注射器。应使用18-20G注射器针头。

揭去冻存管底部的聚合铝薄膜，并用酒精棉消毒冻存管底部，等待1分钟使酒精挥发。

保持冻存管直立，在冻存管顶部较长段第一和第二道管线之间剪去带空气阀的顶端，打开空气阀。

将注射器针头插入冻存管内，按照推荐给药体积，将本品缓慢抽吸到注射器中。

3、输注给药

输液管路上切勿串联任何输液过滤器（如白细胞过滤器）。

输注应由具有相应资质的医护人员按照规定的流程进行操作。

在患者输注前和恢复阶段确保有至少两次处方剂量的托珠单抗和相应的急救设备可用。

输注前，再次确认患者信息与注射器标签上的身份识别信息相符。

输注前，用0.9%氯化钠溶液填充导管；建议给药时全程以0.5mL/min的速率完成注射；输注完成后，用0.9%氯化钠溶液冲洗管路，确保所有残留在管路中的细胞都被输注到患者体内。

4、患者监测

输注中和输注后4小时，需密切关注患者生命体征，包括：体温、血压、心率、呼吸，血氧饱和度。如果患者的生命体征在输注后4小时不稳定，则应根据临床指征持续观察直至生命体征稳定。

建议输注后2周内，患者留院监测（至少每天一次），以便监测可能出现的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）症状和体征。一旦出现药物说明书中所列出的相关症状或体征，需立即联系治疗医生进行治疗。建议患者在输注本品后的4周内应生活在该医疗机构附近，以便在出现可能的严重或危及生命的副作用时及时复诊获得相应的治疗。

本品用法的更多具体指导信息请参见冻存保护盒内附带的《瑞基奥仑赛注射液输注手册》。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由瑞基奥仑赛注射液引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在一定条件下进行的，在临床研究中观察到的不良反应发生率可能没有反映临床实践中观察到的发生率。

一、安全性总结

瑞基奥仑赛注射液的安全性总结基于一项Ⅰ/Ⅱ期的临床研究JWCAR029-002，共A、B两个队列。其中A队列共59例，目的为评估瑞基奥仑赛注射液在成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的有效性和安全性；B队列为28例，目的为评估瑞基奥仑赛注射液在成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的有效性和安全性。

在临床研究中，接受瑞基奥仑赛注射液的大B细胞淋巴瘤患者在治疗后24个月患者的所有级别的药物不良反应发生率为91.5%，3级或以上的药物不良反应发生率为55.9%。接受瑞基奥仑赛注射液的滤泡性淋巴瘤患者治疗后6个月的所有级别的药物不良反应发生率为92.9%，3级或以上的药物不良反应发生率为57.1%。

二、临床研究中的不良反应

成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）

JWCAR029-002是一项随机、开放、多中心、单臂的Ⅱ期临床研究，共A、B两个队列。其中A队列的目的为评估瑞基奥仑赛注射液治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤的有效性和安全性，共有59例年龄≥18岁，经过≥2线治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者接受了本品回输。

发生率≥20%的药物不良反应包括中性粒细胞减少症、发热、白细胞减少症、CRS、免疫球蛋白降低、血小板减少症、淋巴细胞减少症和NT。

发生率≥5%的3级或以上的药物不良反应包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和CRS。

研究中共有26例患者（44.1%）采用了托珠单抗和/或激素进行治疗，具体使用情况见特殊关注的不良反应AESI。

对研究者中患者进行24个月的安全随访，回输6个月后出现1例次与CAR-T细胞治疗可能相关的严重不良反应（3级带状疱疹），无新增2级及以上的CRS和NT，无新增与治疗相关AE导致的死亡。未出现严重非预期不良事件。

JWCAR029-002研究A队列(r/rLBCL)中接受瑞基奥仑赛注射液治疗的患者中至少5%的患者出现的不良反应总结

1、血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、贫血。

2、全身性疾病及给药部位各种反应：发热、乏力、胸部不适。

3、免疫系统疾病：低丙种球蛋白血症、细胞因子释放综合征。

4、各类检查：C-反应蛋白升高、血清铁蛋白升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血纤维蛋白原降低、白介素水平升高、纤维蛋白D-二聚体升高、降钙素原增高。

5、各类神经系统疾病：神经毒性、震颤、头痛、嗜睡、头晕。

6、呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽、咳痰。

7、代谢及营养类疾病：低钾血症、食欲下降、低钙血症、低钠血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症。

8、血管与淋巴管类疾病：低血压。

9、胃肠系统疾病：恶心、便秘、呕吐。

10、感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。

实验室异常

JWCAR029-002研究A队列（r/rLBCL）中接受治疗后≥5%的患者发生的3或4级实验室异常（基于CTCAE）（N=59）

血液学：中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、C反应蛋白升高、贫血。

成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/rFL）

JWCAR029-002是一项随机、开放、多中心、单臂的II期临床研究，共A、B两个队列。其中B队列的目的为评估瑞基奥仑赛注射液治疗成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤的有效性和安全性，共有28例年龄≥18岁，经过≥2线治疗的复发难治性滤泡性淋巴瘤患者接受了本品回输。

发生率≥20%的药物不良反应包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、免疫球蛋白降低、发热、淋巴细胞减少症、CRS、血小板减少症、白介素水平升高和贫血。

发生率≥5%的3级或以上的药物不良反应包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、血小板减少症。

研究中共有5例患者（17.9%）采用了托珠单抗和/或激素进行治疗，具体使用情况见特殊关注的不良反应AESI。

JWCAR029-002研究B队列（r/rFL）中接受瑞基奥仑赛注射液治疗的患者中至少5%的患者出现的不良反应总结

1、血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、血小板减少症、贫血。

2、各类检查：白介素水平升高、血乳酸脱氢酶升高、血清铁蛋白升高、C-反应蛋白升高、γ-干扰素水平升高、α-羟丁酸脱氢酶升高、血纤维蛋白原降低、纤维蛋白D-二聚体升高、凝血酶原时间缩短、凝血酶时间延长。

3、全身性疾病及给药部位各种反应：发热、乏力。

4、免疫系统疾病：低丙种球蛋白血症。

5、各类神经系统疾病：神经毒性、头痛、意识水平下降、震颤。

6、胃肠系统疾病：腹泻。

实验室异常

JWCAR029-002研究B队列（r/rFL）中接受治疗后≥5%的患者发生的3或4级实验室异常（基于CTCAE）（N=28）

血液学：中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少。

三、特殊关注的不良反应AESI

1、细胞因子释放综合征（CRS）

应用瑞基奥仑赛注射液治疗可能发生CRS（包括致命或危及生命的反应）。瑞基奥仑赛注射液治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究（JWCAR029-002）中，接受瑞基奥仑赛注射液的患者中，r/rLBCL成人患者CRS发生率为47.5%（28/59），r/rFL成人患者CRS发生率为42.9%（12/28）。3级或以上CRS（Lee2014分级）在r/rLBCL成人患者中的发生率为5.1%（3/59），在r/rFL成人患者中无3级或以上的CRS发生。瑞基奥仑赛注射液输注后r/rLBCL成人患者发生CRS的中位起始时间为回输后4.5天（区间为1-10天），绝大部分（27/28）在回输后23天内结束，仅有1例的乏力症状持续至回输后120天；r/rLBCL成人患者CRS中位持续时间为7天，27例持续时间在19天内，仅有1例持续了118天（2级乏力）。r/rFL成人患者发生CRS的中位起始时间为回输后7.0天（区间为5-9天）；CRS中位持续时间5.0天（区间为2-7天）。

发生CRS患者的关键临床表现包括：发热（所有发生CRS的患者均出现发热），r/rLBCL患者中常见症状为低血压（7/59）、乏力（6/59）、食欲减退（5/59）、恶心（4/59）、CRP升高（3/59），其他临床表现包括低氧血症、畏寒、腹泻、头晕、头痛、呕吐、胸部不适、疲劳等均在2例以下；r/rFL成人患者除发热外，常见症状为白介素水平升高（6/12）和γ-干扰素水平升高（3/12），其他临床症状包括寒热不耐受、腹泻、缺氧和低血压均只有1例。

28例发生CRS的r/rLBCL成人患者中有17例（60.7%）接受了针对CRS的托珠单抗或类固醇激素治疗，其中16例（57.1%）接受托珠单抗治疗，6例（21.4%）接受固醇激素治疗，这其中5例（17.9%）同时使用托珠单抗和类固醇激素。12例发生CRS的r/rFL成人患者中有5例（17.9%）接受了针对CRS的托珠单抗治疗，无患者使用激素或使用托珠单抗联合激素治疗CRS。CRS的监测和管理见【注意事项】。

2、神经毒性（NT）

瑞基奥仑赛注射液治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的临床研究（JWCAR029-002）中，20.3%（12/59）r/rLBCL成人患者和17.9%（5/28）r/rFL成人患者发生了NT，其中2例r/rLBCL成人患者和1例r/rFL成人患者发生了3级NT，无3级以上NT发生。r/rLBCL成人患者NT的中位发生时间为回输后8.5天（区间为2-11天），r/rFL成人患者NT的中位发生时间为回输后9.0天（区间为4-9天），所有患者的NT均在回输2周之内发生，所有（5/5）r/rFL患者和绝大部分（11/12）r/rLBCL患者的NT在回输后35天内结束，1例r/rLBCL成人患者（1级震颤）持续至回输后59天结束；NT中位持续时间r/rLBCL成人患者为12.5天，r/rFL成人患者为7天（区间为2-25天）。r/rLBCL成人患者常见症状为震颤（7/59）、失语/语言能力受损（2/59）、记忆力减退（2/59），其他临床表现有意识水平减退、计算能力下降、惊厥等；r/rFL成人患者的临床症状为意识水平下降、震颤、认知障碍、计算困难、头痛、感觉减退和言语障碍。12例发生NT的r/rLBCL成人患者均伴有CRS出现，其中接受托珠单抗治疗为8例，类固醇激素治疗为3例，同时使用托珠单抗和类固醇治疗为3例；5例r/rFL成人患者中4例伴有CRS，1例患者接受类固醇激素治疗，因伴发的CRS均只有1级，无患者使用托珠单抗或托珠单抗和类固醇激素联合治疗。神经系统毒性的监测和管理见【注意事项】。

3、严重感染

输注瑞基奥仑赛注射液治疗的患者中，28.8%（17/59）r/rLBCL成人患者和10.7%（3/28）r/rFL成人患者发生了感染（包括危及生命和致命感染）。r/rLBCL成人患者在本品输注后30天内的感染发生率为20.3%（12/59），其中肺部感染发生率为5.1%（3/59）；观察到所有感染的发生率为28.8%（17/59），其中肺部感染为6.8%（4/59）、上呼吸道感染为6.8%（4/59）；3级或3级以上的感染5例，其中1例患者肺部感染合并败血症，其余为肺部感染2例，菌血症、呼吸道感染各1例。r/rFL成人患者发生任一级别感染中，上呼吸道感染10.7%（3/28）、尿路感染3.6%（1/28）、结膜炎3.6%（1/28）；3级或3级以上的感染为尿路感染1例（3级）。部分感染可能会危及生命或导致死亡。严重感染的监测和管理见【注意事项】。

4、长期的血细胞减少

清淋化疗以及瑞基奥仑赛注射液回输后几周，患者可能发生血细胞减少。

根据实验室检查数据，回输后第29天，有78.0%（46/59）的r/rLBCL成人患者存在血细胞减少，其中≥3级的血细胞减少发生率为28.8%（17/59）。回输后第29天各类血细胞减少发生率为贫血37.3%（22/59），其中≥3级1.7%（1/59）；白细胞减少47.5%（28/59），其中≥3级6.8%（4/59）；淋巴细胞计数减少47.5%（28/59），其中≥3级11.9%（7/59）；中性粒细胞计数减少40.7%（24/59），其中≥3级15.3%（9/59）；血小板计数减少28.8%（17/59），其中≥3级6.8%（4/59）。

r/rFL成人患者在瑞基奥仑赛注射液回输后第29天存在的血细胞减少症患者比例为82.1%（23/28例），其中≥3级的血细胞减少症发生率为64.3%（18/28例）；淋巴细胞计数减少39.3%（11/28），其中≥3级14.3%（4/28）；白细胞减少25.0%（7/28），其中≥3级7.1%（2/28）；中性粒细胞计数减少25.0%（7/28），其中≥3级7.1%（2/28）；血小板计数减少14.3%（4/28），其中≥3级7.1%（2/28）；贫血7.1%（2/28），其中≥3级3.6%（1/28）。

5、低丙种球蛋白血症

回输后实验室检查，r/rLBCL成人患者发生过IgA、IgG、IgM降低比例分别为54.2%（32/59）、55.9%（33/59）和45.8%（27/59），严重程度均为1级。

r/rFL成人患者从回输至回输后90天时检测到的免疫球蛋白包括IgM、IgG和IgA，呈现进行性的下降，回输29天后，50%-75%的患者出现免疫球蛋白降低，IgA、IgG、IgM降低比例分别为71.4%（20/28）、67.9%（19/28）和57.1%（16/28）；至90天时有50%-86%的患者出现异常，IgA、IgG、IgM降低比例分别为89.3%（25/28）、82.1%（23/28）和57.1%（16/28）。

以下不良反应在说明书的其他部分给予了详细的描述（见【注意事项】）

细胞因子释放综合征（CRS）

神经毒性（NT）

严重感染

长期的血细胞减少

低丙种球蛋白血症

对活性成份或任何辅料有超敏者禁用。

1、一般注意事项

鉴于本品治疗相关风险，如果存在以下情况患者需延迟输注：

之前化疗导致的严重不良反应尚未恢复（尤其是肺部反应、心脏反应或低血压）。

未控制的活动性感染。

活动性移植物抗宿主病（GVHD）。

接受本品治疗后不应献血，不应捐献器官、组织或细胞用于移植。

本品仅限于自体使用，在任何情况下均不能给其他患者使用。输注本品前，患者身份信息必须与本品包装盒和冻存管上的患者标识相匹配。如果不匹配，不能输注本品。

2、伴随疾病

活动性中枢神经系统疾病或肾功能不全，肝功能、肺功能不全或心功能不全的患者可能更容易受到上述不良反应后果的影响，需特别关注。

3、原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤

尚无在原发性CNS淋巴瘤患者中使用本品的经验，无法在该人群中确定本品的风险/获益。

4、细胞因子释放综合征（CRS）

CAR-T细胞治疗可导致CRS发生，甚至是危及生命的CRS，详见【不良反应】。注意回输前确保在输注现场有两次处方剂量的托珠单抗可用。患者接受瑞基奥仑赛注射液后的2周内建议住院监测是否发生CRS，并在接下来的2周内（输注后的第3周和第4周）生活在医疗机构附近继续观察是否有CRS的症状和体征。一旦患者出现CRS症状或体征应立即就医，在医疗机构接受支持治疗、托珠单抗或托珠单抗联合类固醇激素治疗等。

基于患者临床表现及早识别CRS，评估并治疗其他原因引起的发热、低氧、低血压。一旦怀疑患者发生CRS，参考药品说明书进行处理。如果患者出现2级或更高级别的CRS（如对补液无反应的低血压，或低血氧需要吸氧）则应进行持续心电监护和血氧饱和度监测。严重CRS患者应考虑进行超声心动图检查以评估心功能。严重危及生命的CRS考虑重症监护支持。

5、神经毒性（NT）

CAR-T细胞治疗可能会导致NT，NT多在CRS之后出现，也可能伴随CRS发生或在CRS之前出现或单独发生。接受瑞基奥仑赛注射液治疗后的2周内建议住院监测患者是否出现NT症状，并在接下来的2周内（输注后第3周和第4周）生活在医疗机构附近继续监测NT相关的症状和体征，一旦出现应及时给与治疗。监测患者NT的体征和症状，排除NT症状的其他原因。如果怀疑存在NT，对严重或危及生命的NT提供重症监护支持治疗并按照说明书中的建议进行处理。

6、严重感染

合并全身性感染或合并有临床症状的感染患者不应使用瑞基奥仑赛注射液。输注本品后患者可能会发生严重感染（包括危及生命或导致死亡的感染事件），详见【不良反应】。回输后发热除考虑发生CRS外，应注意患者是否合并感染，可根据医疗常规预防性给予抗生素；若出现发热性中性粒细胞减少，评估患者是否合并感染并可根据医疗常规给予广谱抗生素、补液以及对症支持治疗。

7、病毒再激活

直接针对B细胞的药物可能导致乙肝病毒（HBV）再激活，有可能导致爆发性肝炎、肝衰竭、死亡等严重后果。在临床研究中未观察到HBV再激活，但请注意在单个核细胞采集前按照临床常规进行检测，如对HBV、HCV和HIV等筛查。对既往乙肝感染以及乙肝核心抗体阳性的患者按临床常规给与预防和治疗以防止病毒再激活。

8、长期血细胞减少

患者在接受淋巴细胞清除预处理和瑞基奥仑赛注射液回输后可能发生持续数周的血细胞减少，详见【不良反应】。瑞基奥仑赛注射液回输前后应注意监测血细胞计数。

9、低丙种球蛋白血症

接受瑞基奥仑赛注射液治疗可能发生B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症，详见【不良反应】。瑞基奥仑赛注射液注射后应监测免疫球蛋白水平，预防感染，必要时使用预防性抗生素及免疫球蛋白输注。

10、减毒活疫苗

未对瑞基奥仑赛注射液注射后使用活疫苗的安全性进行过研究。建议淋巴细胞清除预处理前6周以内直至瑞基奥仑赛注射液用药后免疫恢复前不要注射活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）。

11、超敏反应

瑞基奥仑赛注射液输注后可能发生过敏反应，包括严重的全身性过敏，可能由细胞冻存液二甲基亚砜（DMSO）引起。所有患者应该在治疗前给予对乙酰氨基酚和盐酸苯海拉明。若出现过敏反应应立即停止输注，迅速按照医疗常规进行治疗和处理。

12、继发肿瘤

尚未发现接受瑞基奥仑赛注射液治疗的患者发生继发肿瘤。患者使用本品治疗后可能发生继发性恶性肿瘤。需要长期监测继发性恶性肿瘤。一旦发现继发性T细胞相关恶性肿瘤，请联系上海药明巨诺生物科技有限公司，以获取进行相关样本采集及检测的指导。

13、肿瘤溶解综合征（TLS）

尚未发现接受瑞基奥仑赛注射液治疗的患者发生肿瘤溶解综合征。

14、对驾驶和机械操作的影响

由于瑞基奥仑赛注射液输注后可能发生神经系统不良反应，可能出现神经或精神状态的改变，患者接受治疗后会有意识水平和/或协调功能的下降。建议患者用药后8周内避免驾驶或从事有危险的工作、操作、运动或活动，如避免操作重型机械或有潜在危险性的机械。

暂无相关数据。 

在儿童或18岁以下青少年患者中暂无相关数据。

临床研究中r/rLBCL59例患者最大年龄为75岁，最小为18岁，平均年龄为55.4岁；其中年龄65岁及以上的患者15例，占25.4%。＜65岁的43例患者当中，24例最佳缓解达到CR，10例达到PR。≥65岁的15例患者当中，7例最佳缓解达到CR，4例达到PR。安全性方面，＜65岁的44例患者当中，100%的患者出现治疗期间不良事件（TEAE），其中72.7%的患者出现≥3级TEAE。有45.5%的患者出现了CRS，其中出现≥3级CRS的有2例，占4.5%。有20.5%的患者出现了NT，其中出现≥3级NT的为2例患者，占4.5%；≥65岁的15例患者当中，100%的患者出现TEAE，其中80%的患者出现≥3级TEAE。有53.3%的患者出现了CRS，其中出现≥3级CRS的有1例，占6.7%。有20%的患者出现了NT，无患者出现≥3级NT；r/rFL28例患者最大年龄为71岁，最小为36岁，平均年龄53.8岁；其中年龄60岁及以上[根据FLIPI-2（滤泡性淋巴瘤预后指数-2）评分年龄分项]的患者8例，占28.6%。＜60岁的20例患者当中，19例最佳缓解达到CR，1例达到PR。≥60岁的7例患者当中，6例最佳缓解达到CR，1例达到PR。安全性方面，＜60岁的20例患者当中，95%的患者出现TEAE，其中60%的患者出现≥3级TEAE。有50%的患者发生了CRS，但无患者出现≥3级的CRS。有20%的患者出现了NT，其中出现≥3级NT的患者有1例，占5%；≥60岁的8例患者当中，100%的患者出现TEAE，其中75%的患者出现≥3级TEAE。有25%的患者发生了CRS，但无患者出现≥3级的CRS。有12.5%的患者出现了NT，无患者出现≥3级NT。

r/rLBCL不同年龄组的患者在TEAE、CRS及NT的发生情况基本接近，无显著差异；r/rFL不同年龄组的患者在TEAE的发生比例上差别不大，但＜60岁的人群出现CRS和NT的比例均高于≥60岁的年龄组，但两个年龄组基本都未出现≥3级CRS或NT事件。总体上不同年龄组在疗效及安全性上表现接近，临床数据未见有显著差异。

暂无药物相互作用的数据。 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

暂无药物过量使用的报告。本品临床研究中最高剂量为150×10⁶CAR-T细胞。不得超过该剂量。

瑞基奥仑赛注射液是通过基因修饰技术将靶向CD19的嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）表达于T细胞表面而制备成的自体T细胞免疫治疗产品，主要包含CD3+CD8+T细胞和CD3+CD4+T细胞两大细胞亚群。CAR由FMC63单克隆抗体来源的单链抗体、IgG4铰链区、CD28跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ活化结构域构成。CD3ζ信号对启动T细胞活化和抗肿瘤活性至关重要，而4-1BB信号则起着促进瑞基奥仑赛扩增和延长存续时间的作用。CAR识别CD19阳性表达的细胞，诱导CAR‐T细胞的活化和增殖，释放炎性细胞因子，发挥对靶细胞的杀伤作用。

对23名捐赠患者来源的CAR-T细胞产品的基因组插入位点进行了分析，未见关注基因附近有优先整合或存在插入偏好的证据。

尚未开展瑞基奥仑赛注射液的致癌性、遗传毒性和生殖毒性研究。

输注瑞基奥仑赛注射液（25×10⁶-150×10⁶CAR-T细胞）后，CAR-T细胞起初表现出快速扩增，随后逐渐下降，至3个月时接近基线水平。复发/难治性大B细胞淋巴瘤的患者CAR-T细胞的峰值水平绝大多数出现在瑞基奥仑赛注射液输注后7-27天，复发/难治滤泡性淋巴瘤患者的峰值水平出现在输注后7-23天（输注当天为第1天）。

1、成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）

瑞基奥仑赛注射液治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤时，在接受100×10⁶和150×10⁶CAR-T细胞剂量的患者（n=58）中，血液中CAR-T细胞的数量与3个月客观缓解（完全缓解或部分缓解）未见显著相关性。获得缓解的患者和无缓解患者体内的CAR-T细胞Cmax中位水平分别为29693.5拷贝数/μg（n=34）和25214.5拷贝数/μg（n=24），AUC1-29中位值分别为251361.15天×拷贝数/μg（n=34）和235963.15天×拷贝数/μg（n=18）。

瑞基奥仑赛注射液治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤时，在接受100×10⁶和150×10⁶CAR-T细胞剂量的患者（n=58）中，使用托珠单抗的患者体内的CART细胞AUC1-29和Cmax高于未使用托珠单抗的患者，相应中位值分别为2.76倍[638796.30天×拷贝数/μg（n=15）vs231434.30天×拷贝数/μg（n=37）]和3.34倍[72920.0拷贝数/μg（n=17）vs21855.0拷贝数/μg（n=41）]。使用皮质类固醇激素的患者和未使用皮质类固醇激素的患者体内的CAR-T细胞的Cmax中位水平分别为32334.0拷贝数/µg（n=17）和22767.0拷贝数/µg（n=41），AUC1-29中位值分别为347029.9天×拷贝数/μg（n=14）和231693.4天×拷贝数/μg（n=38）。

2、成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/rFL）

瑞基奥仑赛注射液治疗成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤时，在接受100×10⁶和150×10⁶CAR-T细胞剂量的患者（n=28）中，血液中CAR-T细胞的数量与3个月完全缓解与否未见显著相关性。获得完全缓解的患者和未完全缓解患者体内的CAR-T细胞Cmax中位水平分别为24519.0拷贝数/μg（n=23）和22322.0拷贝数/μg（n=5），AUC_1-29中位值分别为255983.30天×拷贝数/μg（n=23）和131016.30天×拷贝数/μg（n=5）。

瑞基奥仑赛注射液治疗成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤时，在接受100×10⁶和150×10⁶CAR-T细胞剂量的患者（n=28）中，使用托珠单抗的患者体内的CART细胞AUC1-29和Cmax高于未使用托珠单抗的患者，相应中位值分别为2.26倍[411363.80天×拷贝数/μg（n=5）vs181770.30天×拷贝数/μg（n=23）]和1.71倍[38146.0拷贝数/μg（n=5）vs22322.0拷贝数/μg（n=23）]。使用皮质类固醇激素的患者和未使用皮质类固醇激素的患者体内的CAR-T细胞的Cmax中位水平分别为51956.0拷贝数/µg（n=3）和22322.0拷贝数/µg（n=25），AUC_1-29中位值分别为502953.30天×拷贝数/μg（n=3）和203532.80天×拷贝数/μg（n=25）。

对于上述两个适应症中的完全缓解患者，部分患者外周血中CAR-T细胞可存在24个月。

本品尚无肝功能损害患者、肾功能损害患者、儿科人群的药代动力学试验数据。老年人的药代动力学试验数据有限。

本品保存于-130℃或以下的气相液氮中。

产品在≤-60℃条件下48小时内运输送至使用地点，或产品在≤-130℃的液氮气相条件下192小时内运输送至使用地点。运输过程中不可辐照，运输后产品直接复融使用，不能再次冻存。

YBS00142022。

国药准字S20210035。