注射用戈舍瑞林微球

注射用戈舍瑞林微球：

活性成份为醋酸戈舍瑞林。

辅料：丙交酯乙交酯共聚物、泊洛沙姆188和甘露醇。

注射用微球专用溶剂

辅料：羧甲纤维素钠、氯化钠、无水磷酸氢二钠、聚山梨酯80（Ⅱ）、枸橼酸、氢氧化钠和注射用水。

注射用戈舍瑞林微球：白色或类白色的粉末状微粒。

注射用微球专用溶剂：无色的澄明液体。

本品适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。

3.6mg（按C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄计）。

本品应使用包装中所提供的注射用微球专用溶剂和针头、严格按照使用和操作指南混悬药物粉末和注射。本品混悬均匀后应立即使用，肌肉注射，严禁静脉给药。

通常情况下，每次一支，每28天注射一次。请参见使用和操作指南。

特殊人群

肝功能不全患者

本品用于肝功能不全患者无需调整剂量。

肾功能不全患者

本品用于肾功能不全患者无需调整剂量。

儿童

因尚未确定本品在儿童中的安全性和有效性，故不推荐用于儿童。

老年患者

老年患者使用本品治疗时，无需调整剂量。

由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

一、前列腺癌

一项为期12周治疗前列腺癌的随机、开放、平行、阳性药对照Ⅲ期临床试验中，本品和醋酸戈舍瑞林缓释植入剂组受试者分别于第1天、第29天和第57天给药，每次3.6mg。在入组的289例受试者中，142例接受本品连续3次给药，144例接受醋酸戈舍瑞林缓释植入剂连续3次给药。试验期间本品常见不良反应（>5%）为体重增加、血压升高和高胆固醇血症。两组均未发生严重不良反应。

表1前列腺癌Ⅲ期临床试验中本品发生率≥2%的不良反应

1、各类检查：体重增加、血压升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高。

2、代谢及营养类疾病：高胆固醇血症、高甘油三酯血症。

3、皮肤及皮下组织类疾病：多汗、瘙痒症。

4、血管与淋巴管类疾病：潮热。

5、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、外周水肿。

6、血液及淋巴系统疾病：贫血。

7、肝胆系统疾病：肝功能异常。

8、胃肠系统疾病：便秘。

二、乳腺癌

一项为期12周治疗乳腺癌的随机、开放、平行、阳性药对照Ⅲ期临床试验中，本品和醋酸戈舍瑞林缓释植入剂组受试者分别于第1天、第29天和第57天给药，每次3.6mg。在入组的187例受试者中，91例接受本品连续3次给药，93例接受醋酸戈舍瑞林缓释植入剂连续3次给药。试验期间本品常见不良反应（>5%）为高甘油三酯血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和脂质升高。

表2乳腺癌Ⅲ期临床试验中本品发生率≥2%的不良反应

1、代谢及营养类疾病：高甘油三酯血症、高胆固醇血症。

2、各类检查：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、脂质升高、体重增加、血压升高、白细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、中性粒细胞计数降低、血尿酸升高。

3、精神病类：失眠、焦虑。

4、肝胆系统疾病：肝脂肪变性、药物诱导的肝损伤。

5、血管与淋巴管类疾病：潮热。

6、皮肤及皮下组织类疾病：多汗。

7、各类神经系统疾病：感觉减退。

三、上市后不良反应

同类GnRH激动剂上市后使用期间发现了以下不良反应。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。

过敏性疾病：过敏样或哮喘过程、皮疹、荨麻疹和光敏性反应。

心血管系统：低血压、心肌梗死、肺栓塞。

中枢/周围神经系统：惊厥、周围神经病、脊柱骨折/瘫痪。

内分泌系统：垂体卒中、糖尿病。

肝胆疾病：药物诱导的肝损伤。

血液学：白细胞。

精神病学：心情波动，包括抑郁、自杀想法和企图。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：间质性肺疾病。

肌肉骨骼系统：骨密度降低、腱鞘炎样症状、纤维肌痛。

皮肤和皮下：注射部位反应。

泌尿生殖系统：前列腺疼痛。

已知对本品活性成份或其他GnRH类似物及本品其他任一辅料过敏者禁用。妊娠及哺乳期妇女禁用。

1、肿瘤闪烁现象

与其他GnRH激动剂一样，戈舍瑞林初始给药可导致前列腺癌患者血清睾酮水平一过性升高，乳腺癌患者血清雌激素水平一过性升高。在戈舍瑞林治疗的前几周，偶尔可能会出现症状的一过性恶化，或出现前列腺癌或乳腺癌的其他体征和症状。少数患者可出现暂时性骨痛加重，可对症处理。

与其他GnRH激动剂相同，戈舍瑞林在前列腺癌患者中观察到个别的输尿管梗阻和脊髓压迫病例。如果发生脊髓压迫或继发于输尿管梗阻的肾损害，应对这些并发症进行标准治疗。对于前列腺癌患者发生的极端情况，应考虑立即进行睾丸切除术。

2、高血糖症和糖尿病

接受GnRH激动剂治疗的患者已报道发生高血糖症和糖尿病的风险增加。高血糖症可能代表出现糖尿病或糖尿病患者血糖控制不佳。接受GnRH激动剂治疗的患者应定期监测血糖和/或糖化血红蛋白（HbA1c），并根据高血糖症或糖尿病当前临床实践进行管理。

3、心血管疾病

据报道，男性患者使用GnRH激动剂可增加发生心肌梗死、心源性猝死和卒中的风险。根据报告比值比该风险似乎较低，应结合心血管风险因素综合评估前列腺癌患者治疗时的风险。接受GnRH激动剂治疗的患者应监测是否出现提示心血管疾病发展的症状和体征，并根据当前临床实践进行管理。

4、QT/QTc间期延长

雄激素阻断治疗可能会延长QT间期。对于有QT间期延长病史或具有QT间期延长危险因素的患者以及正在使用可能延长QT间期药物的患者（参见【药物相互作用】），在启动本品治疗前，医生应评估获益风险比，包括出现尖端扭转型室性心动过速的可能性。

5、高钙血症

与其他GnRH激动剂或激素治疗（抗雌激素、雌激素等）相同，一些伴有骨转移的前列腺癌患者在戈舍瑞林开始治疗后报告了高钙血症。如果确实发生高钙血症，应给予适当的治疗措施。

6、骨密度影响

使用GnRH激动剂可能增加骨质流失的风险，引起骨密度下降，并可能导致骨质疏松症，增加骨折风险。初步资料显示双磷酸盐化合物与GnRH激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其它危险因素的患者（例如：慢性酒精滥用者，吸烟者，长期药物治疗者，如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，有骨代谢异常者，骨质疏松家族史者，营养不良者）需要特别注意。

7、其他

罕见的是，应用GnRH激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。这些患者可能表现为垂体卒中，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。

使用GnRH激动剂治疗的患者可能增加罹患抑郁的风险（有可能为重度抑郁）。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。

接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。

由于雄激素剥夺，GnRH激动剂治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。

给予GnRH激动剂治疗剂量可导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后恢复正常功能。在给予GnRH激动剂治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。

使用本品可能会引起子宫颈阻力增加，导致扩张子宫颈较困难。

对驾驶或操作机械能力的影响：本品对驾驶和操作机械的能力几乎无影响。

运动员慎用。

1、妊娠

虽然动物生殖毒性研究没有提供致畸的证据，但如果在妊娠期间使用GnRH激动剂理论上有流产或致畸的危险性，因而在妊娠期间不要使用，对于可能妊娠的妇女在使用本品前应先仔细检验以排除妊娠可能，在治疗中应使用非激素的避孕方法。

2、避孕

在治疗期间直到月经恢复，应该采取非激素方法避孕。哺乳哺乳期间禁用本品。

3、生育力

根据动物研究结果和作用机制，戈舍瑞林可能会损害具有生育能力的男性和女性的生育力（参见【药理毒理】）。

本品尚未在儿童患者中开展安全有效性研究，故不推荐儿童患者使用。

老年患者使用本品治疗时，无需进行剂量调整。

由于雄激素阻断治疗可能延长QT间期，当本品与已知可延长QT间期药物或可能诱导尖端扭转型室性心动过速的药物如ⅠA类（如奎尼丁、丙吡胺）或Ⅲ类抗心律失常药物（如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等合用时，应谨慎评估（参见【注意事项】）。

尚缺乏本品在人体使用药物过量的研究资料。一旦出现过量，应对患者进行密切监测并给予对症及支持性治疗。

戈舍瑞林是一种合成的促性腺激素释放激素（GnRH）类似物。当以可生物降解的制剂给药时，戈舍瑞林作为垂体促性腺激素分泌抑制剂。在动物和体外试验中，戈舍瑞林可导致激素敏感的二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的大鼠乳腺肿瘤和DunningR3327前列腺肿瘤的消退或生长抑制。

1、遗传毒性

戈舍瑞林细菌回复突变试验和哺乳动物细胞遗传学试验结果为阴性。

2、生殖毒性

在雄性和雌性大鼠中，戈舍瑞林可引起由其内分泌作用所致性腺抑制一致的变化。雄性大鼠皮下给予戈舍瑞林500-1000μg/kg/天后，可见睾丸、附睾、精囊和前列腺的重量下降和萎缩性组织学变化，以及精子发生完全抑制。雌性大鼠皮下给予戈舍瑞林50-1000μg/kg/天后，卵巢功能受到抑制，导致卵巢和第二性器官的大小和重量下降；卵泡发育受阻于窦卵泡期，黄体的大小和数量减少。停药几周后，雌雄大鼠以上组织学改变几乎均可逆转（睾丸除外）；对于戈舍瑞林停用后妊娠大鼠，其生育力和一般生殖功能下降。尽管交配前大鼠生殖功能尚未完全恢复，但停药2周内仍可见繁殖交配，排卵率、相应的着床率及活胎数均降低。

雌雄犬给予戈舍瑞林107-214μg/kg/天，连续给药1年后停药，基于组织病理学检查结果，戈舍瑞林对生殖器官的影响可逆。无法从现有的动物数据计算人体剂量/暴露量倍数。

戈舍瑞林皮下给药后可穿过大鼠和兔的胎盘。妊娠大鼠和兔在器官发生期给予戈舍瑞林，可导致着床前丢失增加和再吸收增加。当妊娠大鼠在整个妊娠期和哺乳期给予戈舍瑞林时，子代出现剂量相关性脐疝。在进一步的大鼠生殖试验中，戈舍瑞林使胎仔和幼仔的存活率降低。无法从现有的动物数据中计算人体剂量/暴露量倍数。动物给药剂量为：大鼠（≥2μg/kg/天妊娠丢失，>10μg/kg/天子代脐疝），兔（>20μg/kg/天）。

3、致癌性

大鼠每4周一次皮下植入戈舍瑞林约80、150μg/kg/天（雄性）和50、100μg/kg/天（雌性），连续给药1年，恢复23周，垂体腺瘤发生率升高。大鼠皮下植入相似剂量的戈舍瑞林（雄鼠72周，雌鼠101周），垂体腺瘤发生率也升高。尚未确定大鼠垂体腺瘤与人体的相关性。小鼠每3周一次皮下植入戈舍瑞林剂量达2400μg/kg/天，连续给药2年，可导致脊柱和股骨组织细胞肉瘤的发生率升高。无法从现有的动物数据计算人体剂量/暴露量倍数。

本品分别在男性和女性患者中进行了药代动力学研究。

1、吸收

肌肉注射本品3.6mg后，血浆中戈舍瑞林在1.0h左右出现第一个峰值，之后戈舍瑞林从微球中缓慢释放，可维持相对稳定的系统暴露量。本品前列腺癌患者和乳腺癌患者多次给药研究结果显示，首次注射本品后，戈舍瑞林血浆峰浓度均值分别为0.66ng/mL和0.45ng/mL。按每28天给药间隔持续注射本品，无明显的药物蓄积。

2、分布

戈舍瑞林皮下制剂相关研究结果表明，皮下给予单剂量放射性标记的戈舍瑞林溶液250μg后，男性和女性的表观分布容积为44.1L和20.3L。戈舍瑞林的血浆蛋白结合率为27.3%。

3、代谢

戈舍瑞林皮下制剂相关研究结果表明，戈舍瑞林的主要代谢机制为C-末端氨基酸的水解作用。戈舍瑞林在人体产生的代谢产物与其他物种相似，但代谢谱较窄。在人体中发现的所有代谢产物也同样在毒理学研究中观察到。

4、排泄

戈舍瑞林皮下制剂相关研究结果表明，皮下给予放射标记的戈舍瑞林溶液之后，戈舍瑞林可迅速清除。其清除机制主要是通过肝脏代谢和尿液排泄。超过90%的药物可通过尿液排泄，约20%为戈舍瑞林原型药。

单次肌肉注射本品3.6mg后，女性乳腺癌患者的戈舍瑞林全身清除率（CL/F）较男性前列腺癌患者更高，分别约为20L/h和15L/h。

5、特殊人群

肝功能不全

尚无肝功能不全患者使用本品的药代动力学数据。正常和中度肝功能不全（谷氨酸氨基转氨酶<3×ULN和天门冬氨酸氨基转移酶<3×ULN）患者皮下给予戈舍瑞林溶液250μg后，全身清除率和血清消除半衰期相似。药代动力学研究表明，中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚无戈舍瑞林在重度肝功能不全患者的药代动力学数据。

肾功能不全

尚无肾功能不全患者使用本品的药代动力学数据。在戈舍瑞林溶液临床试验中，肾功能不全（肌酐清除率<20mL/min）的男性患者全身清除率和血清消除半衰期分别为31.5mL/min和12.1小时，而肾功能正常（肌酐清除率>70mL/min）的受试者分别为133mL/min和4.2小时。尚不清楚肾功能不全导致的戈舍瑞林清除率降低对女性患者药物疗效和安全性的影响。肾功能不全患者药代动力学研究表明，使用储库制剂无需进行剂量调整。

儿童

尚无18岁以下儿童和青少年患者使用本品的药代动力学数据。

老年患者

本品用于老年患者无需调整剂量。

密闭，2-8℃保存。

YBH09832023。

国药准字H20230022。