苯磺酸美洛加巴林片

本品活性成份为苯磺酸美洛加巴林。

辅料：甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、DL-α-生育酚、偏硅酸铝镁、枸橼酸一水合物、硬脂酸镁（植物性）、膜包衣预混剂（胃溶型）。

2.5mg规格为桃红色圆形薄膜衣片，除去包衣后呈白色至淡黄白色；

5mg规格为灰红色椭圆形薄膜衣片，带有刻痕线（非功能性），除去包衣后呈白色至淡黄白色。

本品用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛。

按C₁₂H₁₉NO₂计（1）2.5mg；（2）5mg。

通常情况下，开始服用苯磺酸美洛加巴林片时需要进行剂量滴定，初始口服剂量为每次5mg、每日两次，间隔至少1周后，每次用药剂量增加5mg，直至增加至每次15mg、每日两次维持。如不良反应不能耐受，可减少剂量至每次10mg、每日两次维持。

对于存在肾功能损害的患者，应参考下表列出的肌酐清除率水平调整剂量和给药间隔。应从低剂量开始给予治疗，对可以耐受但疗效不足的患者应增加剂量。无需在血液透析后进行补充剂量的额外给药。

轻度（90>CLcr≥60）：

每日剂量：10mg-30mg；

起始剂量：5mg，每日两次；

有效剂量：最低剂量10mg，每日两次；推荐剂量15mg，每日两次。

中度（60>CLcr≥30）

每日剂量：5-15mg；

起始剂量：2.5mg，每日两次；

有效剂量：最低剂量5mg，每日两次；推荐剂量7.5mg，每日两次。

重度（包括接受血液透析的患者）（30>CLcr）

每日剂量：2.5-7.5mg；

起始剂量：2.5mg，每日一次；

有效剂量：最低剂量5mg，每日一次；推荐剂量7.5mg，每日一次。

本品可能会出现以下不良反应，应仔细观察，如果观察到异常情况，则需采取适当措施，比如停药。

1、临床重要的不良反应

包括在临床试验中和上市后临床应用中观察到的需要特别关注的不良反应频率不详。

（1）头晕、嗜睡和意识丧失（参见【注意事项】）

（2）肝脏疾病（参见【注意事项】）

2、临床研究经验

一项在亚洲糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）患者中开展的14周美洛加巴林治疗的Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照随后为52周开放标签扩展期的研究（DS5565-A-J303）——双盲期

在DS5565-A-J303研究（双盲期）中，美洛加巴林10mg每日两次（bid）组的中位治疗时间为99（范围：4-106）天，美洛加巴林15mg bid组的中位治疗时间为99（范围：9-107）天。

DS5565-A-J303研究（双盲期）中受试者至少发生1的不良反应发生率10mg bid组为18.8%（31/165），15mg bid组为36.4%（60/165）。表1列出了10mg bid组或15mg bid任一组中≥2%的糖尿病周围神经病理性疼痛患者发生的所有不良反应。

表1.一项在亚洲糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）患者中开展的14周美洛加巴林治疗的Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照随后为52周开放标签扩展期的研究（DS5565-A-J303）——双盲期的药品不良反应发生率

各类神经系统疾病：嗜睡、头晕。

耳及迷路类疾病：眩晕。

全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿。

各类检查：体重增加。

DS5565-A-J303——开放标签扩展期

在DS5565-A-J303研究（开放标签扩展期）中，分为10mg bid组和15mg bid组。双盲研究的治疗期结束后，给予5mg bid治疗。在之后2周，给予10mg bid治疗（4周滴定期）。从第五周开始，如果没有用药安全问题，则将给药剂量增加到15mg bid。对于接下来的访视中，根据每次访视时的安全性结果，将剂量调整为10mg bid或15mg bid。美洛加巴林10mg bid、15mg bid组的中位治疗时间分别为364（范围：31-374）天和365（48-375）天。

DS5565-A-J303研究（开放标签扩展期）中的受试者至少发生1例的不良反应发生率，10mg bid组为80.0%（28/35），15mg bid组为16.6%（29/175）。在10mg bid组或15mg bid任一组中发生率较高的不良反应分别为嗜睡（34.3%[12/35]，2.9%[5/175]）、头晕（22.9%[8/35]，2.3%[4/175]）、体重增加（11.4%[4/35]，1.1%[2/175]）、外周水肿（8.6%[3/35]，3.4%[6/175]）、水肿（8.6%[3/35]，2.9%[5/175]）、面部水肿（5.7%[2/35]，0%[0/175]）、感觉异常（5.7%[2/35]，0%[0/175]）。

美洛加巴林在糖尿病性周围神经病理性疼痛中国患者中的期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的14周研究（DS5565-A-A315）

美洛加巴林15mg bid组中位治疗时间为99（范围：8-112）天，安慰剂组的中位治疗时间为99（范围：2-112）天。

DS5565-A-A315研究中的受试者至少发生1例的不良反应发生率，15mg bid组为34.2%（67/196）。表3列出了15mg bid任一组中≥2%的糖尿病周围神经病理性疼痛患者发生的所有不良反应。

表2.美洛加巴林在糖尿病性周围神经病理性疼痛中国患者中的期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的14周研究（DS5565-A-A315）中的药品不良反应发生率

代谢及营养类疾病：高脂血症。

各类神经系统疾病：嗜睡、头晕。

肝胆系统疾病：肝功能异常。

全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿。

各类检查：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、网织红细胞计数升高、体重增加。

3、上市后经验

在美洛加巴林上市后用药期间，新发现了以下不良反应。由于这些不良反应是自发报告的，暴露人群（包括除糖尿病周围神经病理性疼痛外的其他神经性疼痛人群）的数量不详，因此无法准确估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

神经精神病类-头痛、震颤、记忆受损、失忆症、构音不良、感觉减退幻觉、谵妄、味觉障碍、头部不适、运动障碍、肌阵挛

眼器官疾病-复视、视觉损害、视力减退

心血管疾病-心悸、潮热、血压降低

消化系统疾病-腹泻、腹部不适

泌尿系统疾病-尿失禁、尿频、排尿困难、尿潴留

皮肤病-皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒

其他-难受、肌无力、虚弱、血肌酸磷酸激酶升高、眼睑水肿、戒断综合征。

对本产品中的任何成分有过敏史的患者禁用。

1、头晕、嗜睡和意识丧失

使用本品可能会出现头晕、嗜睡和意识丧失，可能会引起跌倒、进而导致骨折等。在DS5565-A-J303研究中，有1例受试者出现了意识丧失的严重不良反应。必须告知正在接受美洛加巴林治疗的患者不得操作存在潜在危险的机器，例如驾驶汽车。如果发现任何异常，应采取适当措施，如停药或减小剂量。

2、肝脏疾病

使用本品可能引起肝脏疾病。在DS5565-A-J303临床试验中，两例受试者发生了严重不良反应。1名受试者发生天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（超过正常值上限的3倍）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（超过正常值上限的5倍），另1名受试者出现AST升高（超过正常值上限的5倍）。如果观察到任何异常，包括早期症状（如全身难受、厌食），应停药并采取适当施。

3、体重升高

使用本品可能导致体重升高。应定期测量体重。在DS5565-A-J303研究中观察到体重升高可能与剂量增加或长期用药有关。因此，应注意发生肥胖的可能性。如发现肥胖体征，应采取适当措施，如控制饮食和/或采用运动疗法。

4、美洛加巴林治疗神经性疼痛不是对因治疗，而是支持疗法。

因此，应同时诊断和治疗引起疼痛的基础疾病，不应无故使用美洛加巴林。

5、突然停药致药物戒断症状

突然停用美洛加巴林可能会引起药物戒断症状。停用本品后，部分患者报告的症状包括失眠、恶心、腹泻、食欲减退等。停用美洛加巴林应谨慎，可逐渐减小剂量，不可突然停药。

6、眼部疾病

使用本品可能引起眼部疾病（如弱视、视觉异常、视物模糊、复视）。在DS5565-A-J303研究中，一名受试者出现了复视的严重不良反应。因此，在医学检查时应注意可能发生的眼科疾病，包括仔细询问病史。

7、肾功能损害患者

肾功能损害患者血浆中的美洛加巴林浓度可能会增加，从而可能增加发生不良反应的风险。对于肾功能损害患者，应根据肌酐清除率水平调整剂量和给药间隔。（参见【用法用量】）

8、其它注意事项

在本品的国际多中心、安慰剂对照临床试验中，美洛加巴林组的1378例受试者中报告5例自杀相关不良事件（0.36%；1例受试者自杀既遂；4例受试者有自杀想法），安慰剂组的869例受试者中报告4例自杀相关不良事件（0.46%；4例受试者有自杀想法）。

在本品的国际多中心、安慰剂对照临床试验中,美洛加巴林组的1378例受试者中报告3例死亡（0.22%），安慰剂组的869例受试者中无死亡报告。

本品对孕妇和胎儿潜在危害未知，建议有生育能力的妇女须采取有效的避孕措施。

对于妊娠期妇女和可能妊娠的妇女，应慎用。仅当预期的治疗获益大于可能与治疗相关的风险时，方可给药。

哺乳期妇女，应该评估预期的治疗获益及母乳喂养获益，以决定继续或者停止母乳喂养。如果哺乳期妇女必须用药，应该考虑服用本品后停止哺乳55小时（约2.3天）。

本品对儿童患者的安全性和有效性尚未建立。

老年患者一般都存在肾功能下降，应谨慎给药，需根据肌酐清除率水平调整给药剂量和给药间隔。

老年患者因美洛加巴林药物相关事件（例如，头晕、睡、意识丧失）导致跌倒后，更易出现骨折等。

体外研究结果显示，美洛加巴林非主要的CYP酶抑制剂或诱导剂，也不抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-KP-8P、BCRP等的活性。美洛加巴林主要通过肾脏排泄，是OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K的底物，也会被UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢。

境外已开展的药物相互作用研究显示：

丙磺舒（500mg）与美洛加巴林（15mg）联合用药时，美洛加巴林的Cmax和AUC_last分别升高29%和76%。

西咪替丁（400mg）与美洛加巴林（15mg）联合用药时，美洛加巴林的Cmax和AUC_last分别升高17%和44%。

美洛加巴林与乙醇联合用药时，乙醇的药代动力学无显著影响，美洛加巴林的Cmax升高20%，AUC_tau无显著影响（升高约3%）。美洛加巴林与劳拉西泮联合用药时，美洛加巴林、劳拉西泮的药代动力学无显著影响。美洛加巴林与乙醇或劳拉西泮联合用药时，与美洛加巴林单药治疗相比，更显著地降低注意力和平衡能力。美洛加巴林分别与曲马多、唑吡坦、二甲双胍联合用药时，药代动力学无显著影响。

联合用药注意事项（本品与下列药物联用时应慎用）

1、丙磺舒：联合用药可能会增强本品的效应。丙磺舒（500mg）和本品（15mg）联合用药，导致本品的Cmax和AUC_last分别上升29%和76%。这可能是由于丙磺舒对OAT1、OAT3和UGT的抑制作用增加了血液中美洛加巴林浓度。

2、西咪替丁：联合用药可能会增强本品的效应。西咪替丁（400mg）和本品（15mg）联合用药，导致本品的Cmax和AUC_last分别上升了17%和44%。这可能是由于西咪替丁对MATE1和MATE2-K的抑制作用增加了血液中美洛加巴林浓度。

3、劳拉西泮、酒精（饮用）：本品与乙醇联合用药时，乙醇的药代动力学无显著影响，美洛加巴林的Cmax升高20%，AUC_tau无显著影响（升高约3%）。本品与与劳拉西泮联合用药时，美洛加巴林、劳拉西泮的药代动力学无显著影响。本品与乙醇或劳拉西泮联合用药时，与本品单药治疗相比，更显著地降低注意力和平衡能力。这可能是由于对中枢神经系统产生相互增强了抑制作用。

在一项境外进行的纤维肌痛患者的临床研究中，有用药过量的报道，剂量高达60mg/天。过量服用美洛加巴林后，观察到欣快感、构音不良、头痛、吞咽困难、关节炎、关节肿胀和乏力等症状。

据报道，血液透析可去除15.3%的美洛加巴林。

美洛加巴林与中枢神经系统组织中α2-δ亚基（电压门控钙通道的一个辅助性亚基）有高度亲和力。美洛加巴林发挥镇痛作用的作用机制尚未完全明，但被认为可能与美洛加巴林与α2-δ亚基的结合有关。

1、遗传毒性

苯磺酸美洛加巴林Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性大鼠从交配前2周至交配前、雌性动物从交配前2周至妊第7天经口给予苯磺酸美洛加巴林10、30、100mg/kg/天[剂量以游离型计，下同；以AUC计，约为人最大推荐剂量（MRHD）30mg/天的3.9、12.6、49.7倍]，100mg/kg剂量下雌性大鼠可见持续处于发情期或发情前期，未见对雄性生育力和早期胚胎发育的不良影响。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予苯磺酸美洛加巴林100、300、1000mg/kg天（以AUC计，约为MRHD的81、203、530倍）或10、30mg/kg/天（以AUC计，约为MRHD的7.3、21.8倍），≥30mg/kg剂量下可见胎仔体重减轻，1000mg/kg可见胎仔胸椎未骨化发生率增加，骶尾椎骨数减少。

妊娠兔于器官发生期经口给予苯磺酸美洛加巴林10、30或100mg/kg/天（以AUC计，约为MRHD的4.4、10.0、32.8倍），≥30mg/kg剂量下可见胎仔体重减轻，100mg/kg组可见流产，未见致畸性。

妊娠大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予苯磺酸美洛加巴林10、30和100mg/kg/天（以AUC计，约为MRHD的5.2、11.8、61.0倍），100mg/kg/天剂量下可见妊娠期延长，30mg/kg/天和100mg/kg/天组可见活产指数降低，未见对子代其他发育指标的影响。

3、致癌性

小鼠连续2年经口给予苯磺酸美洛加巴林10、30、100mg/kg（以AUC计，为MRHD的1.8、4.6、14.9倍），雄性小鼠中各剂量组可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌发生率及合并发生率高于对照组，细支气管肺泡腺瘤和细支气管肺泡癌发生率及合并发生率也高于对照组或有升高趋势，以上变化与人的相关性尚不明确；雌性小鼠中未见致癌性。

大鼠连续2年经口给予苯磺酸美洛加巴林10、30、100mg/kg（以AUC计，为MRHD的7.5、21.7、53.2倍），100mg/kg剂量组雄性大鼠膀胱移行细胞乳头状瘤的发生率增加。对雄性大鼠膀胱肿瘤追加研究试验中，大鼠连续4周经口给予100mg/kg/天，对膀胱尿路上皮细胞进行扫描电子显微镜（SEM）分析，未发现细胞毒性，以100mg/kg/天的剂量连续4、13、26和104周重复给药后，膀胱尿路上皮的增殖活性未增加，提示苯磺酸美洛加巴林对膀胱的直接致癌性潜力较低。其他眼部病变在大鼠2年致癌性试验中可见眼部病变，30、100mg/kg剂量下临床观察从第79周开始和尸检时肉眼观察可见眼球混浊，组织病理学检查可见角膜矿化，100mg/kg剂量下可见角膜血管翳，30mg/kg剂量下大鼠美洛加巴林血浆暴露量AUC约为MRHD下人暴露量的21.7倍。

密封，不超过25℃干燥处保存。