阿仑膦酸钠维D3片（Ⅱ）

本品为复方制剂，其组份为阿仑膦酸钠和维生素D3。

本品为白色或类白色异形片。

1、治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折（椎体压缩性骨折）。

2、治疗男性骨质疏松症以增加骨量。

每片含阿仑膦酸钠70mg（以阿仑膦酸计）和维生素D35600IU（相当于140µg）。

1、治疗绝经后妇女骨质疏松症：推荐剂量是本品每周一次，每次一片。对于大多数绝经妇女骨质疏松症患者，适宜的剂量是本品每周一次。

2、治疗男性骨质疏松症以增加骨量：推荐剂量是本品每周一次，每次一片。对于大多数男性骨质疏松症患者，适宜的剂量是本品每周一次。

3、本品必须在服药当天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收。等待时间少于30分钟，或与食物、饮料（非白水）或其它药物一起服下，会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。

4、为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水（175-250ml）送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良反应的风险。

5、如果饮食中钙摄入不足，患者可额外补充钙剂。对于维生素D缺乏的高风险患者（如年龄大于70岁、哺乳或慢性疾病），除了服用本品，可能需要增加维生素D的补充量。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，可以考虑检测25-羟维生素D水平。

6、维生素D的推荐摄入量为400IU-800IU/天。阿仑膦酸钠维D₃片（70mg/5600IU）的目的是每周应用一片能提供相当于每天800IU的维生素D。

7、对于老年人或轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率35-60mL/min），不需要进行剂量调整。由于缺乏相关用药经验，不推荐在更严重的肾功能不全（肌酐清除率<35mL/min）患者中应用阿仑膦酸钠维D₃片。

8、患者应该被告知，如果出现漏服的情况，请在记起来后的第二天早晨服用一片，之后依然按照原本正常的服药计划，请勿在同一天内服用两次。

9、目前尚未确定本品的最佳疗程。所有经双膦酸盐治疗的患者，都应对是否需要继续使用该类药物进行定期评估。骨折风险较低的患者在用药3至5年后应考虑停用。终止治疗的患者需周期性地对自己的骨折风险进行重新评估。

在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）和本品被批准后，已确定了下列不良反应。因为这些反应自愿报告于一个无法确定数量的人群中，所以并不能可靠地估计发生频率，也不能可靠地确定与药物暴露量之间的因果关系。

1、全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后发生一过性肌痛、不适和乏力症状，罕见发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时，会发生症状性外周水肿。

2、胃肠道：食管炎、食管糜烂、食管溃疡、食管狭窄或穿孔及口咽溃疡。曾经报告有胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴并发症。

3、局限性颌骨坏死：可能与拔牙和/或局部感染愈合延迟有关。       

4、肌肉骨骼：骨、关节和/或肌肉疼痛，偶见严重和/或致残的情况；关节肿胀，股骨干低能量骨折和转子下低能量骨折。

5、神经系统：头晕和眩晕。     

6、肺部：急性哮喘加重。     

7、皮疹：（偶伴对光过敏）、搔痒、脱发。严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解。

8、特殊感觉：眼葡萄膜炎，巩膜炎或表层巩膜炎。罕见外耳道胆脂瘤（病灶骨坏死）的报道。

9、上市后经验

上市后监测到本品的下列不良反应/事件（发生率未知）： 

（1）全身反应：外周性水肿。

（2）肌肉骨骼：关节痛、背痛、股骨干非典型骨折。

（3）神经系统：头晕、眩晕、失眠。

（4）呼吸系统、胸部：胸部痛、胸部不适、呼吸困难、急性哮喘加重。

（5）心血管：心悸。

（6）免疫系统：超敏反应。

（7）消化系统：食欲减退。

（8）泌尿系统：血尿症、尿频、肾功能损害。

（9）皮肤：脱发。

（10）眼部症状：眼葡萄膜炎、巩膜炎或表层巩膜炎。

（11）耳部疾病：罕见外耳道胆脂瘤（病灶骨坏死）的报道。

1、导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能。

2、不能站立或直坐至少30分钟者。

3、低钙血症。

4、对本品任何成份过敏者。曾经报道过的过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿。

1、上消化道不良反应：

阿仑膦酸钠维生素D₃片和其它双膦酸盐类产品一样，可能对上消化道粘膜产生局部刺激。由于本品有可能产生刺激性及加重潜在的疾病，有活动性上消化道问题（如Barrett’s食道、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡）的患者服用本品时应予以警告。  

（1）在服用双膦酸盐类药物包括本品治疗的病人中，曾经报道的食管不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶尔出血，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，应指导其停用本品并就医。

（2）在下列患者中，发生严重食管不良反应的风险更大：在服用本品后躺卧、和/或不用一整杯水（175-250ml）送服，和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，向病人提供详尽的用药指导，让其充分理解非常重要。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。曾经有上市后报告表明，使用本品会发生胃和十二指肠溃疡，一些很严重，并伴并发症，不过对照临床试验中没有发现这些风险增加。

2、矿物质代谢：

（1）阿仑膦酸钠在开始本品治疗前，必须纠正低钙血症。应对其它可影响矿物质代谢的疾病（如维生素D缺乏）进行有效治疗。对于这些患者，在本品治疗期间，应监测血清钙和低钙血症的症状。推测可能是因为阿仑膦酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。

（2）维生素D₃：维生素D缺乏（通常定义为25-羟维生素D水平低于9ng/mL）。维生素D缺乏高风险患者可能需要补充较高剂量的维生素D。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，并考虑检测25-羟维生素D水平。对于与1，25二羟维生素D过度生成相关的疾病患者中（如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病），补充维生素D₃可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应该监测血钙和尿钙水平。

3、肌肉骨骼疼痛：  

（1）据上市后经验报告，在使用双膦酸盐（批准用于预防和治疗骨质疏松症）的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/或肌肉疼痛。在这些药物中包括阿仑膦酸钠（FOSAMAX）。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从1天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它双膦酸盐后，一些患者可再次出现症状。

（2）在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）的安慰剂对照临床试验中，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组和安慰剂组之间，发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。

4、颌骨坏死：  

（1）在服用双膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死（ONJ），通常与拔牙和/或局部感染并伴愈合延迟有关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗（如，拔牙、种植牙、骨科手术），癌症诊断、伴随治疗（如化疗、皮质类固醇类药物、血管生成抑制剂）、口腔卫生差、伴随疾病（如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血障碍、感染、假牙不合）。接触双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之升高。

（2）对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低颌骨坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。

（3）在接受双膦酸盐治疗时发生了颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。应依据个体获益/风险评估，考虑是否终止双膦酸盐的治疗。

5、非典型转子下骨折和骨干股骨骨折：

（1）在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的低能量或低创伤的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上锥形部的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双膦酸盐并无一定的因果关系。  

（2）非典型性股骨骨折最常见的是其受伤区域只有微小的创伤或没有创伤。这类骨折可能是双侧的且许多患者报告在该区域有前驱疼痛，通常表现为大腿钝痛，前驱疼痛在出现完全性骨折前会持续几周至几个月。一些报告注意到，患者在骨折时也在接受糖皮质激素（如强的松）治疗。  

（3）有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折，应接受评估，以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该对侧肢体的骨折症状和体征进行评估。应依据个体获益/风险评估来判断是否终止双膦酸盐治疗。  

6、肾功能不全：对于肌酐清除率低于35mL/min的患者，不推荐服用本品。肌酐清除率为35-60ml/min的患者不需要调整剂量。  

7、肝功能不全：

（1）阿仑膦酸钠：因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。

（2）维生素D₃：维生素D₃在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

1、钙补充剂/抗酸药物：同时服用钙补充剂、抗酸药物或含多价阳离子的口服药物可能会干扰阿仑膦酸钠的吸收。因此，患者服用本品后，必须等待至少半小时后，才可服用其它口服药物。

2、阿司匹林：在临床研究中，在合并使用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）（日剂量高于10mg）和含阿司匹林药物的患者中，上消化道的不良事件发生率增加。

3、非甾体类抗炎药（NSAIDs）：正在服用非甾体抗炎药的患者可使用阿仑膦酸钠维D3片。在一项为期3年的对照临床研究中（n=2027），大多数患者伴随使用非甾体抗炎药，服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5或10mg/天的患者中上消化道不良事件与那些服用安慰剂的患者相似。但是，因为非甾体抗炎药的使用与胃肠道刺激有关，因此在伴随使用本品期间必须予以警告。

4、可以干扰维生素D₃吸收的药物：Olestra（油脂代用品）、矿物油、奥利司他及胆酸螯合剂（例如，消胆胺、考来替泊）可以干扰维生素D的吸收。此时应考虑补充维生素D。

5、可以增加维生素D₃分解代谢的药物：抗惊厥药、甲氰咪胍和噻嗪类药物可以增加维生素D的分解代谢。此时应考虑补充维生素D。

1、阿仑膦酸钠：动物研究发现，在细胞水平，阿仑膦酸钠对破骨细胞介导的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但缺乏皱褶，而皱褶的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的阿仑膦酸钠[3H]在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的阿仑膦酸钠[3H]分别给予大鼠6天和小鼠49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠之上，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换（即骨重建部位的数量），而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。

2、维生素D₃：维生素D₃是皮肤在紫外线的作用下由7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素D₃前体，然后非酶同分异构化而生成维生素D₃。在缺乏充足阳光照射下，维生素D₃主要来自饮食中的营养成分。皮肤和饮食中的维生素D₃（吸收入乳糜微粒）在肝脏转换为25-羟基维生素D₃，在甲状旁腺素和低磷血症的刺激下，进一步在肾脏转化为具有钙调节活性的1，25-二羟基维生素D₃（骨化三醇）。1，25-二羟基维生素D₃的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及调节血清钙、肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要维生素D₃。当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素D不足。维生素D不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时，维生素D缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌肉乏力、骨软化，进一步增加骨质疏松症患者跌倒和骨折的风险。

1、急性毒理：

（1）阿仑膦酸钠：对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的LD₅₀值分别为552mg/kg（3256mg/m²）和966mg/kg（2898mg/m²（相当于人类口服剂量*27600和48300mg）。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服剂量达200mg/kg（4000mg/m²）仍未见致死作用（相当于人类口服剂量*10000mg）。

*以患者的体重为50公斤计

（2）维生素D₃：给予小鼠单次口服大剂量维生素D₃代谢产物-骨化三醇（4mg/kg）治疗，会引起明显的致死性。

2、慢性毒性：

（1）阿仑膦酸钠：对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过2.5mg/kg/天时。

（2）维生素D₃：一项为期26周、重复剂量口服的毒性研究观察了维生素D₃对大鼠相关的影响，包括肾脏钙化和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。这些改变见于剂量≥5000IU/kg/天。

3、致癌作用：

（1）阿仑膦酸钠：口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天3.75mg/kg观察105周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠10mg/kg/天观察92周均未发现有致癌作用。

（2）维生素D₃：维生素D₃的致癌作用在啮齿类动物中尚未进行研究。

4、致突变作用：

（1）阿仑膦酸钠：无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg（75mg/m²）体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于5mM时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究（体内染色体畸变试验和微生物致突变试验），以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。

（2）维生素D₃：在具有或不具有代谢活性的微生物基因突变分析中，以及在小鼠的体内微核研究中，骨化三醇−−维生素D3的代谢产物，未发现具有基因毒性。

5、繁殖：

（1）阿仑膦酸钠：口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天5mg/kg对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天1.25mg/kg的剂量没有任何影响。

（2）维生素D₃：餐前给予大剂量（150000到200000IU/kg/天）麦角骨化醇（维生素D₂）引起发情周期改变，并抑制大鼠妊娠。维生素D₃对雄性大鼠生殖力的影响尚不清楚。

6、生长发育：

（1）阿仑膦酸钠：有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg和给予兔子每天35mg/kg均未发现有不良影响。

（2）维生素D₃：维生素D₃的资料尚未获得。给予妊娠兔子大剂量（隔日≥10000IU）维生素D₂，与对照组相比，胚胎主动脉狭窄的发生率较高。给予怀孕大鼠维生素D₂（40000IU/天），可引起新生小鼠死亡、出生体重下降、产后长骨发育不良。

1、吸收：

（1）阿仑膦酸钠：以静脉剂量（Ⅳ）作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠5-70mg，其平均口服生物利用度在女性为0.64%，在男性为0.6%，两者相似。阿仑膦酸钠维D₃片（70mg/2800IU）片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑膦酸钠70mg片剂中的具有生物等效性。在49例绝经期妇女中进行研究，以考察进食时间对阿仑膦酸钠生物利用度的影响。当10mg阿仑膦酸钠于进食标准早餐前0.5或1小时给予时，与进食前2小时给药相比，生物利用度减少（大约40%）。在治疗和预防骨质疏松症的研究中，至少于进食早餐前30分钟给予阿仑膦酸钠都是有效的。不管阿仑膦酸钠于进食标准早餐的同时给予或进食2小时后给予，其生物利用度均可以忽略不计。伴随使用阿仑膦酸钠和咖啡或橙汁均减少生物利用度大约60%。

（2）维生素D₃：空腹，在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维D₃片，维生素D₃的血清-浓度-时间曲线下的基线校正平均面积（AUC_0-120hrs）为120.7ng-hr/mL。维生素D₃的基线校正平均最大血清浓度（C_max）为4.0ng/mL，基线校正平均达峰时间（T_max）为10.6小时。阿仑膦酸钠维D₃片中的5600IU维生素D₃的生物利用度与单用2次2800IU维生素D₃相似。

2、分布：

（1）阿仑膦酸钠：临床前研究（雄性大鼠）表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠1mg/kg后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析（小于5ng/ml）。其血浆蛋白结合率约为78%。

（2）维生素D₃：药物吸收后，维生素D₃作为乳糜颗粒的一部分进入血液，绝大部分维生素D₃快速分布于肝脏，在肝脏代谢为主要贮存形式25-羟基维生素D₃。少部分以维生素D₃的形式贮存于脂肪和肌肉组织，以后释放入血循环。循环中的维生素D₃与维生素D结合蛋白相结合。

3、代谢：

（1）阿仑膦酸钠：还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。

（2）维生素D₃：维生素D₃在肝脏快速羟化代谢为25-羟基维生素D₃，然后在肾脏代谢为1，25-二羟基维生素，后者是维生素D₃生物活性形式，并在清除前进一步羟化，小部分维生素D₃在排泄前被糖脂化。

4、清除：

（1）阿仑膦酸钠：一次性静脉给予C₁₄标记的阿仑膦酸钠发现，约50%的放射活性在72小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予10mg阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为71ml/min（64，78；90%CI[可信区间]），系统清除率不超过200ml/min。静脉给药后6小时内其血浆浓度下降95%以上。其在人体内的终末半衰期估计大于10年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。根据上述结果，估计用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）（10mg/天）口服治疗10年后，每日从骨骼中释放的阿仑膦酸钠量大约占从胃肠道吸收的量的25%。

（2）维生素D₃：给予健康个体放射活性的维生素D₃，48小时后尿液放射活性的平均清除率是2.4%，而4天后粪便放射活性的平均清除率是4.9%。两种情况下，清除的放射性几乎均来自代谢产物。口服阿仑膦酸钠维生素D₃片后血清维生素D₃的平均半衰期大约为24小时。

5、特殊人群：

（1）儿童：阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与成人相似；但是，没有证据表明阿仑膦酸钠维D₃片适用于儿童。

（2）性别：阿仑膦酸钠在男性和女性中的生物利用度以及静脉内给药后排泄入尿中的部分相似。

（3）老年人：阿仑膦酸钠在老年人和较年轻患者中的生物利用度和分布（尿排泄）相似。对阿仑膦酸钠无需进行剂量调整。

遮光，密封，25℃以下干燥处保存。

进口药执行标准JX20140266。