苯磺酸克利加巴林胶囊

本品活性成份：苯磺酸克利加巴林。 

辅料：微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁和明胶空心胶囊。 

本品内容物为白色或类白色粉末。 

本品用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛和带状疱疹后神经痛。 

20mg（以C₁₂H₁₉NO₂计）。

本品可与食物同时服用，也可单独服用。

一、剂量：

糖尿病性周围神经病理性疼痛：本品推荐剂量为每次20mg，每日2次。

对于疼痛未得到充分缓解同时安全性可耐受的患者，特别是年龄≥65岁或糖尿病性周围神经病理性疼痛病程＞1年的患者，可考虑谨慎增加剂量至每次40mg，每日2次。

带状疱疹后神经痛：本品推荐剂量为每次20mg或每次40mg，每日2次。根据疗效及耐受性调整剂量。

本品不良反应呈剂量依赖性，增加剂量可能导致不良反应发生的风险增加，不良反应增加可导致更高的停药率。

二、特殊人群：

1、肝功能不全患者

肝功能不全患者无需调整剂量。

2、肾功能不全患者

轻度肾功能不全患者无需剂量调整，中度和重度肾功能不全患者每日使用剂量分别调整为肾功能正常受试者临床治疗剂量的1/2和1/4。

3、老年人：

目前尚无法确定65岁及以上的老年患者与年轻患者的反应是否不同。建议根据临床情况和实验室检查指标，酌情调整65岁以上老年人的用药剂量。

由于临床研究是在多种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，该发生率也可能不能代表临床实践中观察到的实际发生率。

三项临床试验（两项对照试验和一项非对照试验）汇总分析中，共有585例糖尿病性周围神经病理性疼痛受试者和327例带状疱疹后神经痛受试者暴露于本品，其中457例受试者服用本品达到至少6个月的暴露，274例受试者服用本品达到至少12个月的暴露。

一、糖尿病性周围神经病理性疼痛的随机对照研究

在糖尿病性周围神经病理性疼痛的随机对照研究中178例受试者暴露于本品40mg/日（20mg bid），180例受试者暴露于本品80mg/日（40mg bid）。表1中列出了该研究中发生率≥1%且高于安慰剂组的所有不良反应。总体上，苯磺酸克利加巴林胶囊组40.4%的患者和安慰剂组18.8%的患者出现至少一次与试验用药品相关的不良事件。

表1糖尿病性周围神经病理性疼痛对照试验中常见（≥1.0%）不良反应发生率汇总

1、各类神经系统疾病：头晕、嗜睡。

2、各类检查：体重增加。

3、代谢及营养类疾病：高尿酸血症、高脂血症、高甘油三酯血症。

4、胃肠系统疾病：恶心、呕吐。

5、肝胆系统疾病：肝功能异常。

6、全身性疾病及给药

7、部位各种反应：乏力、外周水肿。

糖尿病性周围神经病理性疼痛的随机对照临床研究中，因不良反应提前停药的患者比例在苯磺酸克利加巴林胶囊组和安慰剂组分别为5.1%和1.1%。苯磺酸克利加巴林胶囊组导致停药的最常见不良反应为头晕（3.7%）和呕吐（1.0%），而安慰剂组因头晕和呕吐停药的患者比例＜0.5%；在本临床试验中，苯磺酸克利加巴林胶囊其他发生≥2例导致停药的不良反应包括恶心（0.8%）、嗜睡（0.4%）、药疹（0.4%）。

二、糖尿病性周围神经病理性疼痛的开放标签长期研究（52周给药）

该研究中，283例受试者服用本品达到至少6个月的暴露，273例受试者服用本品达到至少1年的暴露。表2中列出了该研究中发生率≥1%的不良反应。

表2糖尿病性周围神经病理性疼痛非对照试验中常见（≥1.0%）不良反应发生率汇总

1、各类神经系统疾病：头晕、嗜睡。

2、全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿、乏力、步态障碍。

3、各类检查：体重增加、胆汁酸增多。

4、胃肠系统疾病：恶心、呕吐。

5、代谢及营养类疾病：高脂血症。

6、肝胆系统疾病：肝功能异常。

开放标签长期研究中，因不良反应提前停药的患者比例为0.7%，导致提前停药的最常见不良反应为头晕。

三、带状疱疹后神经痛的随机对照研究

在带状疱疹后神经痛的随机对照阶段123例受试者暴露于本品40mg/日（20mg bid），122例受试者暴露于本品80mg/日（40mg bid）。表3中列出了该研究中发生率≥1%且高于安慰剂组的所有不良反应。总体上，苯磺酸克利加巴林胶囊组42.9%的患者和安慰剂组29.0%的患者出现至少一次与试验用药品相关的不良事件。

表3带状疱疹后神经痛对照试验中常见（≥1.0%）不良反应发生率汇总

1、各类检查：体重增加、血肌酸磷酸激酶升高、各类神经系统疾病、头晕、嗜睡。

2、代谢及营养类疾病：高尿酸血症、高甘油三酯血症。

3、胃肠系统疾病：便秘、口干、呕吐。

4、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、外周水肿、局部水肿。

5、肝胆系统疾病：肝功能异常。

带状疱疹后神经痛的随机对照研究中，因不良反应提前停药的患者比例在苯磺酸克利加巴林胶囊组和安慰剂组分别为2.0%和0%。无发生≥2例导致停药的不良反应，1例（0.8%）接受本品40mg bid的患者因头晕停药。

对本品所含活性成份或本品中任何辅料成份过敏者禁用。

1、头晕、嗜睡

在糖尿病性周围神经病理性疼痛患者和带状疱疹后神经痛的两项对照研究中，苯磺酸克利加巴林组头晕（包括被判定与试验用药品可能无关/肯定无关的头晕，下同）发生率为22.7%（安慰剂组为5.7%），嗜睡发生率为7.5%（安慰剂组为0.3%），79.5%的头晕、嗜睡出现时间集中在给药的第一周内，20.5%的头晕、嗜睡发生在给药一周后。仅5例患者头晕的严重程度为3级，在停药后缓解；其余头晕、嗜睡的严重程度均为轻中度，不影响继续服药，未行治疗即自行痊愈/缓解。

2、对驾驶和操作机械能力的影响

本品可能导致头晕和嗜睡，因此可能会影响驾驶或操作机械的能力。建议患者在明确本品是否会影响他们从事这些活动的能力前，不要开车、操作复杂的机器或从事其他有潜在危险的活动。

3、体重增加

在糖尿病性周围神经病理性疼痛患者和带状疱疹后神经痛的两项对照临床研究中，体重较基线增加≥7%的发生率在苯磺酸克利加巴林组和安慰剂组分别为4.0%和1.6%，严重程度均为轻度，无需任何药物/非药物治疗。体重增加还与糖尿病患者本身疾病有很大关系，若伴随血糖升高，可根据临床实际情况调整降糖药物。短期临床试验中，体重增加没有引起重要临床意义的血压、血糖改变，但是出现的体重增加对心血管系统的影响未知。

4、外周水肿

在开展的三项临床试验中未发生严重的外周水肿，未显示外周水肿与心血管并发症（如高血压或充血性心力衰竭）有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。在成人糖尿病性周围神经病理性疼痛患者和带状疱疹后神经痛患者的两项临床对照试验中，苯磺酸克利加巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为1.7%和0.8%，严重程度均为轻中度，未行治疗即自行痊愈/缓解。

5、超敏反应

在开展的三项临床试验中有1例（0.6%）接受本品40mg bid的糖尿病性周围神经病理性疼痛受试者发生皮疹，无其他伴随症状，停药后皮疹消失。如果本品治疗过程中，怀疑发生超敏反应，应停用本品，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他替代治疗（如适用）。

6、肾功能影响

本品主要以原形药物形式经肾脏排泄清除。在糖尿病性周围神经病理性疼痛患者和带状疱疹后神经痛患者中开展的两项临床试验中苯磺酸克利加巴林组和安慰剂组出现肾功能异常的发生率分别为1.5%和0.3%，严重程度均为轻中度，大部分未行治疗即自行痊愈/缓解。

7、肝功能影响

在成人糖尿病性周围神经病理性疼痛患者和带状疱疹后神经痛患者的临床对照试验中有6例（2.0%）接受本品20mg bid、4例（1.3%）接受本品40mg bid的患者发生肝功能异常（转氨酶升高均未超过正常上限3倍），无需药物治疗可自行缓解。2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。

8、药物滥用和依赖

在糖尿病性周围神经病理性疼痛患者中以及带状疱疹后神经痛患者中开展的三项临床试验中未观察到本品具有药物滥用/依赖的潜力。与任何一种中枢神经系统活性药物一样，医生应仔细评估患者药物滥用史并观测是否存在本品误用或滥用征象（例如出现耐受剂量，剂量提高，觅药行为）。

1、妊娠期

本品尚未在妊娠妇女中进行充分和对照良好的临床研究，不建议在妊娠期间使用本品。

2、哺乳期

尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据，不建议在哺乳期使用本品。

本品在18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

本品在252位年龄≥65岁eGFR≥60mL/min/1.73m²的老年糖尿病性周围神经病理性疼痛患者（n=145）和带状疱疹后神经痛患者（n=107）中安全性良好，尚无法确定65岁及以上的老年患者与年轻患者的反应是否不同。建议根据临床情况和实验室检查指标，酌情调整65岁以上老年人的用药剂量。群体药代动力学分析结果显示，与年龄<65岁（n=448）患者的暴露量相比，年龄≥65岁（n=232）患者的暴露量升高7.35-25.2%，差异较小，不具有临床意义。

体外研究结果显示，苯磺酸克利加巴林对人肝微粒的七种主要CYP酶亚型（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4）无明显抑制作用；对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶无明显的诱导作用。苯磺酸克利加巴林不是转运体OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OATP1A2、MATE1、MATE2-K、P-gp和BCRP的底物，是OAT3和OCT2的底物，对P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OATP1A2、MATE1、MATE2-K、OAT3和OCT2无明显抑制作用。

本品与丙磺舒片（OAT3抑制剂）、西咪替丁片（OCT2抑制剂）的药物相互作用临床研究中，丙磺舒片和西咪替丁片均导致本品的体内暴露增加，但均未对其药代动力学产生具有临床意义的影响，无需剂量调整。

本品与盐酸二甲双胍片的药物相互作用研究结果表明，盐酸二甲双胍片能略微降低苯磺酸克利加巴林的稳态峰浓度和总暴露量，苯磺酸克利加巴林对盐酸二甲双胍片的药代动力学无影响。二者合用无需调整剂量。

苯磺酸克利加巴林在人体内主要以原形形式存在，本品与其它药物发生药代动力学相互作用的可能性较低。

基于在糖尿病性周围神经病理性疼痛患者中开展的两项临床试验和带状疱疹后神经痛患者中开展的一项临床试验，共有53例患者发生药物过量，1例患者发生药物过量伴头晕，其余药物过量患者均未发生不良事件。

过量服用本品的其他临床后果未知，应防止过量用药。本品过量尚无特异性解毒药物。如果服药过量，需要监测病人的毒性反应，并给予支持性治疗。

苯磺酸克利加巴林的作用机制尚不明确。苯磺酸克利加巴林为抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，但并不直接与GABAA、GABAB受体结合。体外放射性配体结合试验中，苯磺酸克利加巴林对[³H]加巴喷丁的结合具有竞争性抑制作用。在多个疼痛动物模型中苯磺酸克利加巴林显示出镇痛作用。

1、遗传毒性

苯磺酸克利加巴林Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至交配结束、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天经口给予苯磺酸克利加巴林15、60、240mg/kg/天[以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量（MRHD）80mg/天的1.8、7.3、29倍]，240mg/kg/天组可见母体体重增重降低、黄体萎缩发生率升高和受孕率降低。雄性大鼠生育力的无影响剂量为240mg/kg/天，雌性大鼠生育力的无影响剂量为60mg/kg/天，早期胚胎发育的无影响剂量为240mg/kg/天。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6-17天）经口给予苯磺酸克利加巴林5、20、100mg/kg/天，100mg/kg/天组可见母体体重增重降低，各剂量组均未见致畸性，对胚胎-胎仔发育的无影响剂量为100mg/kg/天（以暴露量AUC计，约相当于MRHD的37倍）。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第6-18天）经口给予苯磺酸克利加巴林5、20、80mg/kg/天，80mg/kg/天组可见母体毒性和胚胎胎仔发育毒性，包括母体体重增重、怀孕子宫重量、妊娠率降低，早期吸收胎数、着床后丢失率、吸收胎百分率升高，但未见致畸性，亲代母体和胚胎-胎仔发育的无影响剂量为20mg/kg/天（以AUC计，约相当于MRHD的3.4倍）。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天经口给予苯磺酸克利加巴林5、20、100mg/kg/天，100mg/kg/天组可见母体体重增重和摄食量降低，未见子代发育毒性。母体的无影响剂量为20mg/kg/天（以AUC计，约相当于MRHD的5.2倍），子代发育的无影响剂量为100mg/kg/天（以AUC计，约相当于MRHD的33倍）。

3、致癌性

SD大鼠两年致癌性试验中，连续104周经口给予苯磺酸克利加巴林20、60、200mg/kg/天，未见致癌性，高剂量200mg/kg/天约相当于MRHD的101倍（雌性）和140倍（雄性）（以AUC计）。rasH2转基因小鼠26周致癌性试验中，连续6个月经口给予苯磺酸克利加巴林100、400、1500mg/kg/天，未见致癌性，高剂量1500mg/kg/天约相当于MRHD的216倍（雌性）和265倍（雄性）（以AUC计）。

4、药物依赖性

大鼠自然戒断试验和大鼠位置偏爱试验中苯磺酸克利加巴林显示出躯体依赖性和精神依赖性潜力，大鼠药物辨别试验中未见苯磺酸克利加巴林对咪达唑仑的泛化作用，大鼠自身给药试验结果为阴性。

吸收：健康受试者空腹单次口服5-120mg本品后，苯磺酸克利加巴林达峰时间在1.33-1.67h，血浆暴露量随剂量增加呈剂量比例关系。

高脂餐饮食后，苯磺酸克利加巴林的达峰时间有所延迟（Tmax3.96hv.s.1.37h）；AUC_0-t基本未发生变化，与空腹状态下相比，高脂餐后Cmax降低33.96%。本品与食物同服不会对苯磺酸克利加巴林的吸收程度造成有临床意义的影响。

分布：非临床研究结果显示苯磺酸克利加巴林可经母兔胎盘转运至胎仔体内，苯磺酸克利加巴林可通过大鼠的血乳屏障；苯磺酸克利加巴林在大鼠全血和血浆中的暴露量比值为0.9；在400、2000或10000ng/mL浓度下血浆蛋白结合率无明显浓度依赖性，苯磺酸克利加巴林体外人血浆蛋白结合率分别为2.8%、3.3%和2.7%。健康受试者空腹单次口服5-120mg本品后，Vz/F为67-133L。

代谢：体外研究结果表明苯磺酸克利加巴林在人、猴、犬、大鼠和小鼠五种属肝细胞孵化体系、人肝微粒体及人重组CYP450酶孵化体系中均稳定，除原形药物外，仅检测到少量的非酶促脱水产物。苯磺酸克利加巴林对人肝微粒的七种主要CYP酶亚型（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4）无明显抑制作用；对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶无明显的诱导作用。苯磺酸克利加巴林不是OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OATP1A2、MATE1和MATE2-K的底物；非P-gp和BCRP的底物。是OAT3和OCT2转运体的底物。

苯磺酸克利加巴林在人体内主要以原形形式存在；在血浆和尿液中检测到少量脱氢代谢产物和脱氢并葡萄糖醛酸结合代谢产物，所有代谢产物的质谱峰面积均不足原形药物的2%。

排泄：健康受试者单次口服5-120mg本品时药物的CL/F为10.6-13.8L/hr，消除半衰期为3.68-6.42h。苯磺酸克利加巴林在人体内主要以原形形式经尿液排泄：健康受试者在40mg单次给药后尿液中累积排泄量为79.21%，粪便中累积排泄量为6.55%。

特殊人群

肝功能不全患者

群体药代动力学分析结果显示：与肝功能正常受试者（n=606）相比，轻度肝功能损伤受试者（n=74）暴露量的几何均值降低6.57-10.1%。因本品在人体内不发生显著代谢，主要以原形药物形式从尿中排出，预计肝功能损伤不会显著改变本品血浆浓度，肝功能不全患者无需调整剂量。

肾功能不全患者

受试者单次空腹口服20mg本品后，与肾功能正常（90≤GFR<130mL/min，n=8）的受试者相比，轻度（60≤GFR<90mL/min，n=8）、中度（30≤GFR<60mL/min，n=8）和重度（15≤GFR<30mL/min，n=8）肾功能不全受试者血浆苯磺酸克利加巴林的Cmax分别增加6.00%、13.83%和21.63%，AUC_0-∞分别增加14.63%、119.57%和272.61%。建议肾功能不全患者在使用苯磺酸克利加巴林胶囊时，轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度和重度肾功能不全患者每日使用剂量分别调整为肾功能正常受试者临床治疗剂量的1/2和1/4。

群体药代动力学分析结果显示，药物在健康受试者与患者体内的PK特征无显著差异。体重、年龄、性别对本品的PK影响不具有临床意义。

密封，不超过25℃保存。

YBH08292024。

国药准字H20240018。