甲磺酸伊马替尼胶囊

本品主要成份为甲磺酸伊马替尼。

本品为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

1、用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期。

2、用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。

3、联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者。

4、用于治疗复发难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者。

5、用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：

（1）用于治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

（2）用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

（3）用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816Vc-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。

（4）用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

（5）用于Kit（CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

0.1g。

1、治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

2、甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。

3、通常成人每日一次，每次400mg或600mg，日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

4、不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见【孕妇及哺乳期妇女用药】），接触打开的胶囊后应立即洗手。

5、只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过12年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件（>10%）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%-5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。

1、很常见不良反应（发生率≥1/10）：

（1）全身性异常：体液潴留、水肿（56％）、疲劳（15%）。

（2）血液与淋巴系统异常：中性粒细胞减少（14％）、血小板减少（14％）和贫血（11％）。

（3）神经系统异常：头痛（11％）。

（4）消化系统异常：恶心（51％）、呕吐（25％）、腹泻（25％）、消化不良（13％）、腹痛（14%）。

（5）皮肤和皮下组织异常：眶周水肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%）。

（6）骨骼肌、结缔组织和骨异常：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛包括肌痛（14%）、关节痛、骨痛。

（7）检查异常：体重增加。

2、常见不良反应（发生率≥1/100，<1/10）：

（1）全身性异常：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战。

（2）血液与淋巴系统异常：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少。

（3）代谢和营养失衡：食欲不振。

（4）精神异常：失眠。

（5）神经系统异常：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退。

（5）眼部异常：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜出血、眼干。

（6）血管异常：潮红、出血。

（7）呼吸道、胸和纵隔异常：鼻衄、呼吸困难、咳嗽。

（8）消化系统异常：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口干、胃炎。

（9）肝胆系统异常：肝酶升高。

（10）皮肤和皮下组织异常：颜面浮肿、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、盗汗、光过敏反应。

（11）骨骼肌、结缔组织和骨异常：关节肿胀。

（12）检查异常：体重减轻。

3、GIST的辅助治疗：最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名（17%）和11名（3%）因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

1、对驾驶员和机器操纵者能力的影响：在接受伊马替尼治疗的患者中已有发生机动车事故的报告，这些报告大多数未被怀疑是由伊马替尼造成的。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕、视力模糊或嗜睡的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

2、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：动物研究表明本药存在生殖毒性。目前尚无孕妇使用伊马替尼的临床试验。已有服用格列卫的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。仅在预期获益超过胎儿潜在风险时，方可在妊娠期间使用甲磺酸伊马替尼。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行高效的避孕。高效避孕是当持续、正确使用时失效率较低的一种节育方法（即，每年低于1%）。

（2）哺乳：伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。已经有服用伊马替尼的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。

（3）生殖力：尚未进行接受伊马替尼的男性患者及其对男性生育力和精子生成的影响的人体研究。使用伊马替尼治疗担心影响生育力的男性患者应咨询他们的医生，详见【药理毒理】。

4、儿童用药：

（1）3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。

（2）尚无3岁以下儿童用药经验。

5、老年用药：

（1）与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

（2）应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

6、药物过量：治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对本品过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。不同剂量下报告的事件如下：

（1）成人用药过量：

①1200到1600mg（持续时间从1至10天不等）：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。

②1800到3200mg（每日剂量最高达3200mg，使用6天）：无力、肌痛、CPK升高、胆红素升高、胃肠疼痛。

③6400mg（单剂量）：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。

④8-10g（单剂量）：报告出现呕吐和胃肠疼痛。

（2）儿童用药过量：一名暴露于单剂量400mg药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和厌食，另一名三岁男童暴露于单剂量980mg药物，出现白细胞计数下降和腹泻。

1、可改变伊马替尼血浆浓度的药物：

（1）CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，伊马替尼的药物暴露量显著增加。尚无与其它CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。

（2）CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍），但C_max，AUC_（0-24）和AUC_（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药（EIAEDs）如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有圣约翰草制剂合用时可导致本品的AUC下降30%-32%。

2、甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度：

（1）伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均C_max和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮䓬类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG－CoA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。

（2）在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

（3）伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

（4）伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的C_max和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。

（5）曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝功能衰竭，确切的死因目前尚不知，但应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

1、伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶（TK）以及下述几个TK受体的活性：Kit、通过c-Kit原癌基因编码的干细胞因子（SCF）受体、盘状结构域受体（DDR1和DDR2）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFR-α和PDGFR-β）。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。

2、伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，能选择性抑制BCR-ABL阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

3、伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

4、胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性Kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

5、有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，BCR-ABL酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。已观察到在服药剂量过低或未规律服药的患者中可发生耐药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。

在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

1、遗传毒性：

在一项体外细菌（Amestest）实验、一项体外哺乳动物细胞分析（小鼠淋巴瘤实验）和一项体内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中（中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

2、生殖毒性：

（1）大鼠实验表明伊马替尼具有胚胎毒性和致畸作用。虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少，但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中，生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中，F1代仔鼠生育力也未受格列卫的影响。

（2）观察幼鼠生长发育的毒理学研究中未观察到新的靶器官受损（产后10-70天）。其他幼年动物毒理学研究中，在使用平均儿科暴露剂量约0.3-2倍时，观察到本品对生长及阴道张开和包皮分离延迟的一过性效应。同时，在平均儿科暴露剂量约2倍时，观察到幼年动物（断奶阶段）死亡。以上儿科最高推荐剂量均为340mg/m²。

3、致癌性：

（1）大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

（2）早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

1、伊马替尼的药代动力学是在25-1000mg剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。

2、伊马替尼剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5-2.5倍。

30℃以下保存。

进口药品注册标准JX20130161。