古塞奇尤单抗注射液

主要成份：古塞奇尤单抗。

古塞奇尤单抗是一种使用DNA重组技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中产生的全人源免疫球蛋白G1λ（IgG1λ）单克隆抗体（mAb）。

辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80、蔗糖、注射用水。

透明的无色至浅黄色液体。 

本品适用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。

100mg/1mL/支（预充笔式注射器）。

本品应在医生的指导及监督下使用，医生应具备斑块状银屑病的诊断及治疗经验。

剂量

本品推荐剂量为第0周和第4周时皮下给药100mg，之后每8周接受一次相同剂量维持。

治疗16周后仍未应答的患者应考虑停止用药。

肾功能/肝功能损伤

尚未在这些患者群中研究过本品。因此无法提供推荐剂量。

给药方法

皮下给药。应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。

经过适当的皮下注射技术培训后，若医生认为适合，患者可自行注射本品。然而，医生仍要确保对患者进行适当的医学随访。应按照纸盒中提供的“使用指南”指导患者进行本品全剂量注射。

一、安全性特征总结

最常见的不良反应是呼吸道感染。

二、不良反应列表

表1列出了银屑病临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应。不良反应按MedDRA系统器官分类和频率分类，使用以下规则：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10）、偶见（≥1/1000至＜1/100）、罕见（≥1/10000至＜1/1000）、十分罕见（＜1/10000）、未知（无法从现有数据估算）。

表1：不良反应列表

1、感染及侵染类疾病：十分常见呼吸道感染。偶见胃肠炎、单纯疱疹感染、癣菌感染。

2、各类检查：常见转氨酶升高。偶见中性粒细胞计数降低。

3、免疫系统疾病：偶见超敏反应、速发过敏反应。

4、神经系统疾病：常见头痛。

5、胃肠系统疾病：常见腹泻。

6、皮肤及皮下组织类疾病：偶见荨麻疹、皮疹。

7、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见关节痛。

8、全身性疾病及给药部位各种反应：常见注射部位反应。

三、特定的不良反应的描述

1、胃肠炎

在两项Ⅲ期临床研究的安慰剂对照期内，古塞奇尤单抗治疗组（1.1%）胃肠炎的发生率高于安慰剂治疗组（0.7%）。至第264周，接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中有5.8%报告了胃肠炎。不良反应胃肠炎为非严重事件，264周内未导致古塞奇尤单抗停药。

2、注射部位反应

两项持续至48周的Ⅲ期临床研究表明，0.7%的古塞奇尤单抗注射和0.3%的安慰剂注射发生了注射部位反应。至第264周，0.4%的古塞奇尤单抗注射发生了注射部位反应。注射部位反应的严重程度通常为轻度至中度，无严重不良反应；一例导致本品停药。

3、免疫原性

使用敏感和耐药的免疫分析方法评估古塞奇尤单抗的免疫原性。根据Ⅱ期和Ⅲ期研究汇总分析，在长达52周的治疗中，接受古塞奇尤单抗治疗的患者中＜6%出现抗药物抗体。在出现抗药物抗体的受试者中，约7%的受试者的抗体被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的患者中有0.4%出现中和抗体。根据Ⅲ期研究汇总分析，在长达264周的治疗中，接受古塞奇尤单抗治疗的患者中大约有15%出现抗药物抗体。在出现抗药物抗体的受试者中，约5%的受试者的抗体被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的患者中有0.76%出现中和抗体。抗药物抗体与疗效降低或发生注射部位反应无关。

对活性成分或列出的任何辅料有严重超敏反应者禁用。

有重要临床意义的活动性感染者禁用（如活动性结核病）。

由于缺乏配伍性研究，因此禁止将本品与其他药物混合使用。

1、可追踪性

为了提高生物药品的可追踪性，应明确记录所使用药品的名称和批号。

2、感染

古塞奇尤单抗可能增加感染的风险。对有任何重要临床意义的活动性感染的患者，直至感染痊愈或得以充分治疗后方可开始本品治疗。

如果接受本品治疗的患者出现具有重要临床意义的慢性或急性感染体征或症状，应立即就医。如果患者出现具有重要临床意义的感染或严重感染或者使用标准治疗后无缓解，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。

3、治疗前结核病评估

开始本品治疗之前，应评估患者是否存在结核（TB）感染。在接受古塞奇尤单抗治疗的过程中及结束后，应密切监测受试者的活动性TB的体征和症状。在使用本品治疗前，应考虑对有隐性或活动性结核病既往病史且不能确定已接受足够疗程的患者进行抗结核病治疗。活动性TB感染患者不能接受本品治疗。

4、超敏反应

上市后报告了严重超敏反应（包括速发过敏反应）。部分严重超敏反应发生在古塞奇尤单抗治疗几天后，包括荨麻疹和呼吸困难病例。一旦发生严重超敏反应，应立即停用本品，并给予适当的治疗。

5、免疫作用

在开始古塞奇尤单抗治疗之前，应根据现行的免疫接种指南，考虑完成所有相应的免疫接种。接受古塞奇尤单抗治疗的患者不应同时接种活疫苗。目前尚无对活疫苗或灭活疫苗应答的影响相关数据可用。

本品末次给药后至少停药12周，方可接种活病毒或活细菌疫苗；接种疫苗至少2周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品特征概要。

6、废弃物处置和其他操作注意事项

将预充笔式注射器从冰箱中取出后，将预充笔式注射器放在包装盒内，并在注射古塞奇尤单抗前等待30分钟，以达到室温。不得振摇预充笔式注射器。

在使用前，建议目视检查预充笔式注射器。本品溶液为透明的无色至浅黄色液体，可能含有少量白色或透明颗粒。如本品溶液混浊或变色，或颗粒较大，请勿使用。

每个古塞奇尤单抗包装均提供一份“使用指南”，其中详细描述了预充笔式注射器的制备和给药。

未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。

7、对驾驶和使用机器能力的影响

古塞奇尤单抗对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。

请置于儿童不易拿到处。

1、有生育能力的女性

在治疗期间及治疗后至少12周内，有生育能力的女性应使用有效的避孕措施。

2、妊娠

尚无孕妇使用古塞奇尤单抗的数据，无法告知是否存在不良发育结果的药物相关风险。已知人IgG抗体可穿过胎盘屏障；因此，本品可能从母亲传播给发育中的胎儿。在胚胎胎仔发育以及出生前和出生后发育合并研究中，妊娠猴在器官形成期接受≤30倍最大推荐人体剂量（MRHD）的古塞奇尤单抗皮下给药后，未在妊娠猴中观察到任何不良发育影响。在MRHD的6至30倍剂量下观察到新生仔死亡。这些非临床观察结果的临床意义尚不明确。

所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丢失或其他不良结局的背景风险。尚不清楚目标人群出现重大出生缺陷和流产的估算的背景风险。

为防止意外，妊娠期间最好避免使用本品。

3、哺乳

尚不清楚古塞奇尤单抗是否会分泌至人乳汁中。已知产后几天人类IgG会分泌至乳汁中，不久之后降至低浓度；因此，不能排除在此期间母乳喂养婴儿的风险。应在考虑母乳喂养对儿童的获益以及古塞奇尤单抗治疗对母亲的获益的情况下，决定是否停止母乳喂养或避免古塞奇尤单抗治疗。

4、生育力

尚未评价古塞奇尤单抗对人类生育能力的影响。动物研究未发现本品对生育能力有直接或间接的有害作用。

尚未确定古塞奇尤单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和疗效。暂无可用数据。

老年人（≥65岁）无需调整给药剂量。

2711例暴露于本品的斑块状银屑病受试者中，共165例受试者的年龄≥65岁，15例受试者的年龄≥75岁。总体上，临床研究中接受本品的老年与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性差异。65岁及以上的受试者数量不足以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

1、活疫苗

接受本品治疗的患者应避免在治疗期间接种活疫苗。

群体药代动力学分析表明，布洛芬、乙酰水杨酸或对乙酰氨基酚合并使用不影响古塞奇尤单抗的清除率。

2、CYP450底物

在慢性炎症中，CYP450酶的形成可因某些细胞因子水平（如IL-1、IL-6、IL-10、TNFα、干扰素）的升高而发生改变。

一项在中重度银屑病受试者中进行的探索性药物间相互作用研究的结果表明，经CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2代谢的药物发生与临床相关的药物间相互作用的可能性较低，但不能排除经CYP2D6代谢的药物间相互作用的可能性。然而，由于研究中的受试者数量有限，结果变化很大。对于合并使用CYP450底物（特别是治疗指数狭窄的CYP450底物）的患者，在开始使用本品之前，应考虑监测药物的治疗效果或药物浓度，并考虑调整剂量。

3、合并免疫抑制治疗或光疗

尚未评估本品联合免疫抑制剂（包括生物制剂）或光疗时的安全性和疗效。

在临床研究中，单次静脉给予健康志愿者最高987mg（10mg/kg）的古塞奇尤单抗时，以及单次皮下给予斑块状银屑病患者最高300mg的古塞奇尤单抗时，未发现剂量限制性毒性。如果发生用药过量，监测患者的任何不良反应体征或症状，并立即提供适当的对症治疗。

古塞奇尤单抗是一种人源单克隆IgG1λ抗体，可选择性结合白介素23（IL23）的p19亚单位并抑制其与IL-23受体的相互作用。IL-23是一种天然存在的细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应。古塞奇尤单抗抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

基于药效学标记物的探索性分析，相对于治疗前水平，古塞奇尤单抗可降低银屑病受试者的血清IL-17A、IL-17F和IL-22水平。这类药效学标记物与古塞奇尤单抗发挥临床效应的机制之间的关系尚不完全清楚。

生殖毒性

雄性豚鼠每周2次皮下给予古塞奇尤单抗25mg/kg后，未见到对生育力参数的影响（以mg/kg计，为人最大推荐剂量MRHD的15倍）。雌性豚鼠每周2次皮下给予古塞奇尤单抗100mg/kg后，未见到对生育力参数的影响（以mg/kg计，为MRHD的60倍）。

在胚胎胎仔发育毒性及围产期毒性联合研究中，妊娠食蟹猴从器官发生期至分娩期间每周皮下给予古塞奇尤单抗，对照组1只，10mg/kg和50mg/kg组（以mg/kg计，分别为MRHD的6倍和30倍）各有3只动物的新生仔死亡。这些结果的临床意义尚不明确。猴幼仔从出生到6月龄期间，未见与古塞奇尤单抗相关的功能发育或免疫发育的影响。

产后第28天的母体食蟹猴乳汁中未检测到古塞奇尤单抗。

1、吸收

健康受试者单次皮下注射100mg药物后，在给药后约5.5天时古塞奇尤单抗平均（±SD）血清浓度达到最大（Cmax），为8.09±3.68mcg/mL。

第0周和第4周以及之后每8周一次皮下注射100mg古塞奇尤单抗后，至第20周时古塞奇尤单抗血清浓度达到稳态。在两项Ⅲ期研究中，平均（±SD）稳态血清古塞奇尤单抗谷浓度为1.15±0.73mcg/mL和1.23±0.84mcg/mL。

对健康受试者单次皮下注射100mg古塞奇尤单抗后，古塞奇尤单抗的绝对生物利用度估计约为49%。

2、分布

不同研究中，健康受试者单次静脉给药后，终末期分布容积（Vz）的均值范围约为7-10L。

3、生物转化

尚未确定古塞奇尤单抗的确切代谢途径。古塞奇尤单抗作为人源化IgGmAb，预期可通过与内源性IgG相同的分解代谢途径降解成小肽和氨基酸。

4、消除

不同研究中，健康受试者单次静脉给药后，全身清除率（CL）均值的范围为0.288-0.479L/天。不同研究中，健康受试者的古塞奇尤单抗半衰期（T1/2）均值约为17天，在斑块状银屑病患者中约为15-18天。

5、线性/非线性

在健康受试者或斑块状银屑病患者中单次皮下注射10mg-300mg药物后，古塞奇尤单抗的全身暴露量（Cmax和AUC）的增加比例接近于剂量的增加比例。

6、老年患者

未在老年患者中开展专项研究。在暴露于古塞奇尤单抗并纳入群体药代动力学分析的1384例斑块状银屑病患者中，70例患者≥65岁，其中4例患者≥75岁。群体药代动力学分析表明，与＜65岁患者相比，≥65岁患者的CL/F估值无明显变化，表明老年患者无需调整剂量。

7、肾功能/肝功能损伤患者

尚未开展确定肾功能或肝功能损伤对古塞奇尤单抗药代动力学影响的专项研究。预期完整古塞奇尤单抗（一种IgGmAb）的肾脏清除率较低且非重要的清除途径；同样，由于IgGmAb主要经细胞内分解代谢清除，预期肝损伤不会影响古塞奇尤单抗的清除率。

2-8℃避光贮存。

进口药品注册标准JS20240015。

国药准字SJ20202004。