米力农注射液

本品主要成分为米力农。

本品为无色澄明液体。

本品用于急性失代偿性心力衰竭患者的短期治疗。

5ml：5mg。

患者接受本品治疗时应进行心电监护，必须备有抢救心脏事件（包括危及生命的室性心律失常）的设备。大部分静脉应用于米力农的临床经验主要来自于正在使用地高辛和利尿剂的病人，尚无使用米力农超过48小时的临床试验经验。

1、杜燕宾通过进行米力农注射液治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床效果研究，得出结论米力农注射液治疗治疗老年缺血性心肌病心力衰竭，疗效显著，可明显改善患者心功能各项指标，且安全可靠。（现代医学与健康研究电子杂志，2018，2（21）：61-62.）

2、魏凯，王晶，王期峰通过进行米力农注射液对心脏病瓣膜置换手术患者急性组织炎性反应及心功能的影响研究，得出结论米力农注射液能够减轻瓣膜置换手术患者急性组织炎性反应，改善患者术后的心功能，具有心肺保护作用，值得推广。（检验医学与临床，2018，15（21）：3281-3283.）

3、刘其勇，卢凌珊通过进行米力农注射液联合芪苈强心胶囊治疗重度充血性心力衰竭的临床研究，得出结论米力农注射液联合芪苈强心胶囊治疗重度充血性心力衰竭患者的效果显著，值得医院推广使用。（中西医结合心血管病电子杂志，2018，6（28）：165-166.）

1、心血管系统：接受米力农II期和III期临床试验的病人，室性心律失常的发生率为12．1％；室性异位搏动8.5％；非持续性室性心动过速2.8％；持续性室性心动过速1％；心室颤动0.2%（2例病人有1种以上的心律失常）。Holter记录证实注射米力农可增加室性异位心律。包括非持续性室性心动过速。致命的心律失常并不常发生，并常与一些原有的因素有关，如原有的心律失常、代谢异常（低钾血症）、地高辛浓度异常和插管。电生理学研究未发现米力农有致心律失常作用。应用米力农的病人中，有3.8％发生室上性心律失常。室性心律失常和室上性心律失常的发生率与血浆米力农浓度无关。其它心血管系统不良反应包括低血压（2.9％）和心绞痛／胸痛（1.2％）。

2、中枢神经系统：2.9％应用米力农的病人发生头痛，通常为轻度至中度。

3、其它作用：已报道的其它不良反应包括：低钾血症，0.6％；震颤，0.4％；血小板减少，0.4％。曾有支气管痉挛的个案报道。

1、低血压、心动过速、心肌梗死慎用。

2、肾功能不全者宜减量。

3、对本品过敏者禁用。

1、一般情况：

（1）米力农不能用于严重梗阻性主动脉瓣或肺动脉瓣性疾病，应代之以外科手术解除梗阻。与其他正性肌力药物一样，米力农可能会加重主动脉下肥厚狭窄引起的流出道梗阻。

（2）在接受治疗的高危人群中，可观察到室性和室上性心律失常。有些病人注射或口服米力农，可增加室性异位搏动，包括非持续性室上性心动过速。多种药物的应用和合用，可增加充血性心力衰竭本身引起心律失常的潜在危险。应用米力农的病人在输液过程中应严密监测。

（3）米力农可轻度缩短房室的传导时间，表明其可能提高那些没有使用洋地黄治疗的心房扑动或心房颤动病人的心室率。

（4）米力农治疗过程中，应监测血压和心率，如发现血压过度降低，应减慢输液速度或停止输液。

（5）如果怀疑因使用强利尿剂而导致心脏充盈压显著降低，此时应在监测血压、心率和临床症状的条件下谨慎应用米力农。

2、在急性心肌梗死中的应用：目前尚无在急性心肌梗死患者中应用米力农的临床研究。在获得急性心肌梗死患者应用该类药物的临床经验之前，不推荐应用。

3、实验室检查：体液和电解质：在应用米力农期间应注意监测体液和电解质变化及肾功能。心输出量增高导致多尿，需减少利尿剂的用量。过度利尿引起钾丢失过多，会增加洋地黄化病人发生心律失常的危险性。因此，在用米力农前或用药过程中需补钾以纠正低钾血症。

4、孕妇及哺乳期妇女：

（1）妊娠期：尚未对孕妇进行适当的、严格的对照试验。在妊娠期，只有当确定应用的益处大于对胎儿的危险时，方可应用米力农。（2）哺乳期：虽然尚不知米力农是否从乳汁排泄，但哺乳期妇女应慎用。

5、儿童用药：尚不明确。

6、老年用药：老年人无需采用特殊剂量。接受米力农临床研究的病人中90％年龄在45-70之间，平均年龄为61岁。各年龄组在临床和统计学均有效，不良反应的发生与年龄无关。药代动力学对照研究未发现米力农的分布及清除与年龄相关。

7、药物过量：由于米力农有血管扩张作用，过多剂量米力农可导致低血压，如果发生低血压，应减量或暂停用药，直至病人病情稳定。目前尚无特殊的解毒药，但应采用支持血液循环的一般措施。

1、与丙吡胺同用可导致血压过低。

2、与常用强心、利尿、扩血管药合用，尚未见不良相互作用。

3、与硝酸酯类合用有相加效应。

4、本品有加强洋地黄的正性肌力作用，故应用期间不必停用洋地黄。

5、本品以生理盐水稀释后使用，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释。

6、与速尿混合立即产生沉淀。

1、米力农是正性肌力药物和血管扩张剂，几乎无变时性作用，其结构和作用方式与洋地黄毒甙和儿茶酚胺类药物不同。在产生正性肌力作用和扩血管作用的浓度下，米力农为心肌和血管平滑肌cAMP磷酸二酯酶第三峰同功酶的选择性抑制剂。抑制作用与cAMP介导的心肌细胞内钙离子浓度增高和心肌收缩力的增强相一致，亦与cAMP依赖的收缩蛋白磷酸化和导致血管平滑肌松弛相一致。另有实验证实，米力农不是β-肾上腺素受体激动剂，也不同于洋地黄类药物，并不抑制Na⁺-K⁺ATP酶活性。

2、在对充血性心力衰竭患者的研究中发现，米力农可以提高左心室压力增高的最大速率，这与药物剂量和血浆药物浓度相关。在对正常受试者的研究发现，米力农可引起左心室压力一容积曲线斜率增高，表明米力农具有直接正性肌力作用。对充血性心力衰竭患者，米力农还可引起与剂量和血浆药物浓度相关的前臂血流量增加，表明米力农具有扩张动脉血管作用。

3、正性肌力作用和血管扩张作用均是在米力农的治疗血浆浓度范围（100ng/ml-300ng／ml）内观察到的。除增强心肌收缩力外，米力农还通过改善左心室舒张期松驰而改善舒张功能。已有1600例以上的慢性心力衰竭、与心脏手术相关的心力衰竭、心肌梗死引起的心力衰竭患者接受了米力农急性静脉给药的临床观察。总死亡数，包括治疗期间和停药后24小时以内为15例，小于0.9％，认为与药物无关。

4、对由于心肌功能抑制所致的心功能不全的病人，米力农迅速增加心输出量、降低肺毛细血管楔压和血管阻力，伴轻-中度心率增加，不增加心肌耗氧量。这些血流动力学改善与药物剂量和血浆米力农浓度相关。在非对照的临床研究中，患者血流动力学的改善伴有临床症状的改善。但在对照临床研究中没有评价其减轻症状的作用，大多数病人血流动力学指标在接受治疗5-15分钟内得以改善。

5、米力农治疗充血性心力衰竭时，先给予负荷剂量，然后以维持剂量静脉滴注。分别以负荷量37.5μg／kg,维持量0.375μg/kg／min；负荷量50μg／kg，维持量0.50μg／kg／min以及负荷量75μg／kg，维持量0.75μg／kg／min三个剂量组治疗充血性心力衰竭患者，平均心脏指数分别显著提高25％，38％和42％；肺毛细血管楔压分别降低20％，23％和36％；外周血管阻力分别降低17％，21％和37％。治疗期间心率无明显变化（分别增加3％，3％和10％）。平均动脉压在两个低剂量组下降5％，而最大剂量组下降17％。病人血流动力学改善可维持48小时，未发现作用减弱的证据。少数病人滴注米力农达72小时，无作用减弱的征象。用药时间取决于病人的反应。

6、米力农对于洋地黄化而无洋地黄中毒症状的病人具有满意的正性肌力作用。如果出现心房扑动/心房颤动，理论上，米力农可能轻度增加房室结传导而加快心室率。在这种情况下，在用米力农之前应先用洋地黄毒甙。

7、已观察到米力农改善缺血性心脏病患者的左室功能。但左室功能改善并不引起心肌缺血的临床症状和心电图改变。

8、以0.5μg／kg／min持续静脉滴注6至12小时，米力农稳态血浆浓度约为200ng／ml。血浆米力农浓度在150-250ng／ml之间时，米力农对心输出量和肺毛细血管楔压的影响接近最佳效应。

1、以40mg／kg／day的剂量（约为体重50kg病人口服治疗剂量的50倍）给予小鼠口服米力农24个月，末发现致癌作用。以5mg／kg／day的剂量（约为人口服剂量的6倍）给予大鼠口服24个月，或以25mg／kg／day的剂量（约为口服治疗剂量的30倍）给予大鼠口服18个月；雌性大鼠口服20个月，均未发现致癌作用。在代谢激活系统存在的情况下，中华仓鼠卵巢染色体畸变分析阳性。从Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、微核试验和大鼠体内骨髓分裂中期分析表明米力农无致突变作用。对大鼠的生殖系统研究表明，以32mg／kg／day的剂量口服米力农，对雄性和雌性的生育能力无影响。

2、在器官形成期分别给孕鼠和孕兔口服40mg／kg／day和12mg／kg／day的米力农，未发现致畸作用。给怀孕大鼠或孕兔分别静脉注射3mg／kg／day（约为临床推荐最人剂量的2.5倍）和12mg／kg／day的米力农，虽然后者在静脉给8mg／kg／day和12mg／kg／day时吸收率增加，但无致畸作用。

3、口服和静脉给予大鼠和狗中毒剂量的米力农，导致心肌变性／纤维化和心内膜出血，主要影响左室乳头肌。以动脉周围水肿和炎症为特征的冠状血管损伤只发生于狗。心肌／心内膜的变化与β-肾上腺能受体激动剂如异丙肾上腺素导致的变化相似，而血管改变与minoxidil和肼苯哒嗪导致的变化相似。在临床治疗充血性心力衰竭的推荐范围内（1.13mg／kg／day），未发现动物有明显不良反应。

静脉给药5-15分钟起生效，清除半衰期为2-3小时。蛋白结合率70%。

遮光，在干燥处保存，避免冷冻。

中国药典2015年版二部。

1、取本品10ml，置水浴上蒸干，残渣加1mol/L盐酸羟胺的丙二醇溶液2ml与1mol/L氢氧化钾的丙二醇溶液1ml，置水浴上加热，即出现明显黄色，放冷，滤过，滤液中加三氯化铁试液1滴，即显红色至紫红色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品0.6ml，置100ml量瓶中，加0.17%乳酸溶液2.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在266nm与325nm的波长处有最大吸收。

1、pH值：应为2.8-3.5（通则0631）。

2、乳酸：取本品，作为供试品溶液；另取乳酸钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.0mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲酸二环已铵-水（0.1：0.1：100）为流动相，检测波长为210nm。取乳酸钠与醋酸钠对照品各适量，加水溶解并稀释制成每1ml中各约含1mg的混合溶液，作为系统适用性溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按乳酸峰计算不低于2000，乳酸峰与醋酸峰的分离度应符合要求。再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，并将计算结果乘以0.7948，即得。每1ml中含乳酸的量应为处方量的85.0%-115.0%。

3、有关物质：取本品，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含米力农2μg的溶液，作为对照溶液；另取杂质I与杂质Ⅱ对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含1μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质Ⅰ峰、Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过米力农标示量的0.1%，其他单个杂质峰面积不得过对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.2%）。

4、渗透压摩尔浓度：渗透压摩尔浓度比应为0.90-1.10（通则0632）。

5、细菌内毒素：取本品，依法检查（通则1143），每1mg米力农中含内毒素的量应小于12EU。

6、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

照高效液相色谱法（通则0512测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇-硼酸钠缓冲液（取硼酸31g，加水800ml，缓缓加20%氢氧化钠溶液适量，充分振摇使硼酸完全溶解，用20%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。临用新制）（725：250：25）为流动相；检测波长为254nm。取米力农、杂质I与杂质Ⅱ对照品各适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含100μg的混合溶液，作为系统适用性溶液取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质I峰与米力农峰的分离度应大于4.0。

2、测定法：精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取米力农对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品为米力农加乳酸制成的灭菌水溶液。含米力农（C₁₂H₉N₃O）应为标示量的95.0%-105.0%。