替戈拉生片

本品主要成份为替戈拉生。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品适用于反流性食管炎、十二指肠溃疡。

50mg。

本品可空腹或餐后服用。

1、反流性食管炎

成人50mg每日一次，连续治疗8周。

2、十二指肠溃疡

成人50mg每日一次，连续治疗6周。

以下列出了使用替戈拉生片50mg每日一次治疗的不良反应。数据来源于在国内开展的2项Ⅲ期临床试验及在韩国开展的3项Ⅱ期及Ⅲ期临床试验。

一、国内临床试验

在2项国内开展的Ⅲ期随机、双盲、阳性对照临床试验（NC821602、NC821604）中，分别有130例成人反流性食管炎患者和204例成人十二指肠溃疡患者接受了替戈拉生片50mg每日一次治疗。

下述表格列出上述2项国内临床试验期间报告的不良反应。发生频率分类使用以下惯例并依据国际医学科学组织委员会（CIOMS）指南，十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至＜1/10）；偶见（≥1/1000至＜1/100）；罕见≥1/10000至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；不详（无法根据可用数据进行估计）。

替戈拉生50mg在国内临床试验中报告的不良反应

1、代谢及营养类疾病：常见高脂血症，高尿酸血症。偶见低钙血症、高镁血症、食欲减退。

2、胃肠系统疾病：偶见恶心、反流性胃炎、腹泻、腹胀、便秘、腹部不适、口干、上腹痛、胃排空障碍。

3、肝胆系统疾病：常见肝功能异常。偶见肝脂肪变性。

4、感染及浸染类疾病：偶见尿路感染、上呼吸道感染、病毒感染、胃肠炎、牙周炎、无症状性菌尿、支气管炎。

5、各类神经系统疾病：常见头痛。偶见头晕、运动功能障碍。

6、肾脏及泌尿系统疾病：偶见肾功能损害、血尿症。

7、血液及淋巴系统疾病：偶见贫血、白细胞减少症、淋巴结炎、凝血障碍。

8、全身性疾病及给药部位各种反应：偶见虚弱、发热。

9、心脏器官疾病：偶见窦性心动过缓、窦性心律失常。

10、耳及迷路类疾病：偶见耳鸣。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：偶见肢体疼痛。

12、呼吸系统、胸及纵隔疾病：偶见鼻旁囊肿。

13、精神病类：偶见烦躁不安。

14、皮肤及皮下组织疾病：偶见过敏性皮炎。

15、各类检查：十分常见血胃泌激素升高。常见转氨酶升高、血胆红素升高、白细胞计数降低、血肌酸磷酸激酶升高。偶见尿潜血阳性、白细胞计数升高、中性粒细胞计数降低、血肌酐升高、中性粒细胞计数升高、红细胞计数下降、尿蛋白检出、尿胆红素检出、嗜酸性粒细胞计数降低、心电图T波波幅降低、血钾降低、血尿素升高、血葡萄糖升高、血乳酸脱氢酶升高、血小板计数降低、总胆汁酸增加。

二、国外临床试验

替戈拉生在韩国开展的3项治疗胃食管反流病的随机对照临床试验中，使用替戈拉生50mg治疗的258例成人胃食管反流病患者还报告了以下不良反应（发生率均＜1%）：

胃肠系统疾病：胃溃疡，胃息肉。

感染及侵袭类疾病：毛囊炎。

皮肤及皮下组织疾病：脂溢性皮炎。

心脏器官疾病：室性期外收缩。

耳及迷路类疾病：耳痛。

以下患者禁用本品

1）对本品及组成成分或者苯并咪唑类药物过敏或有过敏史的患者。

2）正在服用阿扎那韦、奈非那韦或者利匹韦林的患者（详见[药物相互作用]）。

3）孕妇及哺乳期妇女（详见[孕妇及哺乳期用药]）。

1、服用本品有可能掩盖胃恶性肿瘤的症状，开始使用本品前应先排除恶性肿瘤的可能。

2、临床试验中已经报告了肝功能异常，其中许多发生在治疗开始后不久。应进行密切观察，如有肝功能异常证据或出现提示肝功能不全的体征或症状，应采取包括停药在内的适当措施。尚无肝功能损伤患者使用替戈拉生的经验，此类患者应慎用。

3、替戈拉生会导致胃内pH升高，因此不建议本品与吸收依赖于胃内pH的药物同服（参见[禁忌]、[药物相互作用]）。

4、应用质子泵抑制剂使胃酸水平下降时，可能导致胃肠道细菌数量增加，可能增加沙门氏菌、弯曲杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等细菌的感染风险。多项国外开展的观察性研究（主要涉及住院患者）报告在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，艰难梭菌所引起的胃肠道感染风险增加。伪膜性结肠炎可能是根除幽门螺杆菌时合并使用了抗生素。如果出现腹痛或频繁腹泻，应采取包括停药在内的适当措施。

5、国外开展的几项观察性研究报道，质子泵抑制剂治疗期间骨质疏松相关性髋关节腕关节或脊柱骨折的风险增加。接受高剂量或长期（≥1年）治疗的患者骨折风险增加更为明显。

6、长期（如3年以上）服用胃酸抑制剂导致胃酸减少或缺乏，可能引起维生素B₁₂吸收障碍。已有文献报告，长期服用胃酸抑制剂与维生素B₁₂缺乏有关。

7、在接受至少3个月以及绝大多数在接受一年质子泵抑制剂治疗的患者中，极少有无症状和伴有症状的低镁血症病例报道。上述严重不良反应包括手足抽搐，心律不齐和癫痫发作。对于绝大多数患者，纠正低镁血症，需补镁治疗及停用质子泵抑制剂。预期需延长质子泵抑制剂治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症（如，利尿剂）的药物，医学专业人士可考虑在开始质子泵抑制剂治疗前及定期监测血镁浓度。

8、胃酸抑制剂可引起高胃泌素血症。持续、显著的胃泌素血症可能导致肠嗜铬细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生。替戈拉生临床试验中观察到胃泌素升高，长期影响尚不确定。

9、已有研究报道，长期给予钾离子竞争性酸阻滞剂观察到良性胃息肉。质子泵抑制剂长期使用会导致胃底息肉的风险增加，尤其是长期使用一年以上。大多数发展为胃底息肉的质子泵抑制剂使用者是无症状的，只是在内窥镜检查中偶然发现了有胃底息肉。

10、尚无本品超过8周的长期服用临床数据。尚未研究本品用于反复发作的反流性食管炎患者的维持治疗。

11、尚无肾功能损伤患者使用替戈拉生的经验，不推荐肾功能损伤患者使用本品。

12、尚未研究本品对驾驶或者机械操作方面的影响。

1、孕妇

尚无孕妇使用本品的研究数据。动物研究显示，大鼠母体给予100和500mg/kg/天（AUC约为人体临床应用剂量的98倍和369倍）观察到胎仔颈部有短额外肋。因此，妊娠期禁用本品。

2、哺乳期妇女

目前尚未明确本品在人类中是否通过乳汁排泄。动物试验中，在大鼠给药时观察到本品可分泌至乳汁当中。因此，哺乳期禁用本品。

尚无本品用于18岁以下儿童或青少年的临床数据。

通常老年人的肝功能或者肾功能等生理功能低下，因此老年人应慎用。

1、pH-依赖性药物

本品的胃酸分泌抑制作用会导致胃内pH升高，提示对于胃内pH是口服生物利用度重要决定因素的药物，本品可能影响其吸收。本品可减少酮康唑、伊曲康唑、氨苄西林酯、阿扎那韦、奈非那韦、利匹韦林、铁盐、厄洛替尼、吉非替尼及霉酚酸酯等药物的吸收。相反，本品可增加地高辛等药物的吸收。本品不应与阿扎那韦、奈非那韦、利匹韦林同服，与上述其他药物同服时应谨慎。

2、本品主要经CYP3A4代谢。本品与CYP3A4抑制剂克拉霉素同服时，本品和克拉霉素的血浆暴露量分别是单药暴露量的2.5倍和1.25倍。CYP3A4抑制剂或诱导剂可能增加或减少本品的暴露量，同服时应谨慎。

3、本品对阿托伐他汀的血浆暴露量无显著影响。

尚无本品严重过量的相关数据。中国健康成人受试者单次口服200mg后可耐受，国外研究中健康成人受试者单次口服400mg后可耐受。当发生药物过量时应监测患者有关毒性的症状，必要时给予对症治疗。

替戈拉生以钾离子竞争性方式可逆性抑制H⁺、K⁺-ATP酶活性，可停留于胃壁细胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。

1、遗传毒性

替戈拉生Ames试验和大鼠微核试验结果阴性；在无S9代谢活化条件下，替戈拉生在400μg/mL浓度下可能诱发CHL细胞染色体结构畸变。

2、生殖毒性

生殖力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，未见对雌雄动物生育力和早期胚胎发育的影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，500mg/kg剂量组胎仔重量偏低，第5和第6胸骨节骨化不完全/未骨化伴第7肋软骨与胸骨未连接的发生率轻度增加，≥100mg/kg剂量组可见颈部有短额外肋（轻微骨骼异常）的胎仔和窝发生率升高，对亲代大鼠的NOAEL为500mg/kg/天（暴露量为人临床剂量下暴露量的369倍），对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为20mg/kg/天（暴露量为人临床剂量下暴露量的15倍）。妊娠兔经口给予替戈拉生2.5、5、10mg/kg/天，10mg/kg/天剂量可见明显母体毒性，可致流产，但对胎仔发育未见影响，对亲代兔的NOAEL为5mg/kg/天（暴露量为人临床剂量下暴露量的2倍），对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为10mg/kg/天（暴露量为人临床剂量下暴露量的5倍）。

围产期毒性试验中，大鼠经口给予替戈拉生10、20和60mg/kg/天，60mg/kg/天可影响F1子代存活，NOAEL为20mg/kg/天（暴露量为人临床剂量下暴露量的8倍）。替戈拉生可经大鼠乳汁分泌。

3、致癌性

大鼠两年致癌性试验中，替戈拉生6mg/kg/天雌性组和15mg/kg/天雄性组（基于AUC计算，约为人临床推荐剂量下暴露量的7倍和5倍）可见胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加。小鼠两年致癌性试验中，替戈拉生30、100、300mg/kg/天雄性组和15、60、100mg/kg/天雌性组的组织病理学结果表现为上皮增生、腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大，替戈拉生对雄性和雌性小鼠的肿瘤发生未见明显影响。

不超过30℃密闭保存。

YBH03052022。

国药准字H20220008。