甲磺酸贝舒地尔片

活性成份：甲磺酸贝舒地尔。

辅料：微晶纤维素，羟丙甲纤维素（LV），交联羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅，硬脂酸镁（Code 5712），薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色至黄色；一面刻有“KDM”，另一面刻有“200”。

本品适用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上慢性移植物抗宿主病患者。

0.2g（按C₂₆H₂₄N₆O₂计）。

一、推荐剂量

口服，每次0.2g，每日1次，直至慢性移植物抗宿主病病情出现进展需要新的系统性治疗为止。

对患者进行以下用药指导：

•整片吞服，请勿切割、压碎或咀嚼本品。

•每天在大致相同的时间随餐服用本品。

•如果发生本品漏服的情况，请勿服用额外的剂量来弥补药物漏服。

尚未在重度肝功能损害或肾功能损害的患者中开展甲磺酸贝舒地尔片的研究。重度肝功能损害或肾功能损害的患者，在开始甲磺酸贝舒地尔片治疗前请慎重斟酌相关风险和潜在获益。

二、针对不良反应的给药调整

至少每月监测一次总胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶。调整方案详见药品说明书。

三、针对药物相互作用的剂量调整

1、强效CYP3A诱导剂

当与强效CYP3A诱导剂联合用药时，将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至0.2g，每日2次（见【药物相互作用】）。

2、质子泵抑制剂

当与质子泵抑制剂联合用药时，将甲磺酸贝舒地尔片的剂量增加至0.2g，每日2次（见【药物相互作用】）。

临床试验经验

由于临床试验的条件各异，不同药物临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在两项针对慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床试验（研究KD025-213和研究KD025-208）中，83例cGVHD成人患者接受了甲磺酸贝舒地尔片0.2g每日1次的治疗。中位治疗持续时间为9.2个月（范围：0.5-44.7个月）。

1例患者报告致命性不良反应，包括重度恶心、呕吐、腹泻和多器官衰竭。

18%的患者因不良反应而永久停用甲磺酸贝舒地尔片。发生在3%以上患者的导致永久停用甲磺酸贝舒地尔片的不良反应为恶心（4%）。29%的患者因不良反应而暂停给药。发生在2%或以上患者的导致暂停给药的不良反应包括感染（11%）、腹泻（4%）以及乏力、呼吸困难、出血、低血压、肝功能检查异常、恶心、发热、水肿和肾衰（各2%）。

最常见（≥20%）的不良反应（包括实验室检查结果异常）为感染、乏力、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、骨骼肌肉疼痛、头痛、血磷降低、γ-谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞计数降低和高血压。

接受甲磺酸贝舒地尔片治疗的cGVHD患者中发生率≥10%的非实验室检查异常的不良反应包括：

1、感染及侵染类疾病：感染（未指明病原）、病毒感染、细菌感染。

2、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、水肿、发热。

3、胃肠系统疾病：恶心、腹泻、腹痛、吞咽困难。

4、呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、咳嗽、鼻充血。

5、血管和淋巴管类疾病：出血、高血压。

6、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨骼肌肉疼痛、肌痉挛、关节痛。

7、各类神经系统疾病：头痛。

8、代谢及营养类疾病：食欲减退。

9、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒。

接受甲磺酸贝舒地尔片治疗的cGVHD患者中发生的实验室检查异常包括：

1、血生化指标：血磷降低、γ-谷氨酰转移酶升高、血钙降低、血碱性磷酸酶升高、血钾升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血肌酐升高。

2、血常规指标：淋巴细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板计数降低、中性粒细胞计数降低。

对本品中任何成份过敏者禁用。

胚胎-胎儿毒性

基于甲磺酸贝舒地尔的动物研究结果及其作用机制，孕妇使用本品时可能对胎儿造成伤害。动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在胎仔器官发生期给予甲磺酸贝舒地尔，在母体暴露量（AUC）低于患者推荐剂量下暴露量的条件下，观察到该药物可导致不良发育结果，包括胚胎-胎仔死亡和畸形。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者和其女性伴侣具有生育能力的男性患者在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。

1、妊娠

基于甲磺酸贝舒地尔的动物研究结果及其作用机制，孕妇使用本品时可对胎儿造成伤害。目前尚无有关孕妇使用甲磺酸贝舒地尔的人体数据进行药物相关风险的评价。动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在器官发生期接受甲磺酸贝舒地尔给药，在母体暴露量（AUC）约为临床推荐剂量下人体暴露量（AUC）的≥3倍（大鼠）和≥0.07倍（兔）条件下，观察到该药物导致的不良发育结果，包括生长改变、胚胎-胎仔死亡和胚胎-胎仔畸形（见【药理毒理】）。应告知孕妇和有生育能力的女性本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

目前尚无关于人乳汁中是否存在甲磺酸贝舒地尔或其代谢物的数据，也无关于其对于母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能因甲磺酸贝舒地尔而发生严重不良反应，建议哺乳期女性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和末次给药后至少1周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性在开始接受甲磺酸贝舒地尔片治疗前，应核实其妊娠状态。

建议有生育能力的女性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和甲磺酸贝舒地尔片末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。如果患者在妊娠期间使用本品，或患者在使用本品期间妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害。建议女性伴侣具有生育能力的男性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和甲磺酸贝舒地尔片末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。

基于大鼠和犬的研究结果，甲磺酸贝舒地尔片可能对男性或女性生育力造成损害，本品对生育力的影响具有可逆性（见【药理毒理】）。

12岁及以上儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性已确定。已在成人中进行充分且有良好对照的甲磺酸贝舒地尔片临床研究并获得证据，额外的群体药代动力学数据表明年龄和体重不会对本品的药代动力学造成有临床意义的影响，预期12岁及以上儿童患者与成人患者的药物暴露情况相似，而且儿童与成人患者的病程足够相似，足以允许将成人的数据外推至儿童患者，以上证据共同支持在该年龄组中使用甲磺酸贝舒地尔片。

尚未确定12岁以下儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性。

在甲磺酸贝舒地尔片临床研究的186例cGVHD患者中，65岁及以上患者占26%。与年轻患者相比，该人群中未观察到具有临床意义的甲磺酸贝舒地尔片安全性或有效性差异。

其它药物对甲磺酸贝舒地尔的影响

1、强效CYP3A诱导剂

甲磺酸贝舒地尔片与强效CYP3A诱导剂联合用药可降低甲磺酸贝舒地尔片的暴露量，这可能会降低甲磺酸贝舒地尔片的疗效。当与强效CYP3A诱导剂联合用药时，应增加甲磺酸贝舒地尔片的剂量（见【用法用量】）。

2、质子泵抑制剂

甲磺酸贝舒地尔片与质子泵抑制剂联合用药可降低甲磺酸贝舒地尔片的暴露量，这可能会降低甲磺酸贝舒地尔片的疗效。当与质子泵抑制剂联合用药时，应增加甲磺酸贝舒地尔片的剂量（见【用法用量】）。

尚无已知的甲磺酸贝舒地尔片药物过量的解毒剂。在健康志愿者中，连续7天给药剂量为1g时，尚可耐受。如果发生药物过量，医护人员应采取适当的支持治疗。

甲磺酸贝舒地尔是Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）的抑制剂，可抑制ROCK2和ROCK1，IC50值分别约为100nM和3µM。在离体或体外人T细胞试验中，甲磺酸贝舒地尔可通过调节STAT3/STAT5磷酸化和改变Th17/Treg平衡从而下调促炎反应。甲磺酸贝舒地尔在体外也可抑制异常的促纤维化信号。在体内研究中，甲磺酸贝舒地尔在cGVHD动物模型中表现出活性。

1、遗传毒性

甲磺酸贝舒地尔Ames试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

在一项雄性和雌性大鼠生育力研究中，给予甲磺酸贝舒地尔的雄性动物与未给药的雌性动物交配，或未给药的雄性动物与给药的雌性动物交配。雄性大鼠在交配期前70天和整个交配期间经口给予甲磺酸贝舒地尔，雌性大鼠从交配前14天至妊娠第7天经口给予甲磺酸贝舒地尔，给药剂量为50、150或275mg/kg/天。在275mg/kg/天剂量下，雌性大鼠（给予甲磺酸贝舒地尔，或未给药但与给药雄性交配）可见着床前或着床后丢失率增加和活胎数量减少。给予275mg/kg/天的雄性大鼠，可见精子异常（活力降低、计数减少和异常精子百分比增加）和睾丸/附睾器官变化（重量减轻和变性）。在275mg/kg/天剂量下，给药组雄性或雌性动物的生育力均降低，并且在雄性动物中有统计学意义。在一般毒理学研究中也可见雄性和雌性生殖器官的不良反应：包括在给予35mg/kg/天甲磺酸贝舒地尔的犬中出现的精子变性，给予275mg/kg/天的大鼠中出现的卵巢卵泡发育不良。这些变化在恢复期间部分或完全恢复。犬35mg/kg/天和大鼠275mg/kg/天剂量下的暴露量（AUC）分别为临床人体推荐剂量200mg/天暴露量的0.5倍和8-9倍。

在胚胎-胎仔发育毒性研究中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予甲磺酸贝舒地尔，初步研究剂量为25、50、150和300mg/kg/天，关键研究剂量为15、50和150mg/kg/天。在初步研究中，观察到母体毒性和胚胎-胎仔发育影响。在150和300mg/kg/天剂量下观察到母体毒性（体重增量减少）。在50和300mg/kg/天剂量下观察到着床后丢失率增加。在≥50mg/kg/天剂量下观察到胎仔畸形，包括肛门和尾巴缺失、脐突出以及头部呈圆顶形状。大鼠50mg/kg/天的暴露量（AUC）约为临床人体推荐剂量200mg/天暴露量的3倍。

一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生器经口给予甲磺酸贝舒地尔50、125和225mg/kg/天，可见母体毒性和胚胎-胎仔发育影响。在≥125mg/kg/天剂量下观察到母体毒性（体重减轻和死亡）。在≥50mg/kg/天剂量下观察到胚胎-胎仔影响，包括自然流产、着床后丢失率增加、活胎百分比降低、畸形和胎仔体重减轻。畸形部位包括尾（短）、肋（分支、融合或变形）、胸骨（融合）和神经弓（融合、错位和变形）。兔50mg/kg/天的暴露量（AUC）约为临床人体推荐剂量200mg/天暴露量的0.07倍。

3、致癌性

尚未进行甲磺酸贝舒地尔的致癌性研究。

除非另有说明，否则以下所列均为cGVHD患者接受甲磺酸贝舒地尔片0.2g每日一次给药的药代动力学参数。甲磺酸贝舒地尔片的平均（%变异系数，%CV）稳态AUC和Cmax分别为22700（48%）h•ng/mL和2390（44%）ng/mL。在0.2g和0.4g（每日一次推荐剂量的1-2倍）剂量范围内，甲磺酸贝舒地尔片Cmax和AUC以近似成比例的方式增加。甲磺酸贝舒地尔片的蓄积比为1.4。

1、吸收

患者接受0.2g每日一次或每日两次给药后，甲磺酸贝舒地尔片的稳态中位Tmax为1.26-2.53小时。健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的平均（%CV）生物利用度为64%（17%）。

食物效应

与健康受试者空腹状态相比，在高脂高热量餐（800-1000卡路里，约50%的膳食总卡路里含量来自脂肪）条件下单次服用甲磺酸贝舒地尔片后，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别增加2.2倍和2倍。中位Tmax延迟0.5小时。

2、分布

健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的几何平均分布容积为184L（几何CV%67.7%）。

甲磺酸贝舒地尔片在体外与人血清白蛋白和人α1-酸性糖蛋白的结合率分别为99.9%和98.6%。

3、消除

患者中甲磺酸贝舒地尔片的平均（%CV）消除半衰期为19小时（39%），清除率为9.83L/h（46%）。

4、代谢

体外代谢研究表明甲磺酸贝舒地尔片主要由CYP3A4代谢，少量经CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9代谢。

5、排泄

健康受试者单次口服放射性标记的甲磺酸贝舒地尔片后，85%的放射性在粪便中回收（30%为原型药），不到5%的放射性在尿液中回收。

6、特殊人群

在年龄（18-77岁）、性别、体重（38.6-143kg）以及轻度至中度肾功能损害（eGFR≥60且＜90mL/min/1.72m²至eGFR≥30且＜60mL/min/1.72m²）方面，均未观察到甲磺酸贝舒地尔片的药代动力学存在有临床意义的显著性差异。尚未研究重度肾功能损害对甲磺酸贝舒地尔片药代动力学的影响。

7、中国人群的PK/PD

在中国健康受试者中进行的一项临床研究结果显示，单次口服0.2g甲磺酸贝舒地尔片后中位（范围）Tmax为1.5小时（0.5-2.0小时），中位消除半衰期为10.35小时，平均Cmax和AUC_0-24分别为2355.02ng/mL和9040.44ng•h/mL。0.2g和0.4g单次给药时，Cmax相似，AUC_0-24随剂量升高稍有升高，但低于剂量比例。

密封，不超过25℃保存。

在原包装中保存以防受潮。每次打开后应盖紧瓶盖。请勿丢弃干燥剂。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

JX20230089。

国药准字HJ20230095。