西格列他钠片

本品主要成份为西格列他钠。

本品为黄色片，表面光滑。 

本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

16mg。

本品口服，服药时间不受进餐影响。

单药治疗：推荐剂量为32mg（2片），每日一次，口服，服药时间不受进餐影响。对于需要加强血糖控制且耐受32mg每日一次的患者，本品剂量可增加至48mg（3片），每日一次。

与盐酸二甲双胍联合使用：推荐剂量为48mg（3片），每日一次。

特殊人群

在已完成的临床研究中，中度肝功能损害患者例数非常有限（n=5），建议中度肝功能损害患者谨慎服用本品。目前尚无重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据，不推荐重度肝功能损害患者服用本品。

在已完成的临床研究中，中度肾功能损害患者例数非常有限（n=7），建议中度肾功能损害患者谨慎服用本品。目前尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据，不推荐重度肾功能损害患者服用本品。

西格列他钠片在2型糖尿病患者中的安全性数据，主要来源于五项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，共计入组2230例患者，西格列他钠总暴露量为821人·年。其中单药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验各两项、与二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验一项。两项Ⅱ期临床试验中发生的不良事件均包含在三项Ⅲ期临床试验中。本说明书描述的不良反应是指试验过程中在任意组别出现的与试验药物肯定有关、可能有关或无法判定的不良事件。本品在临床试验中的不良反应发生率无法与其他药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且可能不能完全反映本品在临床治疗使用中的不良反应发生情况。

两项单药治疗的Ⅲ期临床试验数据（汇总）

两项西格列他钠片单药治疗2型糖尿病患者的Ⅲ期临床试验共入组1274例患者，均经过饮食和运动等生活方式干预后糖化血红蛋白（HbA1c）仍在7.5%和10.0%之间。一项Ⅲ期临床试验为西格列他钠片单药在32mg和48mg两个剂量下持续治疗52周，其中前24周与安慰剂进行平行对照，后28周不设对照组，继续服用相应剂量的西格列他钠片；安慰剂组的患者在24周后，随机分入西格列他钠片32mg和西格列他钠片48mg组治疗28周。另一项Ⅲ期临床试验为西格列他钠片32mg和48mg与西格列汀片100mg对照的试验，治疗时间均为24周。在两项试验的1274例受试患者中，986例接受了西格列他钠片治疗，西格列他钠片总暴露量为579人·年。

总体上看，在两项单药Ⅲ期临床试验中，除西格列他钠片48mg组的体重增加、外周水肿和贫血发生率略高于西格列他钠片32mg组及安慰剂组、西格列汀片100mg组之外，本品32mg组和48mg组在其它各项安全性指标上的情况与安慰剂组和西格列汀片100mg组类似，各组的安全性事件均以轻度为主，未见与试验药物相关的重度不良反应。

表1汇总两项单药Ⅲ期临床试验在任意组别24周内发生率≥0.5%的不良反应。

表1西格列他钠两项单药Ⅲ期临床试验24周内的不良反应汇总（任一组发生率≥0.5%）

1、代谢及营养类疾病：高脂血症、低血糖。

2、各类检查：体重增加≥5kg、白细胞计数降低、肝功检查异常、尿白细胞阳性、体重降低、尿蛋白检出、转氨酶升高、肾脏功能检查异常。

3、肾脏及泌尿系统疾病：微量白蛋白尿、糖尿病肾病、蛋白尿。

4、全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿。

5、感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。

6、各类神经系统疾病：头晕。

7、血液及淋巴系统疾病：贫血。

8、心脏器官疾病：心悸、心肌缺血、室性期外收缩、一度房室传导阻滞。

9、胃肠系统疾病：腹痛、恶心。

10、肝胆系统疾病：肝损伤。

11、皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒症。

联合二甲双胍治疗的Ⅲ期临床试验数据

一项西格列他钠片联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的Ⅲ期临床试验共入组533例患者，均经过饮食和运动等生活方式干预且经二甲双胍单药稳定剂量（≥1500mg/日或最大耐受剂量，最大耐受剂量不应＜1000mg/日）治疗至少8周后HbA1c仍在7.5%和10.5%之间。符合入组标准的患者以1：1：1的比例随机分入西格列他钠片32mg+二甲双胍组、西格列他钠片48mg+二甲双胍组或安慰剂+二甲双胍组，治疗时间为24周。在533例患者中，355例接受了西格列他钠片治疗，西格列他钠片总暴露量为169人·年。

在西格列他钠联合二甲双胍的Ⅲ期临床试验中，除西格列他钠片48mg组的高脂血症、外周水肿、腰围增加、尿路感染、贫血、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高的发生率略高于西格列他钠片32mg组及安慰剂组外，本品32mg、48mg组的其它各项安全性指标与安慰剂组相当，各组的安全性事件均以轻度为主。西格列他钠32mg、48mg组和安慰剂组与西格列他钠/安慰剂相关的重度不良反应发生率分别为0.6%（1/178）、0.6%（1/177）和0。

表2为西格列他钠联合二甲双胍的Ⅲ期临床试验在任意组别24周内发生率≥1.0%的不良反应。

表2西格列他钠联合二甲双胍Ⅲ期临床试验24周内的不良反应汇总（任一组发生率≥1.0%）

1、代谢及营养类疾病：高脂血症、低血糖。

2、各类检查：体重增加≥5kg、腰围增加、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肾小球滤过率降低、血肌酐升高。

3、肾脏及泌尿系统疾病：糖尿病肾病。

4、全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿。

5、感染及侵染类疾病：尿路感染。

6、血液及淋巴系统疾病：贫血。

特定不良反应描述

1、水肿

两项单药Ⅲ期临床试验的汇总数据显示，治疗24周内，西格列他钠片32mg和48mg组的水肿不良反应（包括外周水肿、局部水肿、面部水肿和眼睑水肿）发生率分别为0.7%和2.9%，多为轻度到中度。安慰剂组和西格列汀片100mg组的发生率均为0%。

一项本品与二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验数据显示，治疗24周内，西格列他钠32mg、48mg组的水肿不良反应（包括外周水肿、面部水肿、眶周肿）发生率分别为1.7%和4.0%，除西格列他钠48mg组有一例水肿为中度外，其它所有水肿均为轻度。安慰剂组的发生率为0。

2、体重增加

两项单药Ⅲ期临床试验的汇总数据显示，治疗24周时，西格列他钠片32mg和48mg组的体重变化分别为0.92±2.80和1.43±2.99kg，安慰剂组和西格列汀片100mg组的体重变化分别为-0.56±2.46kg和-0.09±2.25kg。

一项本品与二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验数据显示，治疗24周内，西格列他钠32mg和48mg组的体重变化分别为0.83±2.10和1.09±2.06，安慰剂组的体重变化为-0.19±1.89kg。

3、低血糖

两项单药Ⅲ期临床试验的汇总数据显示，治疗24周内，西格列他钠片32mg和48mg组的低血糖不良反应发生率分别为2.4%、2.2%，安慰剂和西格列汀片100mg组的发生率分别为1.0%和1.2%。各组的低血糖均以轻度为主。

一项本品与二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验的数据显示，治疗24周内，西格列他钠32mg和48mg组的低血糖不良反应发生率分别为2.8%和2.3%，安慰剂组的发生率为2.2%。各组的低血糖均以轻度为主。

4、贫血

两项单药Ⅲ期临床试验的汇总数据显示，治疗24周内，西格列他钠片32mg和48mg组的贫血不良反应发生率分别为0.7%和1.2%，安慰剂和西格列汀片100mg组的发生率分别为0.5%和0%。除本品32mg组1例为中度，其他均为轻度。

一项本品与二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验数据显示，治疗24周内，西格列他钠32mg和48mg组的贫血不良反应发生率分别为1.1%和2.3%，安慰剂组的发生率为0。所有贫血均为轻度。

5、骨折

两项单药Ⅲ期临床试验的汇总数据显示，治疗24周内，西格列他钠片32mg和48mg组的骨折发生率分别为0.5%和0.7%，安慰剂和西格列汀片100mg组的发生率分别为0和0.4%。所有骨折事件均为轻到中度，均被研究者判断为与试验药物无关。

一项本品与二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验数据显示，治疗24周内，西格列他钠32mg和48mg组的骨折发生率分别为0.6%和2.8%，安慰剂组的发生率为0，除1例交通意外导致的骨折为重度外，其余骨折均为轻中度。所有骨折均被研究者判断为与试验药物无关。

1、对西格列他钠中任何成份过敏者禁用本品。

2、1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒患者禁用本品。

本品为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、δ、γ全激动剂。结合本品已有临床试验结果和已知上市PPARα和PPARγ单激动剂药物情况，在使用本品时应注意以下事项。

水肿：某些患者在服药过程中，可能会出现水肿，包括外周水肿、局部水肿、面部水肿和眼睑水肿。在服用本品期间，应注意有无以上情况出现。如有发生，应咨询医生，减少服药剂量或停药。

体重增加：某些患者在服药过程中，可能会出现体重增加情况。除PPARγ激动剂可导致水肿使体重增加外，中枢神经系统PPARγ活性增强也可能促进食欲，进而可能因进食量增加而出现体重增加。服药期间，除关注水肿等相关症状和体征外，也应尽量控制摄食量。如果体重增加明显，应控制饮食和加强运动，同时咨询医生，减少服药剂量或停药。

充血性心力衰竭：PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮、吡格列酮），在某些患者中有导致或加重充血性心力衰竭的风险，有心衰病史或有心衰高风险的患者慎用本品。在本品累计2230例患者参与完成的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，未观察到心力衰竭事件。建议在使用本品过程中，如果出现心力衰竭的症状和体征（包括呼吸困难和/或明显水肿），应停止本品的使用，并咨询医生。

心血管影响：尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。在本品单药Ⅲ期临床试验中，有两例具有心血管高危风险因素和长期不良生活习惯（2型糖尿病合并血脂异常、长期吸烟和饮酒，其中一例还伴有高血压和体重指数≥28kg/m²）的受试者在使用西格列他钠片的过程中死亡。虽然经判断死亡事件与试验用药可能无关，但建议具有心血管高危风险因素伴长期不良生活习惯的患者慎用本品，如经临床医生评估认为获益大于风险，需要使用本品时，应在使用过程中密切监测。对本品治疗2型糖尿病患者的两项Ⅱ期和三项Ⅲ期临床试验共计2230例患者进行主要心血管不良事件（MACE）的荟萃分析中，MACE包括心脑血管死亡、心肌梗死和卒中，结果显示西格列他钠组（n=1496）和非西格列他钠组（n=734）的MACE发生率分别为0.33%和0.82%。

对血浆低密度脂蛋白胆固醇水平的影响：Ⅲ期临床试验中观察到，西格列他钠具有轻度升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用。在服用本品过程中，需要关注LDL-C水平变化，对于异常升高的患者应该合理选择他汀类或其他降脂药物治疗。

骨折风险：长期服用噻唑烷二酮类药物，有骨折风险增加的报道，特别是在女性患者，故有骨折高风险的患者慎用本品。对本品三项Ⅲ期临床试验共计1807例2型糖尿病患者的研究数据进行荟萃分析，结果显示西格列他钠32mg和48mg组患者的骨折发生率分别为0.5%和1.4%。使用本品治疗的患者，尤其是骨折高风险患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维护骨骼健康。

低血糖：没有观察到服用本品单药后发生明确的低血糖情况，本品与二甲双胍联合用药的临床试验中，本品报告的低血糖发生率与安慰剂组相似。

肝功能影响：某些PPARα激动剂贝特类药物有导致肝脏代谢酶升高的报道。本品两项单药Ⅲ期临床试验的汇总数据显示，西格列他钠32mg组和48mg组的肝酶升高发生率分别为1.0%和0.5%，安慰剂组和西格列汀组的肝酶升高发生率分别为0.5%和1.6%。本品与二甲双胍联用的Ⅲ期临床试验显示，西格列他钠32mg与48mg组的肝酶升高发生率分别为0和1.1%，安慰剂组的肝酶升高发生率为0。如果在服用本品过程中出现肝酶上升相关的临床表现，建议及时寻求医生的指导并进行检测和治疗。

排卵：绝经前排卵障碍的患者，可能会通过使用核受体PPAR激动剂改善其胰岛素敏感性，进而可能会恢复其排卵。如未采取有效的避孕措施，使用本品可能会导致怀孕。

贫血：某些患者在服药过程中可能会出现轻度贫血，两项单药Ⅲ期临床试验的汇总数据显示，西格列他钠片32mg和48mg治疗24周的红细胞压积下降0.33%和0.60%，安慰剂组和西格列汀片100mg组分别下降0.04%和升高0.35%；血红蛋白下降3.20g/L和4.20g/L，安慰剂组和西格列汀片100mg组分别下降0.79g/L和升高0.52g/L。本品联合二甲双胍的Ⅲ期临床试验的数据显示，西格列他钠32mg、48mg治疗24周内的红细胞压积下降0.85%和0.82%，安慰剂组下降0.32%；血红蛋白下降4.10g/L和5.51g/L，安慰剂组下降1.84g/L。建议在医生的指导下定期检测血常规，如果出现贫血应减少服药剂量或停药。

1、妊娠

西格列他钠尚未在妊娠妇女中进行充分的和对照良好的临床研究。不建议在妊娠期使用本品。

2、哺乳期妇女

尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据。不建议在哺乳期使用本品。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

一项在20例2型糖尿病患者中的单剂量和多剂量药代动力学研究结果显示，本品在老年患者（≥65岁）与年轻患者（<65岁）的药代动力学特征和安全性无明显差异。无需根据年龄调整剂量。

药物相互作用的体外评估体

外研究显示，西格列他钠对细胞色素P450酶（CYP1A2和CYP3A4）无明显诱导作用，对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4也无明显抑制作用（IC50>25μM）。

西格列他钠极可能是P-gp的底物，是BCRP底物的可能性小；西格列他钠对OCT2转运体、SLC转运体（OATP1B1和OATP1B3）活性有一定抑制作用，但不是SLC转运体OCT2、OATP1B1和OATP1B3的底物，也不是ABC转运体MRP1的底物。

药物相互作用的体内评估

盐酸二甲双胍

一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了西格列他钠（48mg，每日一次）和盐酸二甲双胍（1000mg，每日一次）联合用药的相互作用。研究结果显示，西格列他钠对二甲双胍的药代动力学无显著影响；二甲双胍使西格列他钠的平均血药峰浓度（Cmax）降低了约15%，而药时曲线下面积（AUC）无明显变化，上述影响可能不会产生具有临床意义的药代动力学改变。

伊曲康唑

本品与伊曲康唑的相互作用研究结果显示，伊曲康唑使西格列他钠的平均暴露量水平略有增加，可能不会产生具有临床意义的药代动力学改变。

利福平

本品与利福平的相互作用研究结果显示，利福平对西格列他钠的药代动力学有显著影响，在联合用药后，西格列他钠的Cmax和AUC值分别增加了约92%和51%。临床用药中，建议谨慎使用本品和利福平的联合用药。

目前尚缺乏人体药物过量的资料。一旦发生药物过量，应根据患者的临床表现给予相应的支持治疗，包括但不限于去除肠道内未吸收的药物，进行临床监测和开始支持性治疗。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族，包括γ、α、δ三个亚型。西格列他钠是一种PPAR全激动剂，能够同时激活PPARα、γ和δ受体，并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化、和脂质转运等功能相关的靶基因表达，还抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化。

1、遗传毒性

西格列他钠Ames试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性小鼠于交配前28天至交配成功、雌性小鼠于交配前2周至妊娠第6天经口给予西格列他钠40、80、160mg/kg（以体表面积计，分别相当于临床最大推荐剂量48mg的4.2、8.4、17倍），对小鼠生育力及早期胚胎发育未见明显影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠小鼠于器官发生期（妊娠第6-15天）经口给予40、80、160mg/kg（以体表面积计，约为临床最大推荐剂量48mg的4.2、8.4、17倍），≥80mg/kg导致活胎数降低、死胎数和吸收胎数增加，160mg/kg引起孕鼠流产、体重增长缓慢、黄体数降低、子宫及胎盘重量降低，胎仔的体重降低、身长和尾长减少，胎仔的皮肤及内脏出血，骨骼畸形，对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为40mg/kg。妊娠兔于器官发生期（妊娠第6-18天）经口给予西格列他钠1、3、9mg/kg（以体表面积计，约为临床最大推荐剂量48mg的0.42、1.3、3.8倍），9mg/kg引起胎仔身长降低，对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为3mg/kg。

围产期毒性试验中，小鼠于妊娠第15天至分娩第21天经口给予西格列他钠20、60、180mg/kg（以体表面积计，约为临床最大推荐剂量48mg的2.1、6.3、18.9倍），≥60mg/kg引起母体重增长缓慢，延缓子代的生理发育和反射发育，NOAEL为20mg/kg。

3、致癌性

Wistar大鼠2年致癌性试验中，大鼠经口给予（掺食法）西格列他钠10、25、62.5mg/kg（以AUC计，约为临床最大推荐剂量48mg的1、3、5倍），未见与药物相关的肿瘤发生。

Tg.rasH2小鼠26周致癌性试验中，小鼠经口给予西格列他钠10、30、100mg/kg剂量下（以AUC计，约为临床推荐剂量32mg的0.74、2.4、10.2倍），未见与药物相关的肿瘤发生，但可见与药物相关的非肿瘤性病变（股骨骨髓脂肪增多、雄性动物肝脏小叶中心性肝细胞肥大和肝细胞空泡形成、雌性动物脾脏红髓髓外造血等）。

西格列他钠在8-72mg剂量范围内，健康受试者服药后的血药暴露量（Cmax和AUC）与剂量呈比例增加。健康受试者单剂量服药后吸收较为迅速，血药达峰时间（Tmax）中位值约为4-5小时，体内消除半衰期（t_1/2）约为9-12小时。健康受试者连续7天口服西格列他钠片16mg或2型糖尿病患者连续7天口服西格列他钠片48mg后，体内未见明显蓄积或加速清除。单剂量口服西格列他钠片48mg后，健康受试者和2型糖尿病患者体内西格列他钠的药代动力学特征大体相似。

1、吸收

单剂量口服西格列他钠片16mg时，高脂食物（含大于750千卡热量）对西格列他钠的体内吸收速度和吸收程度无明显影响。

2、分布

西格列他钠在2型糖尿病中青年患者体内的平均稳态表观分布容积（Vd/F）约为87L，提示药物在体内具有较为广泛的分布。体外研究显示，西格列他钠与人血浆蛋白广泛结合（99.5%），蛋白结合不依赖于药物浓度。

3、代谢

西格列他钠的代谢是其消除途径之一，在人体内代谢为多个Ⅰ相及Ⅱ相代谢产物，但在血浆中仍主要以原形药为主（约为血浆总暴露量的57%），各代谢产物均小于血浆总暴露量的10%。体外研究显示CYP3A4和CYP3A5为参与西格列他钠代谢过程的主要同工酶。排泄2型糖尿病中青年患者连续口服西格列他钠片48mg达稳后的平均消除半衰期t1/2约为10h，清除率约为6L/h。健康受试者口服48mg/100µCi[¹⁴C]西格列他钠混悬液后，在给药后216小时内（9天）尿液和粪便的总放射性排泄量占给药量的96.72%±4.73%。药物主要经粪便排出体外，排泄量占总给药量的92.69%±4.29%；仅少量药物经肾脏由尿液排出体外，占总给药量的4.03%±0.66%。粪便中绝大部分为西格列他钠原形药，约占总给药量的52.36%；经尿液排出的原形药极少，约占总给药量的0.01%。

特殊人群

肝功能损害患者

目前尚未完成肝功能损害患者的药代动力学研究。群体药代动力学研究分析结果显示，轻度肝功能损害患者（n=37）相对肝功能正常受试者（n=496），其稳态药时曲线下面积（AUCss）、稳态血药峰浓度（Cmax，ss）和稳态血药谷浓度（Cmin，ss）分别升高17.4%、12.8%和32.4%。在已完成的临床研究中，中度肝功能损害患者例数非常有限（n=5），建议中度患者谨慎服用本品。目前尚无重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据，不推荐重度肝功能损害患者服用本品。

肾功能损害患者

目前尚未完成肾功能损害患者的药代动力学研究。人体物质平衡试验研究分析结果显示，西格列他钠经肾脏途径排泄的原形药物及代谢产物含量均相对较低，尿液中总放射性排泄量仅占总给药量的4.03%。群体药代动力学研究分析结果显示，轻度肾功能损害患者（n=122）相对肾功能正常受试者（n=409），其稳态药时曲线下面积（AUCss）、稳态血药峰浓度（Cmax，ss）和稳态血药谷浓度（Cmin，ss）分别升高2.28%、2.4%和5.19%。在已完成的临床研究中，中度肾功能损害患者例数非常有限（n=7），建议中度肾功能损害患者谨慎服用本品。目前尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据，不推荐重度肾功能损害患者服用本品。

性别

综合Ⅰ期药代动力学数据和Ⅲ期临床研究数据分析，尚未发现性别会对西格列他钠的药代动力学产生有临床意义的影响。

老年患者

综合Ⅰ期药代动力学数据和Ⅲ期临床研究数据分析，尚未发现年龄会对西格列他钠的药代动力学产生有临床意义的影响。

儿童

本品未在儿童患者中进行临床研究。

遮光，密封，不超过30℃保存。

YBH12872021。

国药准字H20210046。