甲磺酸贝福替尼胶囊

本品主要成份为甲磺酸贝福替尼。

辅料：甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠。

本品内容物为白色或类白色粉末。

本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

按C₂₉H₃₂F₃N₇O₂计（1）25mg；（2）50mg。

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。

在使用本品治疗前，首先需要明确EGFRT790M突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在EGFR T790M突变。患者服药前医师应进行COMPASS-CAT评分，针对高风险患者（≥7分）评估其用药的风险与获益，告知患者相关风险；如使用本品，可给予预防性抗凝治疗（详见【注意事项】）。

剂量及给药方法

口服，每日一次，从75mg起始剂量开始服用，连续服用21日；若无严重副作用或未发生≥2级的血小板降低和/或未发生≥2级的头痛，21日后剂量调整为100mg，每日一次。直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用。如果漏服本品1次若距离下一次服药时间大于12小时，则应补服本品。

剂量调整

根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。

特殊人群

肝功能损害

轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。

肾功能损害

轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。

本说明书描述了甲磺酸贝福替尼（以下简称“贝福替尼”）开展的三项多中心临床试验中观察到的判断为贝福替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

对来自贝福替尼的一项Ⅱ/Ⅲ期随机对照多中心临床试验（IBIO-103：一线治疗）、一项Ⅱ期多中心单臂临床试验（IBIO-102：二线治疗）和一项Ⅰ期多中心剂量探索临床试验（XY-101：二线及二线以上治疗）的数据进行汇总分析。总计有732例晚期NSCLC患者接受本品治疗，其中有518例患者暴露于推荐剂量（75→100mg，每天一次）水平。

518例患者中，11.6%的患者因不良反应而暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为血小板减少症（3.5%）、其他静脉栓塞和血栓事件（1.5%）、肺栓塞（1.2%）；23.6%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1%）为血小板减少症（8.5%）、其他静脉栓塞和血栓事件（6.8%）、肺栓塞（3.3%）、皮疹（1.0%）；8.5%的患者因不良反应而永久停药，导致永久停药的不良反应（≥1%）为血小板减少症（2.7%）、间质性肺疾病（1.9%）、其他静脉栓塞和血栓事件（1.7%）、肺栓塞（1.5%）。

13.9%（72例）的患者发生了严重不良反应，严重不良反应（≥1%）包括：肺栓塞4.8%、其他静脉栓塞和血栓事件4.1%、血小板减少症1.2%、间质性肺疾病1.0%。

推荐剂量（75→100mg）下发生率>5%的所有级别不良反应及发生率>1%的3-5级不良反应详见表2。

表2临床试验中接受贝福替尼推荐剂量治疗发生的>5%不良反应

1、血液及淋巴系统疾病：血小板减少症、贫血。

2、各类神经系统疾病：头痛、头晕。

3、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒症。

4、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨骼肌肉疼痛。

5、代谢及营养类疾病：脂肪代谢疾病、高尿酸血症、电解质失调、纳差。

6、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力。

7、血管与淋巴管类疾病：其他静脉栓塞和血栓事件、肺栓塞、其他动脉栓塞和血栓事件。

8、胃肠系统疾病：腹部不适、腹泻、恶心。

9、心脏器官疾病：心律异常。

10、肾脏及泌尿系统疾病：蛋白尿、血尿症。

11、各类检查：白细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血肌酐升高、QT间期延长、其它肝酶异常、纤维蛋白D-二聚体升高、体重降低、血肌酸磷酸激酶升高。

重要不良反应

1、静脉血栓栓塞

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75→100mg）水平治疗的患者中，有75例（14.5%）发生了静脉血栓栓塞不良反应（包括四肢静脉血栓形成、肺栓塞、深静脉血栓形成、静脉栓塞、肺动脉血栓形成、头臂静脉血栓形成、肠系膜静脉血栓形成、腔静脉栓塞、腔静脉血栓形成、门静脉-脾静脉-肠系膜静脉血栓形成、门静脉血栓形成、静脉血栓形成、颈静脉栓塞、颈静脉血栓形成至少一项），其中3级23例（4.4%），4级11例（2.1%），无5级事件。有12例（2.3%）患者暂停用药，47例（9.1%）患者剂量降低，13例（2.5%）患者永久停药。静脉血栓栓塞中位发生时间为45天，中位持续时间为187天（95%CI：106.0，412.0）。36例（48.0%）转归为已恢复，15例（20%）症状缓解和临床稳定，其余24例（32%）患者退出研究时尚未恢复，未收集到后续影像学信息。

2、动脉血栓栓塞

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75→100mg）水平治疗的患者中，有15例（2.9%）发生了动脉血栓栓塞不良反应（包括主动脉血栓形成、外周动脉血栓形成、大脑梗死、动脉栓塞、动脉血栓形成、动脉闭塞性疾病、大脑缺血、腔隙性脑梗死至少一项），其中3级5例（1.0%），4级2例（0.4%），无5级事件。1例（0.2%）患者暂停用药，5例（1.0%）患者剂量降低，4例（0.8%）患者永久停药。动脉血栓栓塞中位发生时间为109天，中位持续时间尚未达到（95%CI：223.0，NE）。2例（13.3%）转归为已恢复，4例（26.7%）症状缓解和临床稳定，其余9例（60%）患者退出研究时尚未恢复，未收集到后续影像学信息。

3、血小板减少症

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75-100mg）水平治疗的患者中，有316例（61.0%）发生了血小板减少症的不良反应（包括血小板计数降低和血小板减少症至少一项），其中3级60例（11.6%），4级3例（0.6%），无5级事件。18例（3.5%）患者暂停用药，44例（8.5%）患者剂量降低，14例（2.7%）患者永久停药。血小板减少症中位发生时间为22天，中位持续时间为304天（95%CI：239.0，405.0），159例（50.3%）转归为已恢复。

4、肝功能异常

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75-100mg）水平治疗的患者中，有148例（28.6%）的患者发生了肝功能异常的不良反应（包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、结合胆红素升高、肝功能异常、药物诱导的肝损伤、血非结合胆红素升高、肝损伤、转酶升高、高胆红素血症至少一项），其中3级7例（1.4%），4级1例（0.2%），无5级事件。2例（0.4%）患者暂停用药，5例（1.0%）患者剂量降低，1例（0.2%）患者永久停药。肝功能异常中位发生时间为72天，中位持续时间为68天（95%CI：44.0，86.0），106例（71.6%）转归为已恢复。

5、间质性肺疾病（ILD）

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75-100mg）水平治疗的患者中，有11例（2.1%）患者发生了ID不良反应，其中3级1例（0.2%），4级1例（0.2%），5级1例（0.2%）。10例（1.9%）患者永久停药，1例（0.2%）患者死亡。ILD中位发生时间为89天，中位持续时间为50天（95%CI：28.0，50.0），2例（18.2%）转归为已恢复。

6、QT间期延长

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75→100mg）水平治疗的患者中，有51例（9.8%）患者发生了QT间期延长不良反应，其中2例（0.4%）为3级，其余均为1-2级。2例（0.4%）患者暂停用药，2例（0.4%）患者剂量降低，未导致永久停药。QT间期延长中位发生时间为47天，中位持续时间为46天（95%CI：38.0，63.0），42例（82.4%）转归为已恢复。

7、头痛

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75→100mg）水平治疗的患者中，有156例（30.1%）患者发生了头痛不良反应（包括头痛、头部不适至少一项），其中5例（1.0%）为3级，其余均为1-2级。1例（0.2%）患者暂停用药，4例（0.8%）患者剂量降低，未导致永久停药。头痛中位发生时间为5天，中位持续时间为17.5天（95%CI：14.0，25.0），140例（89.7%）转归为已恢复。

8、贫血

在518例接受贝福替尼推荐剂量（75-100mg）水平治疗的患者中，有134例（25.9%）患者发生了贫血不良反应（包括贫血、血红蛋白降低至少一项），其中6例（1.2%）为3级，其余均为1-2级。有3例（0.6%）患者暂停用药，1例（0.2%）患者剂量降低，未导致永久停药。贫血中位发生时间为42天，中位持续时间为152天（95%CI：122.0，218.0），71例（53.0%）转归为已恢复。

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者。

1、EGFR T790M突变状态的评价

当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。

在对肿瘤DNA（通过组织或血浆样本）的EGFRT790M突变状态进行检测时通过组织或血浆ctDNA检测后，如果EGFR T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，由于血浆检测可能会出现假阴性的结果，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行肿瘤组织检测。

2、血栓

在临床研究中，使用本品的部分患者曾观察到不同程度的血栓事件，静脉血栓栓塞主要表现为四肢静脉血栓形成和/或肺栓塞等，动脉血栓栓塞事件包括动脉血栓形成、脑血管意外、血管闭塞或心肌梗死（详见【不良反应】）。可累及不同部位，部分患者无临床症状，因影像学评估发现。

脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的D-二聚体升高异常、COMPASS-CAT评分高风险（≥7分）的患者在使用贝福替尼治疗期间发生血栓栓塞事件的风险可能增加。所有患者服药前，应进行COMPASS-CAT评分量表评估（≥7分为高风险），关注临床高危因素脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的D-二聚体升高异常等，针对高风险患者评估其用药的风险与获益，如高风险患者使用本品，需告知相关风险，可给予预防性抗凝治疗。

接受本品推荐剂量治疗后发生血栓的患者中有78.6%（66/84）仅需药物抗凝治疗，17.9%（15/84）还接受了非药物治疗（如静脉滤器植入术、溶、取等）。临床研究中排除了经药物治疗后仍不能控制的高血压患者（SBP>160mmHg或DBP>100mmHg）、肺栓塞患者。服药3个月内，患者应在医师的指导下进行血栓相关的监测，每月检查凝血功能尤其是D-二聚体，重点关注血栓相关症状（下肢肿痛、皮温升高等），必要时增加影像学评估频率，及时发现风险并干预。对于COMPASS-CAT评分高风险且合并脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的D-二聚体升高异常的患者，可采用预防抗凝措施，增加监测次数及评估方法。服药3个月后，进行临床常规监测。发现凝血指标异常、影像学检查（如CT、B超）异常和/或血栓相关症状后，患者应及时就诊，通过对症检查（血常规、凝血功能等实验室检查；静脉彩超等影像学检查）进一步明确诊断。

接受本品治疗出现血栓事件，暂停给药后继续使用可能再次发生（再激发阳性），部分患者需持续给予抗凝治疗。

根据血栓事件的评估结果进行暂停、再次使用本品、降低剂量、永久停药。考虑获益风险评估是否继续接受本品治疗。

3、血小板减少症

接受本品推荐剂量治疗的患者可发生药物诱导的血小板减少症，血小板减少症的中位发生时间为22天，中位持续时间为304天（详见【不良反应】）。患者应在医师的指导下在开始治疗前及治疗期间监测血小板计数。已出现血小板减少症的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下调整监测频率，血小板计数<50.0x10⁹L（CTCAE≥3级）或25.0x10⁹L（CTCAE≥4级）的患者，医师应对其进行更频繁的监测，及时给予对症治疗，并根据具体情况进行剂量调整。

4、肝功能异常

接受本品推荐剂量治疗的患者可发生药物诱导的肝功能异常，肝功能异常的中位发生时间为72天，中位持续时间为68天（详见【不良反应】）。本品应尽量避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物（例如，克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦等CYP3A强抑制剂，和卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草等CYP3A强诱导剂）联用。患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括ALT、AST和总胆红素），之后每月检测一次。已出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下调整监测频率，肝酶（ALT/AST）升高>5倍和/或胆红素>3倍正常上限的患者，医师应对其进行更频繁的监测，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应根据具体的肝酶和胆红素升高的情况进行剂量调整。

5、间质性肺疾病（ILD）

在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的IDILD的中位发生时间为89天，中位持续时间为50天。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者（见【不良反应】）。

对于用药过程中出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作和/或不明原因加重的患者，应排除ID。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

6、QT间期延长

本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如3次心电图检查的平均QTcF间期：男性≥450ms，女性≥470ms）。患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QT间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms；QTc间期>500ms或与基线相比的改变量>60ms，并伴有尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的体征/症状的患者应进行剂量调整。QT间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或其他严重心律失常。

7、头痛

接受本品推荐剂量治疗的患者发生头痛的中位发生时间为5天，中位持续时间为17.5天（见【不良反应】）。如果头痛持续出现或加剧，建议患者及时就医，在医生的指导下接受相关检查及治疗。发生头痛不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整。

8、贫血

接受本品推荐剂量治疗的患者发生贫血的中位发生时间为42天，中位持续时间为152天，87.3%发生贫血的患者未进行干预治疗（详见【不良反应】）。已出现贫血的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下进行监测和对症治疗。

9、对驾驶和机器操作能力的影响

本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或乏力。

1、避孕

育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

2、妊娠

目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险目前不详。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。

3、哺乳

目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

本品临床研究中，推荐剂量（75-100mg）水平的518例患者中有188例（36.3%）患者的年龄≥65岁，老年患者的不良反应发生率为95.7%，其中3级以上不良反应发生率为34%。群体药代动力学研究中包含了34-79岁范围内的患者，其中包括≥65岁的患者76例，尚未发现年龄对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数存在明显影响。目前的临床研究数据和群体药代动力学分析表明老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。

本品尚未进行临床药物相互作用研究。

CYP3A强抑制剂对贝福替尼的影响

临床前体外研究表明，本品主要由CYP3A4代谢，其次是CYP3A5、CYP2C8和CYP2D6。与CYP3A强抑制剂合并使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A酶有强抑制作用的药物（如克拉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和利托那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

CYP3A强诱导剂对贝福替尼的影响

与CYP3A强诱导剂合并使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对CYP3A酶有强诱导作用的药物（如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草等）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

贝福替尼对CYP底物的影响

临床前体外研究表明，本品对细胞色素P450酶CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4均无诱导作用，因此临床上本品与CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的底物合并使用时，降低它们的浓度的风险较小。在体外，本品对CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4（咪达唑仑）和CYP3A4（睾酮）的半数抑制浓度（IC50）分别为21.3μM、>47.7μM、>49.6μM、33.1μM、>50.0μM、23.9μM、43.7μM、6.11μM、11.3uM和18.4uM，本品在临床剂量下可能抑制肠道CYP3A4，与治疗指数狭窄的口服CYP3A底物合并给药时，可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

与P-gp和BCRP转运体的相互作用

临床前体外研究表明，本品是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物可能性小或者不是其底物，临床上本品与BCRP和P-gp的强诱导剂或强抑制剂联合使用时，发生药物相互作用的风险较小。体外研究表明，本品对P-gp和BCRP有一定抑制作用（IC50值分别为8.70μM和4.15μM），本品在临床剂量下可能抑制肠道P-gp和BCRP，与治疗指数狭窄的口服P-gp或BCRP底物（如地高辛甲氨蝶呤）合并给药时，可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

与其他转运体的相互作用

临床前体外研究表明，本品不是转运体OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2K的底物。本品对转运体OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2K的半数抑制浓度（IC50）分别为7.87μM、0.223μM、2.60μM、>100μM、47.3μM、22.8μM、9.74μM和0.846μM。因此，本品临床剂量下不太可能出现与这些转运体底物和抑制剂的药物相互作用。

尚无本品药物过量使用的足够数据。

贝福替尼是EGFR激酶抑制剂，对EGFR耐药或激活突变体（如EGFR T790M、L858R和外显子19缺失）具有不可逆的抑制作用，IC50约为1nM。贝福替尼对上述突变EGFR的抑制作用较野生型EGFR强，对于携带上述相关突变的肿瘤细胞抑制作用亦强于野生型肿瘤细胞。

1、遗传毒性

甲磺酸贝福替尼Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

尚未开展甲磺酸贝福替尼生育力试验。大鼠4周重复给药毒性试验中，雌、雄大鼠每天1次，连续4周经口给予甲磺酸贝福替尼，给药剂量≥50mg/kg（以AUC计，雌鼠、雄鼠暴露量约为人推荐剂量100mg/天的1.3倍和2.6倍；以体表面积计，约为人推荐剂量100mg/天的4.8倍）时，可见阴道上皮细胞粘液样变；给药剂量为150mg/kg（以AUC计，雌鼠、雄鼠暴露量约为人推荐剂量100mg/天的6.5倍和3.6倍；以体表面积计，约为人推荐剂量100mg/天的14.5倍）时，可见精囊腺上皮空泡变、子宫颈上皮粘液样变、卵巢黄体细胞空泡变、子宫和阴道萎缩。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6-20天，每天1次，经口给予甲磺酸贝福替尼10、30、75mg/kg。给药剂量≥30mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量100mg/天的0.9倍；以体表面积计，约为人推荐剂量100mg/天的2.9倍）时，可见母体毒性，包括竖毛、体重降低和摄食量减少。给药剂量为30mg/kg时，可见胎仔体重明显降低。给药剂量为75mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量100mg/天的2.0倍；以体表面积计，约为人推荐剂量100mg/天的7.3倍）时，可见子宫连胎重、胎仔体重和冠臀长明显降低；可见胎仔外观异常和骨骼异常，包括前掌过度屈曲、头盖骨缺失、胸骨节骨化异常（骨化不全、未骨化、双向骨化、分叉、单侧骨化、线性不正/缺失/裂缝）、胸椎体双向骨化、胸椎弓裂缝、波状肋、肋骨短、肋软骨融合、肋骨缺失。给药剂量为10mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量100mg/天的0.3倍；以体表面积计，约为人推荐剂量100mg/天的0.97倍）时，未见母体毒性，未见对胚胎-胎仔发育产生不良影响。胎仔匀浆中可检测到一定水平甲磺酸贝福替尼，甲磺酸贝福替尼可通过胎盘屏障。

3、致癌性

尚未进行甲磺酸贝福替尼的致癌性研究。

4、其他毒性研究

未见光毒性反应。

1、吸收

晚期NSCLC患者单次空腹口服本品75mg或100mg剂量后，血浆中原型药物的中位达峰时间（Tmax）分别为6h（4-24h）和4h（4-8h），平均峰浓度（Cmax）分别为188±67.5nM和415±203nM，平均曲线下面积（AUC_0-24）分别为2930±1180h*nM和6400±3850h*nM；活性代谢产物D-0865比原型药物达峰时间延后，100mg剂量下中位Tmax为28h（6-48h），平均Cmax为15.2±5.59nM，平均AUC_0-24为277±116h*nM。本品的暴露与剂量呈比例化线性关系。

晚期NSCLC患者每日一次连续口服给药，约第8天达稳态。100mg剂量下原型药物的平均蓄积比（R_{ac（AUC ）})为4.47±0.35，D-0865的平均R_{ac（AUC ）}为15.2±7.12，提示连续给药后，贝福替尼及其代谢物在体内均存在一定程度的蓄积。高脂高热量饮食对本品的药动学参数影响不大。

2、分布

体外试验显示，约99%的贝福替尼与人血浆蛋白结合，且在1μM至10μM范围内，其血浆蛋白结合率不随浓度改变而明显变化，贝福替尼均匀分布于血细胞和血浆之间。晚期NSCLC患者单次口服本品100mg剂量后，贝福替尼的平均表观分布容积（Vz/F）为803±347L。

3、代谢

体外试验显示本品主要通过CYP3A4进行代谢，其次是CYP3A5、CYP2C8和CYP2D6代谢。（见【药物相互作用】）。

健康受试者单次口服75mg/50μCi的[¹⁴C]贝福替尼后，在体内代谢广泛，主要代谢途径为氧化、N-去甲基、半胱氨酸和谷胱甘肽结合等。

贝福替尼在血浆中主要以原形药物形式存在，主要活性代谢产物为N-去甲基化代谢物D-0865，其在血浆、尿液及粪便中的比例分别为19%、2.15%及9.92%。

4、排泄

单次给予本品100mg后，在晚期NSCLC患者体内原型药物贝福替尼的平均消除相半衰期（T_1/2）为76.6±21.4h，D-0865的平均T_1/2为154±37.1h。贝福替尼的平均表观清除率（CL/F）为7.44±3.27L/h。

健康受试者单次口服75mg/50uCi的[¹⁴C]贝福替尼后，原型药物及代谢产物主要经粪便排泄，少部分经尿液排泄。截止第21天收集样品结束时，放射性累积排泄率为89.03%±2.19%，其中粪便累积排泄率为83.46%±1.88%，尿液排泄率为5.57%±0.78%。

5、特殊人群

尚未针对儿童进行药代动力学研究。

尚未针对老年患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，年龄（分布范围为34-79岁，中位年龄为62岁）对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数没有明显影响。

尚未针对肝功能损害患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，轻度肝功能损伤对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数没有明显影响。在已开展临床研究中，排除了ALT/AST>2.5倍正常值上限（ULN）、或总胆红素>1.5倍ULN的患者（或者如果有肝转移，相应限值放宽到5.0倍ULN及3.0倍ULN），尚无中重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据。

尚未针对肾功能损害患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，轻中度肾功能损伤对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数没有明显影响。在已开展临床研究中，排除了血清肌酐>1.5倍ULN或肌酐清除率<50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）的患者，尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。

密封，不超过25℃保存。

YBH07512022。

（1）25mg：国药准字H20230011；

（2）50mg：国药准字H20230012。