奈韦拉平齐多拉米双夫定片

本品为复方制剂，每片含奈韦拉平0.2g，齐多夫定0.3g和拉米夫定0.15g。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

本品适用于可应用奈韦拉平200mg，一日2次维持方案治疗且对奈韦拉平耐受的成年HIV-1感染者。

每片含奈韦拉平0.2g，齐多夫定0.3g和拉米夫定0.15g。

成人：口服奈韦拉平齐多拉米双夫定片，一次一片，一日两次。

本品不能用于初次接受奈韦拉平治疗的患者。因为推荐先以奈韦拉平（200mg，每日一次）与拉米夫定+齐多夫定（标准剂量，每日两次）联合治疗2周作为导入期治疗，如果无过敏反应（如皮疹、肝功能异常等），可提高给药剂量，服用本品（1片，每日两次）作为维持治疗。

老年患者（65岁以上）：选择服药剂量时应谨慎（见【老年用药】）。

肾功能损伤患者：不适用本品（见【注意事项】）。

肝功能损伤患者：不适用本品（见【注意事项】）。

剂量调整：

由于本品是固定剂量的复方制剂，因此对于剂量需调整的患者，不能给予本品。

如患者出现重度皮疹或皮疹伴发全身症状应停药（见【警告】和【注意事项】）。如患者在服用奈韦拉平200mg/日的14天导入期内出现轻度或中度皮疹，则该患者在皮疹消退前不能增加奈韦拉平剂量，也不能使用本品治疗。如皮疹持续时间超过14天导入期，不能给予本品治疗。给予本品每日1次治疗时间不能超过28天，否则应选用其他方案进行治疗。如果发生有临床表现的肝脏事件，奈韦拉平应永久性停用，不能再服用本品（见【警告】和【注意事项】）。

中断奈韦拉平超过7天的患者，应重新开始奈韦拉平200mg/日联合标准剂量拉米夫定+齐多夫定的14天导入期治疗，如未出现任何过敏反应表现，则可以服用本品每日2次继续治疗。

以下不良反应在说明书其他部分进行了讨论：

血液学毒性，包括贫血和中性粒细胞减少（见（【警告】）和【注意事项】）；

症状性肌病（见（【警告】）和【注意事项】）；

乳酸性酸中毒及肝肿大伴脂肪变性（见（【警告】）和【注意事项】）；

乙型肝炎急性加重（见（【警告】）和【注意事项】）；

合并HIV-1和丙肝病毒（HCV）感染的患者出现肝功能失代偿（见【注意事项】）；

合并HIV-1和HCV感染的患者接受利巴韦林和齐多夫定治疗后出现贫血加重（见【注意事项】）；

胰腺炎（见【注意事项】）；

免疫重建炎性综合征（见【注意事项】）；

脂肪重新分布（见【注意事项】）；

服用拉米夫定和齐多夫定复方制剂时出现的不良反应类型和严重程度与已知的两种成分单药使用过程中出现的不良反应一致，没有证据显示可造成毒性增加。

一、拉米夫定

以下列出的是认为至少可能与应用拉米夫定治疗有关的不良反应，发生频率定义为：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100-<1/10）；不常见（≥1/1000-<1/100）；罕见（≥1/10000-<1/1000）和非常罕见（<1/10000）。

1、血液和淋巴系统疾病

不常见：中性粒细胞减少和贫血（均可偶见重度）、血小板减少。

非常罕见：纯红细胞再生障碍。

2、代谢及营养障碍

非常罕见：乳酸性酸中毒。

3、神经系统障碍

常见：头痛、失眠。

非常罕见：周围神经病变（或感觉异常）。

4、呼吸系统、胸部和纵膈疾病

常见：咳嗽、鼻部症状。

5、胃肠道疾病

常见：恶心、呕吐、腹痛或绞痛、腹泻。

罕见：胰腺炎、血清淀粉酶升高。

6、肝胆疾病

不常见：短暂的肝酶升高（AST、ALT）。

罕见：肝炎。

7、皮肤和皮下组织疾病

常见：皮疹、脱发。

罕见：血管性水肿。

8、肌肉骨骼和结蹄组织疾病

常见：关节痛、肌肉疾病。

罕见：横纹肌溶解症。

9、全身情况

常见：乏力、不适、发热。

二、齐多夫定

齐多夫定不良反应表现在成人和青少年中是相似的。最严重的不良反应包括贫血（可能需要输血）、嗜中性粒细胞减少和白细胞减少。这些不良反应在服用高剂量齐多夫定（1200-1500mg/天）和晚期HIV的患者中（尤其在治疗前骨髓储备差时），特别是在CD4+细胞计数低于100/mm³的患者中的发生率增加。

在开始齐多夫定治疗时嗜中性粒细胞计数、血红蛋白水平和血清维生素B12水平低的病人嗜中性粒细胞减少症的发生率也增加。

已有报告使用齐多夫定后发生乳酸性酸中毒病例（有时是致死性的），通常伴有肝肿大和肝脂肪变性。

齐多夫定治疗与皮下脂肪减少有关，主要表现在面部、四肢和臀部。应用本品治疗的病人应经常检查脂肪萎缩的症状，如发现脂肪萎缩症状应停止本品治疗。

临床数据表明恶心和其他常见的临床不良事件在服用齐多夫定最初的几周内会随时间推移而持续下降。

以下列出的是认为至少可能与齐多夫定治疗有关的不良反应，发生频率定义为：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100-<1/10）；不常见（≥1/1000-<1/100）；罕见（≥1/10000-<1/1000）和非常罕见（<1/10000）。

1、血液和淋巴系统疾病

常见：贫血、嗜中性粒细胞减少和白细胞减少。

不常见：血小板减少和全血细胞减少（骨髓发育不良）。

罕见：纯红细胞再生障碍。

非常罕见：再生障碍性贫血。

2、代谢及营养障碍

罕见：无低氧血症的乳酸性酸中毒、厌食。

3、精神障碍

罕见：焦虑和抑郁。

4、神经系统障碍

非常常见：头痛。

常见：头晕。

罕见：失眠、感觉异常、嗜睡、敏锐力缺失、抽搐。

5、心脏疾病

罕见：心肌病。

6、呼吸系统、胸部和纵膈疾病

不常见：呼吸困难。

罕见：咳嗽。

7、胃肠道疾病

非常常见：恶心。

常见：呕吐、腹痛和腹泻。

不常见：胀气。

罕见：口腔粘膜色素沉着、味觉异常、消化不良、胰腺炎。

8、肝胆疾病

常见：血液肝酶和胆红素升高。

罕见：肝脏病变，如重度肝肿大伴有脂肪变性。

9、皮肤和皮下组织疾病

不常见：皮疹和瘙痒。

罕见：皮肤和指甲色素沉着、荨麻疹、出汗。

10、肌肉骨骼和结缔组织疾病

常见：肌痛。

不常见：肌病。

11、肾脏和泌尿系统肌病

罕见：尿频。

12、生殖系统和乳腺疾病

罕见：男性乳房发育。

13、全身情况

常见：不适。

不常见：发热、全身疼痛、无力。

罕见：寒颤、胸痛、流感样症状。

三、奈韦拉平

所有临床研究中报告的最常见的与奈韦拉平治疗相关的不良反应为：皮疹、过敏反应、肝炎、肝功能异常、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、发热、头痛和肌痛。

上市后的经验显示最严重的不良反应为Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死性松解症、重症肝炎/肝衰竭和伴有嗜酸性粒细胞增多症及全身性症状的药物反应（以皮疹伴有发热、关节痛、肌痛和淋巴结病等全身症状以及内脏病变为特征，如表现为肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少和肾功能不全）。开始治疗的最初18周是关键时期，需要对患者进行密切监测。

以下为报告的与服药奈韦拉平有关的不良反应，根据合并的临床研究数据对其发生频率进行估算。发生频率定义为：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100-<1/10）；不常见（≥1/1000-<1/100）；罕见（≥1/10000-<1/1000）和非常罕见（<1/10000）。

1、血液和淋巴系统疾病

常见：粒细胞减少。

不常见：贫血。

2、免疫系统疾病

常见：超敏反应（包括急性过敏反应、血管性水肿、荨麻疹）。

不常见：急性过敏反应。

罕见：伴有嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应。

3、神经系统障碍

常见：头痛。

4、胃肠道疾病

常见：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。

5、肝胆疾病

常见：肝炎（包括重度及危及生命的肝毒性）（1.9%）

不常见：黄疸。

罕见：爆发性肝炎（可能致死）。

6、皮肤和皮下组织疾病

非常常见：皮疹（12.5%）。

不常见：Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死性松解症（可能致死）（0.2%）、血管性水肿、荨麻疹。

7、肌肉骨骼和结缔组织疾病

不常见：关节痛、肌痛。

8、全身情况

常见：发热、乏力。

9、检查

常见：肝功能检查异常（丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶增加）。

不常见：血磷下降、血压升高。

1、对本品中任一成份过敏者禁用。

2、本品禁用于中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级或C级）。

3、本品禁用于初次使用奈韦拉平治疗的患者。（见【警告】、【适应症】和【用法用量】）。

4、奈韦拉平禁用于职业性或非职业性暴露后预防方案中（见【注意事项】）。

5、服用本品时，不可同时服用其他包含本品中任一成分的药物。

本部分包含奈韦拉平、拉米夫定和齐多夫定相关的注意事项。

如果需要进行剂量调节，建议服用奈韦拉平、拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。在此种情况下，医师必须参考单方制剂的处方信息。

如果自行联合服药，患者必须慎重（参见【相互作用】）。

医师应告知患者，尚未证实当前的抗反转录病毒疗法，包括奈韦拉平齐多拉米双夫定片，可以阻断经性接触或血液污染传播HIV的危险。故应采取适当的预防措施。

接受奈韦拉平齐多拉米双夫定片或任何其他抗反转录病毒疗法的患者都可能继续出现机会性感染和HIV感染的其他并发症，因此，应由有经验的医师保持对HIV感染患者的密切临床观察。

1、肝毒性和肝脏损伤

接受奈韦拉平治疗的患者中报告了重度、危及生命的肝毒性，包括爆发性和胆汁淤积型肝炎、肝坏死和肝功能衰竭。对照临床研究中奈韦拉平治疗组和对照组患者症状性肝脏病变的发生率分别为4%（0%-11%）和1%。

在奈韦拉平治疗的最初6周内发生症状性肝脏病变的风险最大，与对照组比较这种较高的风险持续至治疗的18周，然而，症状性肝脏病变可以在治疗期间任何时间发生。某些患者表现为非特异性的前驱症状或体征，乏力、不适、厌食、恶心、黄疸、肝脏触痛或肝肿大，开始时伴或不伴有血清转氨酶水平异常。约一半出现症状性肝不良事件的患者发生皮疹，有些出现肝脏病变的患者伴有发热和流感样症状。一些病例，特别是伴有皮疹和其他症状的患者进展为肝功能衰竭，表现为转氨酶升高，伴或不伴有高胆红素血症，肝肿大，部分凝血酶原时间延长或嗜酸性细胞增多。在部分应用奈韦拉平发生皮肤和/或肝脏反应的患者中观察到横纹肌溶解。肝炎/肝功能衰竭可能与以下过敏症状有关，包括重度皮疹或皮疹伴有发热、全身不适、乏力、肌肉或关节酸痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部浮肿、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、淋巴结病或肾功能不全。出现肝炎症状或体征的病人必须停药并立即就医，进行包括肝酶检验的医学评估。

奈韦拉平的最初18周治疗是一个关键时期，在此期间需要对患者进行密集的临床和实验室监查以发现潜在的危及生命肝脏事件。这个时期的最佳监测频率尚未建立。一些专家建议临床及实验室检测宜多于每月1次，尤其应在启动奈韦拉平治疗前、剂量增加前及增加后2周进行肝酶检测。最初18周治疗后，应在整个奈韦拉平治疗期间继续进行频繁的临床和实验室监测。

患者出现提示肝炎和/或过敏反应的症状或体征时应立即进行转氨酶检测，对所有在治疗最初18周内出现皮疹的患者也应立即进行转氨酶检测。医生和患者应警惕出现肝炎的症状或体征，如疲乏、不适、厌食、恶心、黄疸、胆红素尿、无胆色粪便、肝脏压痛或肝肿大。这种情况下，应考虑存在肝毒性可能，即使服药前转氨酶正常或考虑可能有其他诊断。

如果发生肝炎或转氨酶升高伴有皮疹或其他全身症状发生，则永久性停止奈韦拉平治疗，不能再服用本品。患者恢复后不能再用奈韦拉平治疗，因此也不再适合服用本品。某些患者尽管停止了本品治疗，肝损伤仍可进展。

CD4+细胞计数高的女性患者发生肝脏事件（包括潜在的致死性事件）的风险最高。一般来说，治疗的最初6周，女性患者症状性（经常与皮疹相关）肝脏事件的发生率为男性的3倍（6%vs2%），在开始奈韦拉平治疗时CD4+细胞计数较高的患者发生症状性肝脏事件的风险较高。在一项回顾性分析中发现CD4+细胞计数大于250/mm³的女性发生症状性肝脏事件的风险是CD4+细胞计数低于250/mm³的女性的12倍（11%vs1%）。男性中，CD4+细胞计数大于400/mm³的患者较CD4+细胞计数低于400/mm³的患者这一风险也增加（6%vs1%）。然而，所有患者，不论其性别、CD4+细胞计数、或抗反转录病毒治疗史，均应监测肝毒性，因为症状性肝脏不良事件在所有CD4+细胞计数水平的患者中均有报告。合并感染乙肝或丙肝和/或在开始奈韦拉平治疗时转氨酶升高的患者发生后期症状性事件（开始奈韦拉平治疗6周及以上）和无症状性AST或ALT升高的风险增加。

此外，应用多剂量奈韦拉平进行暴露后预防的非HIV-1感染者中报告了严重的肝毒性（包括一例肝衰竭需要肝移植），禁止本品用于职业性或非职业性暴露后预防（见【禁忌】）。

在一些肝纤维化或肝硬化的患者中观察到奈韦拉平谷浓度增加，因此，应仔细地监测肝纤维化或肝硬化病人以发现药物引起的毒性。对中度或重度肝损伤患者（分别为Child-PughB级或者C级）不要给予本品治疗（见【注意事项】）。

2、皮肤反应

已报告重度和危及生命的皮肤反应，包括致死性病例，在治疗的最初6周发生频率最高。这些皮肤反应包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和以皮疹、全身性改变及包括肝衰竭的器官功能不全为特征的过敏反应。在一些发生了奈韦拉平相关性皮肤和/或肝脏反应的患者中观察到横纹肌溶解症。在对照的临床试验中，报告了治疗最初6周内3级和4级皮疹的发生率在奈韦拉平治疗组和安慰剂对照组分别为2%和低于1%。

发生重度皮肤反应或过敏反应症状或体征（包括但不限于，重度皮疹或皮疹伴有发热、全身不适、乏力、肌肉或关节酸痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部浮肿、和/或肝炎，嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、淋巴结病和肾功能不全）的患者必须永久停止奈韦拉平治疗，不能再服用本品，并立即进行医学评估。出现重度皮疹、皮疹合并转氨酶升高或其他症状、或过敏反应后，不能重新启动奈韦拉平治疗，因此也不再适合服用本品。

奈韦拉平的最初18周治疗是一个关键时期，在此期间需要对患者进行密集的临床和实验室监查以发现潜在的危及生命皮肤反应。这个时期的最佳监测频率尚未建立。一些专家建议临床及实验室检测宜多于每月1次，尤其应在开始奈韦拉平导入期治疗前、剂量增加前及在增加后2周时进行肝酶检测。最初18周治疗后，应在整个奈韦拉平治疗期间继续进行频繁的临床和实验室监测。此外，14天的奈韦拉平200mg，一日1次的导入期给药已证明可以减少皮疹的发生（见【用法与用量】）。

如患者存在疑似的奈韦拉平相关性皮疹。立即进行转氨酶检测。出现皮疹并伴有转氨酶升高的患者应永久停止奈韦拉平治疗，不能再服用本品。

奈韦拉平治疗必须以14天，每日200mg（儿童150mg/m²）的导入期开始，已证明导入期可以降低皮疹的发生频率。如患者出现重度皮疹或皮疹伴有全身性病变，应永久停止奈韦拉平治疗，不能再服用本品。对于在14天、每日200mg（儿童150mg/m²）的导入期内出现不伴有全身性病变的轻度至中度皮疹的患者，在皮疹消退前不能增加剂量。每日一次的导入期给药总持续时间不能超过28天，否则应寻求其他方案治疗（见【用法与用量】）。患者出现任何严重程度的孤立性皮疹，都必须对患者进行密切的监测。发生皮疹后奈韦拉平停药的推迟会导致更加严重的反应。

女性患者似乎较男性患者服用奈韦拉平后发生皮疹的风险高。

在一项临床试验中，合并使用强的松（每天40mg，服用奈韦拉平的最初14天）使奈韦拉平治疗最初6周内皮疹的发生率增加和严重程度加重，因此不建议应用强的松预防奈韦拉平相关性皮疹。

3、血液学毒性/骨髓抑制

本品成分之一的齐多夫定会引起患者的血液学毒性，包括嗜中性粒细胞减少和贫血，特别是在晚期HIV-1感染患者中。本品应慎用于粒细胞计数低于1000/mm³或血红蛋白低于9.5g/dL的骨髓功能减低的患者（见【不良反应】）。

建议对应用本品进行治疗的晚期HIV-1感染者经常进行血液计数检查。如发生贫血或嗜中性粒细胞减少，需中断本品治疗。

4、肌病

肌病和肌炎与长期使用齐多夫定有关，其病理学改变与HIV-1疾病引起的改变相似，因此应用本品治疗时也可能发生。

5、乳酸性酸中毒及重度肝肿大伴脂肪变性

已报道使用核苷类似物及其他抗反转录病毒治疗后发生乳酸性酸中毒及重度肝肿大伴有脂肪变性，包括致死性病例。任何患者发生提示有乳酸性酸中毒或明显肝脏毒性（包括即使没有转氨酶明显升高的肝肿大和脂肪肝）的临床或实验室检查变化，应暂停本品治疗。

6、合并乙型肝炎病毒感染的患者

停止治疗后肝炎加重

停止拉米夫定治疗后，出现肝炎的临床症状和实验室指标加重。在患者停用本品后，应对患者进行密切的临床和实验室随访监测至少几个月。

出现拉米夫定耐药性HBV

在HIV-1和HBV双重感染的受试者中应用拉米夫定治疗慢性乙肝的安全性和疗效尚未建立。有报道在同时患有HBV和HIV-1感染，接受含有拉米夫定抗反转录病毒药物方案治疗的受试者中出现了耐拉米夫定的HBV变异株。

7、与以干扰素和利巴韦林为基础的治疗方案联合应用

应对接受拉米夫定/齐多夫定联合干扰素α±利巴韦林治疗的病人进行严密的检测，以发现治疗相关性毒性，尤其是肝功能失代偿，中性粒细胞减少和贫血。如果临床允许，应考虑终止拉米夫定和齐多夫定治疗。如观察到的临床毒性加重（包括肝功能失代偿，如Child-Pugh评分大于6），应考虑对干扰素α、利巴韦林或两者停药或减量。

合并HIV-1/HCV感染的患者接受利巴韦林和齐多夫定治疗有贫血加重的报道。不建议拉米夫定、齐多夫定与利巴韦林同时应用。

8、胰腺炎

拉米夫定和齐多夫定应慎用于有胰腺炎病史或有其他明显的胰腺炎发生危险因素的患者。如临床症状、体征或实验室异常提示胰腺炎发生，应立即停止本品治疗（见【不良反应】）。

9、免疫重建炎性综合征

在接受抗反转录病毒联合治疗（包括本品所含成分）的患者中有发生免疫重建炎性综合征的报道。在联合抗反转录病毒药物治疗的初期，产生免疫系统应答的患者可能对惰性的或残存的机会致病菌感染（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫性肺炎或肺结核）产生炎性反应，需要进一步评估和治疗。

自身免疫性疾病（如Graves’病、多发性肌炎和格林巴利综合征）在免疫重建的情况下也有发生的报告。但是发生的时间早晚变化较大，可以在治疗开始数月后发生。

10、脂肪重新分布

在接受抗反转录病毒药物治疗的患者中观察到了体脂的再分布/累积，包括向心性肥胖、颈背部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大及“库欣氏外貌”。目前，这些事件发生的机制及长期后果尚不知，因果关系尚未建立。

11、肾功能损伤患者

肾功能损伤的患者应减少拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平的用量，透析患者需要增加奈韦拉平的剂量。本品为复方制剂，因此肾功能损伤患者不适用本品。

12、肝功能损伤患者

轻中度肝功能损伤或肝硬化患者应减少齐多夫定用量。严重的肝功能损伤患者会发生奈韦拉平血药浓度增加和奈韦拉平蓄积，不应给严重肝功能损伤患者服用奈韦拉平。由于本品为复方制剂，因此肝功能损伤患者不适用本品。

妊娠期妇女未进行足够样本数的对照临床试验，仅在用药潜在益处大于风险时，才考虑孕妇使用本品。

建议感染HIV的母亲不要给婴儿哺乳，以避免产后将HIV传染给婴儿。拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平均已证实经妇女乳汁分泌。考虑到HIV经乳汁传染以及乳汁中的拉米夫定等药物可能引起严重不良反应，故哺乳期妇女服用本品期间，应中止授乳。

考虑到本品中各个组分的剂量，因此不推荐儿童患者服用本品。 

奈韦拉平，齐多夫定和拉米夫定均未对65岁或以上年龄的受试者中进行过充分研究，因此尚不能确定老年受试者是否与年轻受试者有不同的反应。老年患者通常肝、肾及心脏功能下降，伴随其他疾病或服用其他药物治疗的机率较高，因此老年患者在选择服药剂量时应谨慎。

拉米夫定

拉米夫定主要在尿液中通过有机阳离子主动分泌消除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是该药物主要通过有机阳离子转运系统的主动肾分泌消除时（如三甲氧苄胺嘧啶），应考虑相互作用的可能性。没有拉米夫定与其他以这种肾清除机制消除的药物相互作用的数据。

单次给予不同剂量的拉米夫定和山梨醇导致山梨醇剂量依赖性的拉米夫定暴露量减少。应尽可能避免合用含山梨醇的药物。

齐多夫定

与齐多夫定拮抗的制剂

因体外研究证明存在拮抗关系，齐多夫定应避免与下列药物伴随使用：

司他夫定

阿霉素

核苷类似物，如利巴韦林

血液学/骨髓抑制/细胞毒性制剂

同时服用以下药物会增加齐多夫定的血液毒性：

更昔洛韦

干扰素α

利巴韦林

其他骨髓抑制剂或细胞毒性制剂

奈韦拉平

奈韦拉平主要通过细胞色素P450同工酶3A和2B6在肝脏进行代谢。已知奈韦拉平是这些酶的诱导剂。因此，经由这些酶代谢的药物与奈韦拉平合并使用时，其血浆水平可能低于预期。

基于已确定的药物相互作用对剂量调整所做的临床评论列于表1中。除非另有说明，这些数据是基于在HIV-1血清学阳性受试者中开展的药物相互作用研究的结果。除了确定的药物相互作用以外，奈韦拉平与其他通过肝脏细胞色素P450系统代谢的其他药物种类可能存在潜在的药代动力学相互作用，这些潜在的药物相互作用也列于见表1。虽然并未在HIV-1血清学阳性患者中对表1中列出的某些种类药物进行特异的药物相互作用研究，但联合应用这些药物时可能需要进行更多的临床监测。

奈韦拉平与抗凝药华法林之间的体外相互作用较为复杂。因此，在同时服用这些药物时血浆华法林水平可能会发生改变，引起凝血时间延长。奈韦拉平与华法林合并使用时应增加抗凝血水平检测的频率。

表1已确立的和潜在的药物相互作用：应慎用，可能需要改变剂量或治疗方案

一、HIV抗病毒药：蛋白酶抑制剂（PIs）

1、阿扎那韦/利托那韦：奈韦拉平不能与阿扎那韦联用，因为奈韦拉平能显著降低阿扎那韦暴露量，且因奈韦拉平暴露量增加，发生奈韦拉平相关毒性的潜在风险增加。

2、福沙那韦：没有利托那韦时不建议合并应用奈韦拉平和福沙那韦。

3、福沙那韦/利托那韦：奈韦拉平与700/100mg福沙那韦/利托那韦每日2次联合服用时，不需要进行剂量调整。对奈韦拉平与福沙那韦/利托那韦每日1次联合服用未进行研究。

4、茚地那韦：尚未建立奈韦拉平与茚地那韦合并用药的疗效学和安全性的适合剂量。

5、洛匹那韦/利托那韦：与奈韦拉平合并用药时，建议将洛匹那韦/利托那韦片剂剂量调整至500/125mg每日2次，口服液剂量调整至533/133mg（6.5mL）每日2次。与奈韦拉平合并用药时，洛匹那韦/利托那韦片剂和口服液均不应该每日服用1次。

6、奈非那韦：尚未建立奈韦拉平与奈非那韦合并用药在疗效和安全性上的适合剂量。

7、沙奎那韦/利托那韦：尚未建立奈韦拉平与奈沙奎那韦/利托那韦合并用药在疗效和安全性上的适合剂量。

二、HIV抗病毒药物：非核苷酸逆转录酶抑制（NNRTIs）

1、依非韦伦、地拉夫定、依曲韦林、利匹韦林：尚未针对疗效和安全性建立这些联合用药的适当剂量。血浆浓度可能会发生改变。奈韦拉平不宜与另一种NNRTIs联合应用，因为这种联合用药并未带来治疗获益。

三、HCV抗病毒药

1、波西普韦：因奈韦拉平使波西普韦的血浆浓度下降可能导致其疗效下降，奈韦拉平不能与波西普韦合并应用。

2、特拉普韦：因奈韦拉平、特拉普韦或二者的血浆浓度改变可能导致特拉普韦疗效降低或奈韦拉平相关的不良事件增加。

四、其他药物

1、止痛药美沙酮。美沙酮水平下降，可能需要增加剂量以防止出血阿片戒断症状。维持服用美沙酮的患者开始服药奈韦拉平时应应监测戒断证据并相应地调整美沙酮剂量。

2、抗心律失常药：胺碘酮、丙吡胺、利多卡因。联合用药的适当剂量尚未建立。

3、抗生素：

克拉霉素：奈韦拉平使克拉霉素的暴露量显著下降，而其14-OH代谢产物浓度升高；由于克拉霉素活性代谢产物抗鸟型分枝杆菌胞内复合物的活性低，可能会使药物总体抗这种病原菌的活性改变。应考虑替换克拉霉素，如使用阿奇霉素。

利福布汀：利福布汀及其代谢产物呈重度升高。由于受试者个体间差异很大，一些患者的利福布汀暴露量可能大幅升高，可能会处于利福布汀毒性的高风险之中。因此合并用药时应谨慎。

利福平：不应合并应用奈韦拉平和利福平，因奈韦拉平血浆浓度下降可能会降低药物的疗效。医生需要治疗同时感染结核的患者，且采用含有奈韦拉平的方案治疗时，可以用利福布汀替代利福平。

4、抗惊厥药：

卡马西平，氯硝西泮，乙酰亚胺：慎用，对病毒学反应及抗惊厥药水平进行监测。

5、抗真菌药：

氟康唑：由于奈韦拉平暴露量增加的风险，合并用药应慎重，应在患者中对奈韦拉的平相关毒性进行密切监测。

酮康唑：不应合并应用奈韦拉平和酮康唑，因酮康唑血浆浓度下降可以降低药物疗效。

伊曲康唑：不应合并应用奈韦拉平和伊曲康唑，因潜在的伊曲康唑血浆浓度下降可能降低药物疗效。

6、抗血酸药：

华法林：血浆浓度可能会升高。对抗凝作用有潜在影响。建议对抗凝水平进行监测。

7、钙通道阻滞剂：

地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米：血浆浓度可能会下降。尚未建立这些联合用药的适当剂量。

8、癌症化疗：

环磷酰胺：血浆浓度可能会下降。尚未建立这些联合用药的适当剂量。

9、麦角生物碱：

麦角胺：血浆浓度可能会下降。尚未建立这种联合用药的适当剂量。

10、免疫抑制剂：

环孢素、他克莫司、西罗莫司：血浆浓度可能会下降。尚未建立这些联合用药的适当剂量。

11、动力药：

西沙必利：血浆浓度可能会下降。尚未建立这种联合用药的适当剂量。

12、阿片类似药：

芬太尼：血浆浓度可能会下降。尚未建立这种联合用药的适当剂量。

13、口服避孕药：

乙炔雌二醇和炔诺酮：尽管合并应用奈韦拉平可以使乙炔雌二醇和炔诺酮的暴露剂量降低，文献报告提示奈韦拉平对合并应用口服避孕药避孕的HIV女性感染者的妊娠率没有影响。当采用乙炔雌二醇联合炔诺酮避孕，且同时服用奈韦拉平时，不需要对乙炔雌二醇或炔诺酮的剂量进行调整。在奈韦拉平治疗期间应用这些口服避孕药进行激素调节时，应对激素治疗的疗效进行监测。

目前尚无奈韦拉平齐多拉米双夫定片的解毒药。

拉米夫定：曾报道有1例成年患者口服6g拉米夫定，未观察到明显的临床体征且血液检验结果正常。因经（4小时）血液透析、连续非卧床腹膜透析和自动化腹膜透析只能去除极微量的拉米夫定，不知在拉米夫定过量事件中持续性透析是否会提供临床获益。

齐多夫定：齐多夫定急性过量在儿童和成人中均有报道，包括高达50g的病例。唯一一致的发现为恶心和呕吐，其他报告的发现包括头痛、头晕、困倦、昏睡、意识混乱和一例癫痫大发作。血液学改变为一过性的，所有患者均恢复正常。血液透析和腹膜透析对去除齐多夫定基本上无作用，但其主要代谢产物3′-叠氮-3′-脱氧-5′-O-β-D-吡喃葡萄糖胸苷（GZDV）的消除增加。

奈韦拉平：奈韦拉平过量尚无已知的解毒药。有过量使用奈韦拉平每日800-1800mg，连续多达15天的报道。患者出现的不良事件包括水肿、结节性红斑、乏力、发热、头痛、失眠、恶心、肺部浸润、皮疹、眩晕、呕吐及体重减轻等。所有症状在停用奈韦拉平后均消退。

1、作用机制

拉米夫定为合成的核苷类似物，在细胞内被磷酸化为有活性的5′-三磷酸代谢物-拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。3TC-TP的主要作用模式为通过掺入到逆转录酶DNA链中使DNA链中断，从而抑制逆转录酶活性。

齐多夫定是一种合成的核苷类似物，在细胞内被磷酸化为有活性的5′-三磷酸代谢物-齐多夫定三磷酸盐（ZDV-3TC）。ZDV-3TC的主要作用模式为通过掺入到逆转录酶DNA链中使DNA链中断，从而抑制逆转录酶活性。

奈韦拉平是一种HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。奈韦拉平直接与逆转录酶结合并通过引起酶催化位点的破坏来阻断RNA-依赖性和DNA-依赖性的DNA聚合酶活性。奈韦拉平的活性并不与模板或三磷酸核苷竞争。奈韦拉平不抑制HIV-2的逆转录酶及真核生物的DNA聚合酶（如人类DNA聚合酶α、β、γ或δ）。

2、抗病毒活性

在HIV-1感染的MT-4细胞中，拉米夫定与齐多夫定在多种剂量比例下两者之间抗病毒活性没有拮抗性。

拉米夫定：采用标准易感性试验方法对拉米夫定抗HIV-1的抗病毒活性在包括单核细胞和新鲜人外周血淋巴细胞（PBMCs）的一系列细胞系中进行了评估。EC50值（50％抑制浓度）在0.003-0.15microM范围。拉米夫定抗HIV-1进化枝A-G和O组病毒的中位EC50值分别为60nM（20-70nM）、35nM（30-40nM）、30nM（20-90nM）、20nM（3-40nM）、30nM（1-60nM）、30nM（20-70nM）、30nM（3-70nM）和30nM（20-90nM）。在PBMCs中抗HIV-2分离株（n=4）的EC50值范围为0.003-0.120microM。应用利巴韦林（50microM）治疗慢性HIV感染可使拉米夫定在MT-4细胞中抗HIV-1的活性降低3.5倍。

齐多夫定：齐多夫定的抗HIV-1抗病毒活性在包括单核细胞和新鲜人外周血淋巴细胞在内的一系列细胞系中进行了评估，齐多夫定的EC50和E90值分别为0.01-0.49microM和0.1-9microM。对从未接受过治疗的患者获得的无耐药相关性氨基酸置换的HIV-1病毒的EC50值为0.011microM（0.005-0.110microM，Virco实验室）和0.017microM（0.006-0.034microM，MonogramBiosciences公司）。齐多夫定抗HIV-1不同进化枝A-G的EC50值范围为0.00018-0.02microM，抗HIV-2分离株的EC50值范围为0.00049-0.004microM。细胞培养中发现利巴韦林抑制齐多夫定的磷酸化。

奈韦拉平：奈韦拉平的抗病毒活性在多种细胞系中进行了检测，包括外周血单核细胞、单核细胞源性巨噬细胞和类淋巴母细胞细胞系。在使用人胚胎肾293细胞的测定中，奈韦拉平对有2923个野生型HIV-1分离株的一组病毒的抗病毒中位EC50值为90nM，其中主要（93%）为来自美国的进化枝B临床分离株，第99百分位的EC50值为470nM。对进化枝A、B、C、D、F、G、H及循环重组形式CRF01_AE，CRF02_AG和CRF12_BF的临床分离株的中位EC50值为63nM（14-302nM）。细胞培养中奈韦拉平对O组HIV-1分离株及脐带血单核细胞中复制的HIV-2分离株没有抗病毒活性。细胞培养中联合给予奈韦拉平和和依非韦伦表现出很强的抗HIV-1活性的拮抗作用，并且增加蛋白酶抑制剂利托那韦和融合抑制剂恩夫韦地的拮抗作用。联合应用NRTIs阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定及蛋白酶抑制剂安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦和替拉那韦时，对奈韦拉平的抗病毒活性没有拮抗作用。细胞培养中抗HBV药物阿德福韦和抗HCV药物利巴韦林对奈韦拉平的抗HIV-1活性有拮抗作用。

1、致突变性

拉米夫定：拉米夫定对L5178Y小鼠淋巴细胞有致突变性，细胞遗传学试验中对培养的人淋巴细胞有致染色体断裂作用。拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验及肝脏非程序化DNA合成试验中无致突变性。

齐多夫定：齐多夫定对L5178Y小鼠淋巴细胞有致突变性，体外细胞转化试验结果阳性，对体外培养的人淋巴细胞有致染色体断裂作用，小鼠和大鼠多次给药微核试验结果为阳性。单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果为阴性。

奈韦拉平：在一系列体内和体外遗传毒性试验中，奈韦拉平未见致突变和致染色体断裂作用。这些试验包括Ames试验，哺乳动物细胞基因突变使试验（CHO/HGPRT）和中国仓鼠卵巢细胞的细胞遗传学试验及经口给药后小鼠骨髓微核试。由于奈韦拉平无遗传毒性，奈韦拉平引起的小鼠和大鼠肝细胞肿瘤与人的相关性尚不清楚。

2、生殖毒性

拉米夫定：在剂量高达4000mg/kg/日、药物峰浓度（Cmax）约为人服用300mg剂量的42倍（雄性）或63倍（雌性）时，拉米夫定对大鼠雄性和雌性的生育能力没有影响。

齐多夫定：在给予雄性和雌性大鼠剂量高达450mg/kg/日、相当于成人推荐剂量（300mg每日2次）的7倍时，齐多夫定对大鼠的生育能力（受孕率）无影响。

奈韦拉平：在生殖毒性研究中，雌性大鼠在其全身暴露量（基于AUC）与奈韦拉平临床推荐剂量下的暴露量相当时，可见生育能力损害。

3、致癌性

拉米夫定：大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达人临床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）时，拉米夫定未表现出明显的致癌性。

齐多夫定：小鼠和大鼠分成三个剂量组口服齐多夫定。初始剂量为小鼠30，60，和120mg/kg/天，大鼠80，220，and600mg/kg/天。第90天由于贫血，小鼠的剂量减少为20，30，and40mg/kg/天，而大鼠的高剂量组在第91天减少为450mg/kg/天，然后在第279天减少到300mg/kg/天。小鼠中最高剂量组发生七例迟发（19个月后）的阴道肿瘤（5例鳞状细胞癌，1例鳞状细胞乳头状瘤和1例鳞状息肉）。中剂量组发生1例迟发的阴道鳞状细胞癌。低剂量组动物中未发现阴道肿瘤。大鼠中最高剂量组发生2例迟发（20个月后）的非转移性阴道鳞状细胞癌，中、低剂量组动物发生阴道肿瘤。在任何性别的动物中均未观察到其他与药物相关的肿瘤。在小鼠和大鼠中引起肿瘤的剂量下药物的暴露量（以AUC计）分别为临床推荐剂量（100mg，1次/4小时）下人体暴露量的3倍（小鼠）和24倍（大鼠）。

奈韦拉平：在小鼠和大鼠中进行了长期致癌试验。小鼠连续两年给予奈韦拉平，剂量为0、50、375、750mg/kg/日，所有剂量组的雄性动物和两个高剂量组的雌性动物中肝细胞腺瘤和癌的发生率增加。大鼠连续两年给予奈韦拉平，剂量为0、3.5、17.5、35mg/kg/日，所有剂量组的雄性动物和高剂量组的雌性动物中肝细胞腺瘤发生率增加。两个动物试验中所有剂量的系统暴露量（基于AUC）均低于人口服200mg每日2次时检测到的暴露量。致癌潜在性的机制尚不清楚。

啮齿类致癌研究的结果对人类的预见性尚不清楚。

1、吸收

拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平在肠道中吸收良好且在体内分布广泛。正常情况下，口服拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平的生物利用度分别为80-85%、60-70%和大于90%。本奈韦拉平齐多拉米双夫定片分别在40例和24例健康受试者中与已上市参比制剂进行了空腹和餐后生物等效性研究，结果表明在空腹和餐后服药状态下，奈韦拉平齐多拉米双夫定片与参比制剂中的三种成分奈韦拉平、拉米夫定和齐多夫定均为生物学等效。进食可以推迟奈韦拉平齐多拉米双夫定片吸收，但对药物的吸收程度没有明显影响。

奈韦拉平齐多拉米双夫定片为固定剂量复方制剂，不建议用于需对奈韦拉平、拉米夫定和齐多夫定剂量进行调整的伴有肝、肾功能损害的患者。

2、分布

拉米夫定的平均表观分布容积为1.3L/kg,与血浆蛋白结合有限。齐多夫定的血浆蛋白结合率为34%至38%。拉米夫定进入中枢神经系统的穿透率相对较低，单独给药2-4小时后，拉米夫定和齐多夫定的脑脊液/血清浓度平均比值大约分别为0.12和0.5。奈韦拉平具有高度的亲脂性，在生理pH环境下基本以非离子化状态存在。健康成人静脉给药后，表观分布容积为1.21±0.09L/kg。奈韦拉平易于透过胎盘进入乳液。在血浆浓度介于1-10mcg/mL时，奈韦拉平的血浆蛋白结合率约为60%。奈韦拉平脑脊液中的浓度为血浆浓度的45%（±5%），这一比率约等于未与血浆蛋白结合的部分。

3、代谢/消除

拉米夫定与血浆蛋白结合率低，静脉给药后约70%原型药物经肾脏排出。代谢（口服给药12小时后约为5%）为拉米夫定的次要消除途径。人体内唯一已知的代谢产物为反式亚砜代谢物（口服给药12小时后约为5%）。

齐多夫定血浆蛋白结合率低，主要经肝脏代谢消除，但主要不是经细胞色素P450酶代谢，其主要代谢产物为3′-叠氮-3′-脱氧-5′-O-β-D-吡喃葡萄糖胸苷（GZDV），口服给药后经尿液排出齐多夫定和GZDV的量分别为口服剂量的14%和74%。血浆中已确定的第二个代谢产物为3′-氨基-3′-脱氧胸苷（AMT），其AUC为齐多夫定AUC的五分之一。

奈韦拉平经P450酶（氧化）代谢广泛转化为几个羟基代谢产物。奈韦拉平的氧化代谢主要经细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A和CYP2B6介导。在8名男性健康受试者中进行的物质平衡/消除研究中，约91.4±10.5%的¹⁴C-奈韦拉平放射性标记剂量获得回收，与粪便（10.1±1.5%）相比，尿液（81.3±11.1%）为主要排泄途径。羟基化代谢产物的葡萄糖苷酸结合物占尿液放射性活性的80%以上。因此细胞色素P450代谢，葡萄糖苷酸结合及尿液排出葡萄糖醛酸化的代谢产物是人体内奈韦拉平生物转化和消除的主要途径。尿液中只有很小一部分放射性活性物质（低于5%）为母体化合物，因此肾排泄在母体化合物的消除中起的作用较小。

奈韦拉平为细胞色素P450（CYP）酶3A和2B6的诱导剂。红霉素呼吸试验结果及尿液中的代谢产物表明CYP3A和CYP2B6被诱导20-25%。从单次给药到每天200-400mg连续给药2-4周，对CYP3A和CYP2B6代谢的自体诱导导致奈韦拉平表观清除率增加1.5-2倍。自体诱导也导致血浆中奈韦拉平的终末期半衰期相应下降，从约45小时（单次）缩短到每天200-400mg多次给药后的25-30小时。

遮光、密封保存（10-30℃）。

国药准字H20180005。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警告：服用本品会发生血液学毒性、肌病、乳酸性酸中毒、乙型肝炎加重、肝毒性和皮肤反应。

本品不适用于初次接受奈韦拉平治疗的患者。本品只适用于已接受过齐多夫定（标准剂量）＋拉米夫定（标准剂量）＋奈韦拉平（200mg，1次/日）治疗两周，且对奈韦拉平耐受的患者（见【适应症】和【用法用量】）。

血液学毒性：本品的组份齐多夫定与血液毒性反应有关，包括中性粒细胞减少和贫血，特别是在晚期HIV-1感染患者中（见【不良反应】、【注意事项】）。

肌病：长期使用齐多夫定可导致症状性肌病（见【不良反应】、【注意事项】）。

乳酸性酸中毒和重度肝肿大：单独或联合使用核苷类似物，包括拉米夫定、齐多夫定以及其他抗反转录病毒药物，有发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴有脂肪变性的报道，其中有致死的病例。如果临床或实验室检查结果提示乳酸性酸中毒或明显的肝毒性，应暂停治疗（见【不良反应】、【注意事项】）。

乙型肝炎加重：HIV-1和乙型肝炎病毒共同感染的患者停用本品组份中的拉米夫定，有出现严重的乙型肝炎急性加重的报道。应对HIV-1和乙型肝炎病毒共同感染且停用本品的患者进行至少数月的临床和实验室随访，密切监测肝功能。如果适合，可能需要启动抗乙型肝炎治疗（见【注意事项】）。

肝毒性：用奈韦拉平治疗的患者，已经有严重、威胁生命，以及在某些情况下致命的肝毒性的报道，这些肝毒性包括暴发性肝炎和淤胆型肝炎，肝坏死和肝衰竭。在某些情况下，患者呈现出非特异性前驱体征或肝炎症状，并进展到肝衰竭。有肝炎症状或体征的患者，必须立即就医，并建议停止使用本品（参见【注意事项】）。

皮肤反应：服用奈韦拉平的患者可发生严重的、威胁生命的皮肤反应，甚至有致死的病例。这些反应包括Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症，以皮疹、全身症状和器官功能障碍为特点的过敏反应。患者出现严重皮肤反应或过敏反应的症状或体征时必须停用本品，并立即就医。对服药18周内出现皮疹的所有患者应立即检测转氨酶水平。据观察，应用奈韦拉平200mg/日进行14天导入期治疗可以降低皮疹的发生率，必须采用（见【不良反应】、【注意事项】）。

监测：在服用奈韦拉平的最初18周内，必须对患者进行密切的监测以发现潜在的危及生命的肝毒性或皮肤反应。治疗最初的6周是这些事件发生的最大风险期，需要特别警惕。在肝炎或转氨酶升高合并皮疹或其他全身症状后，以及在严重的皮疹或过敏反应后不能再用奈韦拉平治疗，因此也不再适合服用本品。在一些病例中，即使停止治疗后肝损害仍在加重（见【注意事项】）。