噬血细胞综合征

病因不同，噬血细胞综合征可被分为“原发性”和“继发性”两大类。

1、遗传性或原发性噬血细胞综合征

又称家族性噬血细胞综合征，常染色体隐性遗传。

2、获得性或继发性噬血细胞综合征

（1）感染相关性噬血细胞综合征：多由病毒引起，称为病毒相关噬血细胞综合征，也可由细菌、真菌、原虫（尤其利什曼原虫）等引起。

（2）肿瘤相关性噬血细胞综合征：尤与恶性淋巴瘤相关（LAHS），最多见的淋巴瘤是T/NK细胞淋巴瘤。

（3）巨噬细胞活化综合征：目前认为是HLH的一种特殊类型，见于存在自身免疫性疾病（幼年性类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）的患者。

无传染性。

本病年发病率在新生儿约为1/5万。

1、原发性噬血细胞综合征患者大多有阳性家族史，90％以上患者在2岁以内发病，最晚为8岁。

2、获得性噬血细胞综合征可见于各年龄段。

原发性HPS为常染色体或性染色体隐性遗传病，跟多种基因缺陷相关。

继发性HPS是由感染、肿瘤等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，与感染、肿瘤、自身免疫性疾病等多种因素有关。

1、原发性HPS

一种常染色体或性染色体隐性遗传病，分为家族性噬血细胞综合征和免疫缺陷综合征。

（1）家族性噬血细胞综合征：常染色体隐性遗传疾病。共有5个亚型，分别存在不同的基因缺陷。

（2）免疫缺陷综合征相关HPS：主要包括Griscelli综合征2（CS-2）、Chediak-Higashi综合征1（CHS-1）和X性联淋巴组织增生综合征（XLP）。各自有不同的基因改变。

2、继发性HPS

是由感染、肿瘤等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，可见于各年龄段，小儿多由病毒及细菌感染所致，成人常继发于感染、恶性淋巴瘤及自身免疫性疾病等。

（1）感染相关性噬血细胞综合征：包括病毒感染、细菌感染、真菌感染以及原虫感染等。病毒相关性噬血细胞综合征更为常见。儿童多见利什曼原虫感染。

（2）肿瘤相关性噬血细胞综合征：肿瘤相关性噬血细胞综合征可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等。其中淋巴瘤相关噬血细胞综合征是最常见的类型，成人多于儿童。

（3）自身免疫性疾病相关性噬血细胞综合征：多种自身免疫性疾病都可继发噬血细胞综合征，其中以系统性红斑狼疮、成人still病、系统性青年型类风湿关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化等较为多见。

（4）合并噬血细胞综合征的其他疾病：先天性代谢异常症合并噬血细胞综合征、（细胞）溶素-尿蛋白不耐受、硫酸酯酶缺陷等。也出现在实体器官移植后。

噬血细胞综合征缺乏特异性的临床表现，最常见的是发热、脾大和因全血细胞减少引起的一系列相应临床症状体征。在获得性噬血细胞综合征患者还合并与原发病相关的临床表现。

本病最常见的表现是发热、肝脾肿大，如神经系统、呼吸系统和消化系统受累，还可有嗜睡、咳嗽、恶心、呕吐等症状， 病情严重者可并发呼吸功能衰竭、心功能衰竭等并发症。

1、发热

几乎所有的噬血细胞综合征患者均会出现发热，通常体温≥38.5℃，持续发热超过一周，且抗感染治疗无效，发热无法用感染或其他疾病原因来解释，而是由于高炎症因子血症所致。

2、脾肿大

可见于80%左右的患者，通常肋下超过3cm，不包含其他可能引起脾脏增大的疾病所导致的脾大，这可能与淋巴细胞及组织细胞浸润有关。

3、感染

噬血细胞综合征患者因机体免疫异常和粒细胞缺乏，也常常伴发细菌、真菌或病毒感染，以呼吸道感染最为常见，其次为血流感染，表现咳嗽、畏寒、寒战等相应的临床症状。

4、贫血和出血

大多数噬血细胞综合征患者存在不同程度的贫血，血小板减少，引起头晕、乏力、皮肤黏膜苍白、瘀点、瘀斑，重者出现脏器功能障碍和内脏出血。

5、中枢神经系统症状

部分患者可出现嗜睡、易激惹、惊厥、脑神经麻痹、共济失调、精神运动性阻滞以及昏迷等。

6、其他

肝脏体积增大，黄疸、多浆膜腔积液、淋巴结肿大、皮疹。在获得性噬血细胞综合征患者还合并与原发病相关的临床表现。

可伴有咳嗽、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。

本病可造成持续性的器官损害，可导致多器官功能衰竭，甚至导致患者死亡。

当患者出现持续发热、皮肤黏膜苍白、头晕、乏力等症状时，应及时就医。医生首先会进行相关的体格检查，之后为明确诊断及了解病情，还可能需要进行血常规、血生化、凝血功能、免疫学检查、脑脊液检查、骨髓检查、病理检查等检查。还可通过X线、CT、MRI等影像学检查了解组织受损情况。必要时可进行基因检查明确病因。

医生会通过视诊检查是否有皮肤、巩膜黄染的情况；通过触诊检查是否有肝脾肿大。

1、血常规

多有全血细胞减少，血小板减少较为明显。

2、血液生化

三酰甘油、血清铁蛋白增高，血清转氨酶、胆红素、LDH、低蛋白血症等肝功能异常较常见。

3、凝血功能

凝血酶原时间延长，血浆纤维蛋白原减低，纤维蛋白降解产物增多。

4、免疫学检查

抗核抗体（ANA）和抗人球蛋白试验（Coombs试验）可呈阳性。

5、脑脊液检查

是有创检查，医生会进行腰椎穿刺取得脑脊液。患者脑脊液细胞数轻到中度增多，主要是淋巴细胞，蛋白也增高。部分患者脑脊液可正常。

6、骨髓检查

是有创检查，医生会使用专业的设备穿刺取出部分骨髓进行检查。早期可表现为正常增生骨髓象，后可有明显的吞噬血细胞现象。

医生可建议患者进行X线、CT及MRI等影像学检查，了解受累组织、器官的情况。为诊断和治疗提供帮助。

病理检查是有创检查，需要取出受累的组织器官进行检查。显示良性淋巴组织细胞浸润，组织细胞出现吞噬现象，以红细胞被吞噬最多，有时也吞噬血小板和白细胞。

如果怀疑患者是原发性噬血细胞综合征，医生可能建议患者进行基因检查，明确病因。

当患者出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤时应当怀疑HPS的可能；再结合患者的病史、相关的辅助检查，根据诊断标准，多可得到准确的诊断。

随着研究的不断深入，国际组织细胞学会于2004年修订了新的诊断指标， 即HPS-2004。符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HPS。

1、分子诊断符合HPS

在目前已知的HPS相关致病基因，如PRF1，UNC13D，STX11、STXBP2，Rab27a、LYST，SH2D1A，BIRC4，ITK，AP3β1、MAGT1，CD27等发现病理性突变。

2、符合以下8条指标中的5条

（1）发热：持续＞7d， 体温大于38.5℃；

（2）脾大；

（3）血细胞减少（累及外周血2系或3系）：血红蛋白＜90 g/L ，血小板＜100×10⁹/ L ，中性粒细胞＜1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；

（4）高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：三酰甘油＞3mmol/L 或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L 或低于同年龄的3个标准差；

（5）在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞；

（6）NK（自然杀伤）细胞活性降低或缺如；

（7）铁蛋白≥500μg/ L。

（8）sCD25（可溶性白介素-2受体）升高。

1、急性白血病

肝脾肿大、发热和全血细胞减少与急性白血病症状相似，可以通过骨髓检查明确。

2、朗格汉斯组织细胞增生症

朗格汉斯组织细胞增生症也会出现肝脾肿大、发热和全血细胞减少，需要加以鉴别。朗格汉斯组织细胞增生症主要见于儿童，且易出现皮疹、骨骼破坏以及不同的组织学表现，较易区分。

3、遗传代谢病

婴儿期可有肝脾大、肝功能异常和高三酰甘油血症，但没有进行性全血细胞减少、长期发热等可资鉴别。

HPS的治疗分为两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HPS活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HPS复发的目的。主要治疗措施为药物治疗。

1、静脉用丙种球蛋白

其作用机制在于抑制巨噬细胞Fc受体，减少吞噬血细胞作用，多用于感染相关HPS。

2、皮质类固醇

可抑制T细胞产生细胞因子，还可抑制IL-1，IL-2，TNF-α，IFN-γ，粒细胞集落刺激因子，IL-2R等细胞因子的基因转录。常用地塞米松。

3、环孢素（CsA）

环孢素对T淋巴细胞活化起抑制作用。可用于治疗HPS。

4、依托泊苷（VP-16）

对单核细胞和组织细胞有作用，20世纪80年代开始用于HPS的治疗，在遗传性和EBV相关的HPS等重症病例中是治疗的关键药物之一。

5、其他免疫调节措施

抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合糖皮质激素和CsA能成功诱导HPS缓解。

6、细胞毒药物

对于症状严重、病情进展快的患者，可考虑给予CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）等方案化疗。

7、单克隆抗体

部分单克隆抗体可用于HPS的治疗。比如达利珠单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗等。

8、抗生素

如果患者发生感染，可根据患者病情选择适当的抗生素进行治疗。

丙种球蛋白、地塞米松、环孢素、依托泊苷、抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、达利珠单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗

本病通常不需要进行手术治疗，如果患者存在需要进行手术治疗的症状，可在保证生命安全、病情平稳的情况下进行手术治疗。

1、造血干细胞移植（HSCT）

HPS治疗的长期策略是纠正免疫缺陷，而对于原发性HPS患者，必须进行HSCT来纠正潜在的基因缺陷，一旦确证存在原发HPS，应尽可能早期进行HSCT。医生会根据患者的病情，与患者和家属共同协商，决定适当的治疗方案。

2、血液置换

全血或血浆置换也可清除血液中的免疫抑制物。

3、输血治疗

HLH患者由于严重的血小板减少和凝血功能异常，自发性出血的风险很高。对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响而有所不同，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

HPS症状凶险，表现错综复杂，缺乏特异性，预后多不良。家族性HS病程短、预后差，只有通过异基因造血干细胞移植才可能治愈。由细菌感染引起者预后相对较好，而EB病毒感染所致者预后较差，肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率几乎为100%，主要死亡原因有出血、感染、多脏器衰竭和弥散性血管内凝血。

本病起病急、病情进展迅速，死亡率高。

与患者的病情以及治疗措施有关。通过异基因造血干细胞移植的患者症状可得到控制，部分患者预后较好，部分患者死亡率高。

日常在用药时应谨遵医嘱，注意观察药物的不良反应；注意休息与保暖，适当进行户外活动，尽量不要前往人多密集的场合；恢复一段时间后，应遵医嘱进行复查，及时了解病情变化。

药物按时按量服用药物，指导家长会观察药物的不良反应，一旦异常立即就诊。

1、注意休息，保证充足的睡眠。

2、适量户外活动，增强抗病能力，但要避免劳累。

3、尽量少去人多的公共场所。

4、防寒保暖，避免受凉，预防感冒。

遵医嘱定期复查，及时了解病情变化；如有新的病情变化，应及时到医院复查，并采取相应的诊疗措施。

均衡饮食，提供身体所需营养。年龄较小的患者注意合理饮食，及时添加辅食。

1、注意饮食卫生，进餐前后要洗手。

2、膳食结构均衡，少食多餐，多食含钙量高的食物，如牛奶。

3、保证蛋白质的摄入。

4、多吃新鲜蔬菜水果。

1、避免生冷、辛辣刺激性的食物。

2、避免暴饮暴食或过度节食。

3、不吃过期、变质的食物。

本病目前尚无有效疫苗，可通过以下方式降低发病可能。

1、有家族史的人群应做好产前检查，孕期注意避免放射线照射、服不明药物等行为，以免产下患病婴儿。

2、出现感染、肿瘤、自身免疫性疾病时及时治疗，以免病情进展。

3、适当运动，均衡饮食，规律作息，洁身自好，尽可能避免感染性疾病的发生。

1、持续高热、无法缓解；

2、昏迷、意识障碍；

3、出现其它危急情况。

以上均须紧急处理，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、持续发热、皮肤黏膜苍白、乏力；

2、腹泻、腹痛；

3、全身多发皮疹；

4、出现其它严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、如出现上述紧急情况，应及时到急诊科就诊；

2、如症状较轻，则可前往血液科就诊；

3、患儿应前往小儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行抽血检查，在早晨空腹进行就诊最好。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您目前都有哪些不适？

2、您出现这种情况多久了？

3、您的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从您发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您以前有没有出现过类似的症状？

6、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

7、您有在服用什么药物吗？

8、你有被诊断患有肿瘤性疾病吗？

9、您家里有人有类似的情况吗？

1、我的疾病严重吗？

2、我为什么会出现这种情况？

3、我需要如何治疗？需要住院吗？多久能好？

4、这些治疗方法有什么风险吗？

5、如果吃药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

6、我需要做什么检查？这些检查在医保报销范围内吗？

7、我还有其他疾病，这会影响我的治疗吗？

8、我的病会遗传吗？

9、回家后我该怎么护理？

10、我需要复查吗？多久一次？