盐酸右美托咪定鼻喷雾剂

本品活性成份为盐酸右美托咪定。

辅料：苯扎氯铵、氯化钠、氢氧化钠、纯化水。

本品内容物为无色的澄明液体，安装喷雾泵后揿压阀门，药液即呈雾状喷出。

本品适用于成人术前镇静/抗焦虑。

1ml：500μg，8喷，每喷25μg（按C₁₃H₁₆N₂计）。

本品应由医务人员在具备医疗监护设备的条件下使用。

全身麻醉手术前镇静过程中，必须始终监测循环和呼吸功能，气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置也需要随时可及。

用法：

使用期间包括使用前、喷药时及喷药间隔期间应始终保持产品直立，不可水平放置、倒转或跌落。首次使用前，需要先预喷7喷（仅有少量药液喷出，不影响后续正常使用）进行鼻喷泵的激活。（见盐酸右美托咪定鼻喷雾剂使用说明）。

使用本品时患者取坐位，头部稍向前倾，保持产品直立。由鼻腔喷入，两侧鼻孔各喷入1喷，停留约30秒后再于两侧鼻孔各喷入1喷，总共给药4喷，共计100μg。建议给药在2min内完成。

特殊人群的使用

儿童用药：

本品尚未批准用于儿童。

老年患者：

60岁以上人群和低体重人群，应适当降低剂量，以降低发生心动过缓、低血压及其他可能的风险。

肝功能不全患者：

肝功能不全患者应用时可能需要考虑减少本品给药剂量。

肾功能不全患者：

肾功能不全患者无需调整本品剂量。

一、安全性特征总结

已知盐酸右美托咪定与循环系统严重不良反应有关，例如低血压、心动过缓、窦性停搏和一过性高血压。使用中请密切关注循环系统不良反应。（见【注意事项】）。

本品Ⅰ、Ⅲ期临床试验中，共286例受试者接受了本品给药。Ⅰ期健康受试者主要的不良反应包括舒张压降低、收缩压降低、呼吸率降低、心率降低头晕和困倦等。Ⅲ期临床试验中十分常见（≥10%）的不良反应包括：低血压和心动过缓。常见（1%-10%）的不良反应包括：高血压、窦性心动过缓、血压降低、心电图ST段压低、心律失常、高胆红素血症、恶心、呕吐、头晕、镇静并发症。

Ⅰ期临床试验中的不良反应

表1.1期试验治疗期间按系统分类的不良反应发生情况（SS）

1、各类检查：舒张压降低、收缩压降低、呼吸率降低、心率降低、血氧饱和度降低、总胆汁酸增加、丙氨酸氨基转移酶升高、心电图PR缩短。

2、各类神经系统疾病：头晕、困倦、头痛、嗜睡、晕厥。

3、胃肠系统疾病：口干、呕吐、恶心。

4、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力。

5、心脏器官疾病：心脏停搏。

6、代谢及营养类疾病：高尿酸血症。

Ⅲ期临床试验中的不良反应

以下描述了本品Ⅲ期临床研究（HR0171401-301）中观察到的判断为可能由盐酸右美托咪定鼻喷雾剂引起的不良反应及其发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，不同临床研究观察到的不良反应发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

本品用于成人术前镇静/抗焦虑的Ⅲ期临床研究（HR0171401-301）采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、两阶段设计，第一阶段试验组给药剂量为50μg和75μg，第二阶段试验组给药剂量为75μg和100μg，100μg为说明书推荐使用剂量。Ⅲ期临床研究的入选人群为全身麻醉下择期腹部手术患者（肝脏手术除外），每例受试者按照随机分入的剂量组接受鼻喷试验药物或安慰剂下表为I期临床试验治疗期间按系统分类发生率>2%的不良反应发生情况，所有不良反应均为轻中度（严重程度1-2级），无严重不良反应。

表2.Ⅲ期试验治疗期间按系统分类发生率>2%的不良反应发生情况（SS）

1、血管淋巴管类疾病：低血压、高血压。

2、心脏器官疾病：窦性心动过缓、心动过缓。

3、各类检查：血压降低、心电图ST段压低。

4、肝胆系统疾病：高胆红素血症。

5、胃肠系统疾病：恶心、呕吐。

对本品及其成分过敏者禁用。

1、低血压、心动过缓和窦性停搏：由于本品已知的药理作用可引起血压降低和心率减慢，使用时应由专业人士在具备医疗监护设备的条件下进行对于低血压的治疗，必要时可以使用升压药物。本品有可能加剧迷走神经刺激引起的心动过缓，全身麻醉手术前镇静过程中，必须始终监测循环和呼吸功能，气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置也需要随时可及。可考虑静脉给予抗胆碱能药（例如阿托品）来减轻迷走神经的紧张性。在本品一项Ⅰ期临床研究中有报道1例次迷走神经张力高的健康成人志愿者给予本品较高剂量（150μg）后发生心脏停搏。晚期心脏传导阻滞和/或严重心功能不全的患者给予本品应谨慎。本品可降低交感神经系统活性，血容量减少、糖尿病、慢性高血压和老年患者可能会更容易发生低血压和/或心动过缓。

2、一过性高血压：盐酸右美托咪定有外周血管收缩作用，使用本品可能发生一过性高血压。

3、鼻喷给药：使用本品前请评估患者是否适合鼻喷给药，例如是否患者有严重鼻炎、鼻腔畸形等。

4、循环系统基础病：对于既往病史中已知心肌梗死、不稳定心绞痛、严重心律失常、心功能不全的患者慎用本品。

5、呼吸系统基础病：有严重哮喘、严重肺气肿、严重支气管炎、严重慢性阻塞性肺病的患者慎用本品。

6、肝功能不全患者：慎用。

7、合并用药：与其他选择性α2-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、镇静催眠药、两性霉素B、酒精等合用需谨慎，可能影响本品作用效果。当给予其他血管扩张剂或负性频率作用药物时，同时给予本品可能有附加的药效影响，应该谨慎给药。

在孕妇未进行充分良好的临床研究。盐酸右美托咪定只有在潜在的获益大于对胎儿潜在的危险时才可以在孕妇使用。

本品对待产和生产孕妇的安全性尚未研究。因此，在待产和生产期间包括剖宫产术时不推荐本品。

尚不清楚本品是否分泌到人乳中。放射性同位素示踪的盐酸右美托咪定皮下给予哺乳的雌鼠后在乳汁中分泌。考虑到许多药物在人乳中分泌，哺乳期妇女应当慎用本品。

本品尚未批准用于儿童。

60岁以上人群和低体重人群，应适当降低剂量，以降低心动过缓、低血压及其他可能风险发生。

1、麻醉剂/镇静剂/催眠药/阿片类

同时给予本品和麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类可能导致药物作用的增强国外研究报道已经确定了盐酸右美托咪定与七氟烷、异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑的影响。盐酸右美托咪定和异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑之间没有药动学相互作用。然而，由于可能的药效学相互作用，当同时给予本品时，可能要求降低本品或伴随的麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类药物的剂量。

2、神经肌肉阻滞剂

在一项盐酸右美托咪定注射液对于10个健康志愿者的国外研究中，盐酸右美托咪定给药45分钟，血浆浓度为1ng/mL时没有导致与罗库溴铵给药相关的神经肌肉阻断程度有临床意义的明显增加。

药物过量可能增强本品的药理作用，从而产生不良反应。本品一项Ⅰ期临床研究结果表明，健康成人志愿者给予本品较高剂量（150mg）后会提高心率降低、头晕、困倦不良反应的发生率，并可能出现头痛、恶心、呕吐和乏力等症状，此外在该项研究中有报道1例次迷走神经张力高的健康成人志愿者给予本品较高剂量（150μg）后发生心脏停搏。

盐酸右美托咪定是一种相对选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注10-300μg/kg时可见对α₂受体的选择性作用，在较高剂量下（≥1000μg/kg）缓慢静脉输或快速静脉注射给药时对α1与α2受体均有作用。

1、遗传毒性

右美托咪定Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验结果为阴性。右美托咪定体外人淋巴细胞染色体畸变试验在大鼠S9代谢活化条件下结果为阳性，但在无大鼠S9代谢活化条件下结果为阴性，在有或无人S9代谢活化条件下结果均为阴性。NMRI小鼠体内微核试验结果为阳性，而CD-1小鼠体内微核试验结果为阴性。

2、生殖毒性

雄性和雌性大鼠分别于交配前10周和3周直至交配期间皮下注射给予右美托咪定剂量达54μg/kg，未见对生育力的影响。

大鼠于妊娠第5-16天皮下注射给予右美托咪定剂量高达200μg/kg、兔于妊娠第6-18天皮下注射剂量高达96μg/kg，未见致畸作用。但是，大鼠在皮下注射剂量为200μg/kg时可见胎仔毒性，表现为着床后丢失增加、活胎数减少，无影响剂量为20μg/kg。

大鼠自妊娠第16天至哺乳期皮下注射右美托咪定，剂量为8、32μg/kg时子代体重减轻，32μg/kg剂量组F2代还可见胚胎与胎仔毒性，以及运动发育迟滞。

妊娠大鼠皮下注射给予放射性标记的右美托咪定，可见胎盘转运。

3、其他

犬单次给予右美托咪定，对促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的皮质醇反应无明显影响；但是，犬连续一周皮下输注右美托咪定3、10μg/kg/h，ACTH刺激的皮质醇反应比生理盐水对照组分别减少约27%和40%，提示剂量依赖性肾上腺抑制。

1、吸收

健康受试者单次经鼻喷给予本品后吸收迅速，血药浓度达峰中位时间约在给药后30分钟。20-150μg剂量范围内Cmax、AUC_0-t、AUC_0-∞的增加比例略高于剂量增加比例。健康受试者单次经鼻喷给予本品20μg、100μg、150μg后的绝对生物利用度分别为74.1%、89.0%、85.6%。

2、分布

健康受试者单次经鼻喷给予本品20μg、100μg、150μg后，右美托咪定的表观分布容积Vz/F分别约为266.4L、263.5L、231.4L。

在不同的浓度试验中右美托咪定平均蛋白结合率为94%，男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。

体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被本品取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被本品明显取代。

3、代谢

右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用（主要由CYP2A6介导）产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。

4、清除

健康受试者单次经鼻喷给予本品20μg、100μg、150μg后，右美托咪定的半衰期（t_1/2z）约为3.42-4.15h，清除率（CLz/F）约为41.74-51.49L/h。

质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95%的放射活性物质从尿中回收，4%在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。

5、特殊人群

尚未考察年龄、体重对盐酸右美托咪定鼻喷雾剂药代动力学的影响。一项群体药代动力学（PopPK）研究显示，体重可作为协变量影响药物的分布和清除，在考虑体重的基础上，未发现年龄、性别、体表面积和体重指数对药代动力学的影响。

性别

单次经鼻喷给药的药代动力学研究显示，男性暴露低于女性，右美托咪定的AUC降低<30%，Cmax降低<10%，但可能与体重有关。预计该暴露差异不产生临床效应的显著差异。

年龄

盐酸右美托咪定注射液药代动力学特征不随年龄而改变。年轻（18-40岁）、中年（41-65岁）和老年（>65岁）受试者中右美托咪定的药代动力学无差异。

尚未在年龄<18岁的儿科人群中开展盐酸右美托咪定鼻喷雾剂的临床研究。

肝功能损伤

尚未在肝功能不全患者中开展盐酸右美托咪定鼻喷雾剂的临床研究。

注射剂研究表明，在不同程度肝功能损伤受试者（Child-Pugh分类A、B或C），右美托咪定的清除率值比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。

尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量（见用法用量、注意事项）。

肾功能损伤

尚未在肾功能不全患者中开展盐酸右美托咪定鼻喷雾剂的临床研究。

注射剂研究表明，严重肾功能损伤受试者（肌酐清除率：<30mL/min）右美托咪定的药代动力学（Cmax、Tmax、AUC、t_1/2、CL和Vss）与健康受试者相比无明显差异。

密闭，不超过25℃保存。

YBH12052023；YBH02712023。

国药准字H20230025；国药准字H20230006。