碘普罗胺注射液

本品主要成份为碘普罗胺。

本品为无色至微黄绿色的澄明液体。

1、碘普罗胺注射液300（碘浓度300mg/ml）：用于血管内和体腔内。计算机X线体层扫描（CT）增强，动脉造影和静脉造影，动脉法/静脉法数字减影血管造影（DSA），静脉尿路造影，内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP），关节腔造影和其他体腔检查，不能在鞘内使用。

2、碘普罗胺注射液370（碘浓度370mg/ml）：用于血管内和体腔内。计算机X线体层扫描（CT）增强，动脉造影和静脉造影，动脉法/静脉法数字减影血管造影（DSA），特别适用于心血管造影，静脉尿路造影，内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP），关节腔造影和其他体腔检查，不能在鞘内使用。

以碘普罗胺计：（1）20ml：12.47g；（2）50ml：31.17g；（3）75ml：46.76g；（4）100ml：62.34g；（5）200ml：124.70g（6）50ml：38.44g；（7）100ml：76.89g。

1、饮食建议：至检查前2小时可以维持正常饮食。检查前2小时以内，患者应该禁食。

2、水化：血管内使用对比剂前后必须给予充足的水分。尤其对于多发性骨髓瘤、糖尿病、多尿症、少尿症、高尿酸血症的患者，以及新生儿、婴儿、幼儿和老年患者。

3、焦虑：过度兴奋、焦虑和疼痛可以增加发生不良反应的危险性或加重与对比剂有关的反应。可给予这些患者镇静剂。

4、使用前加热：使用前加热至体温的对比剂能被更好的耐受，并且由于降低了粘滞度而使注射更容易。仅将检查当日所需瓶数的对比剂用恒温箱加热至37℃。如果避光保存，较长时间加热未造成其化学纯度的改变。但不应超过3个月。

5、预试验：不推荐使用小剂量对比剂做过敏试验，因为这没有预测价值。此外，过敏试验本身偶尔也会引起严重和甚至致命的过敏反应。

1、在使用本品的患者中观察到的药物不良反应中最常见（≥4%）的是头痛、恶心和血管扩张。

2、使用本品的患者中发生的最严重的药物不良反应（在临床试验或上市后监测过程中已有威胁生命和/或致死性病例报告的）包括：过敏样休克、呼吸骤停、支气管痉挛、喉头水肿、咽水肿、哮喘、昏迷、脑梗塞、卒中、脑水肿、惊厥、心律失常、心跳骤停、心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭、心动过缓、紫绀、低血压、休克、呼吸困难、肺水肿、呼吸功能不全和误吸。

3、对特定的不良反应的描述：根据使用其他非离子型对比剂的经验，鞘内使用时除上面列出的可能发生的不良反应之外，可能会发生以下不良反应：精神病、神经痛、截瘫、无菌性脑膜炎、背痛、肢体疼痛、排尿异常、EEG异常。

1、对含碘对比剂过敏及明显的甲状腺功能亢进的患者禁用。

2、妊娠及急性盆腔炎患者禁行子宫输卵管造影。

3、急性胰腺炎时，禁行ERCP（内窥镜逆行性胰胆管造影）。

4、禁用于鞘内注射。鞘内给药也许会导致死亡、惊厥、脑出血、昏迷、瘫痪、蛛网膜炎、急性肾功能衰竭、心脏骤停、抽搐、横纹肌溶解症、高热和脑水肿、化学性脑膜炎、假性脑膜炎。

1、使用造影剂前应做碘过敏试验。经验表明，有过敏倾向的患者较他人更易发生过敏反应。对这种病例，有些医师预防性地给予抗组织胺药或皮质类固醇。但造影剂与预防性药物不可混合注射。

2、检查当日病人须空腹但予以充足水分。必须先纠正水、电解质紊乱，对有这种倾向者尤为重要。腹部血管造影和尿路造影时，肠内无粪块及气体可提高诊断效果。病人自检查前二日起禁食易产气食物，特别是豌豆、黄豆、扁豆、色拉、水果、黑面包、新鲜面包和未烹饪的蔬菜。检查前日，病人应于下午六时后禁食，当晚宜服缓泻剂。婴幼儿检查前不应长时间禁食和使用泻剂。

3、使病人镇静的措施和给予适当药物可使病人避免过度兴奋、不安和疼痛。这些因素可诱发副作用或加剧造影剂反应。

4、将造影剂加热至体温，可增加其耐受性。

5、造影剂应尽可能在病人仰卧时注入。经验表明，给药后应继续观察病人至少30分钟，而严重的副作用大多发生在这段时间内。

6、非立即使用时，勿将本品吸入注射器内，检查后所剩造影剂必须废弃。

7、碘造影过敏、严重的肝肾功能损害、心脏和循环功能不全、肺气肿，一般情况极差，重度脑动脉硬化、长期的糖尿病、脑性痉挛状态，潜在性甲状腺机能亢进、良性结节性甲状腺肿、多发性骨髓瘤患者需特别仔细地权衡检查的利弊。

8、多发性骨髓瘤、长期糖尿病、多尿、少尿、痛风、婴幼儿及一般情况极差的患者，即使注射低渗造影剂，术前亦不应限制液体入量。

9、孕妇使用本品是否安全尚无定论，但妊娠期应避免辐射，故要仔细权衡X线检查的利害得失，而不论其是否使用造影剂。

10、嗜铬细胞瘤患者术前宜给予α受体阻滞剂，以防止高血压危象。

11、注射经肾排泄的含碘造影剂后，甲状腺组织摄取诊断甲状腺异常的放射性同位素的能力降低可达二周，个别病员甚可更长。

12、有经验的放射学家认为应付极少见的造影剂意外的最好预防措施是做好立即抢救的准备，这包括及时提供给药的血管通路，常备所需药品（如皮质类固醇），气管插管及呼吸器（参见“造影剂意外的治疗建议”）。

13、造影剂意外的治疗建议备妥急救药品和器械，熟习急救措施对及时处理造影剂意外至关重要。建议采取以下措施：

（1）静脉注射大剂量水溶性皮质类固醇，如6-甲基去氢氢化可的松半琥珀酸钠，按下述剂量注射：所有病例均立即静脉注射500mg（4岁以下250mg），于2～3分钟内注完。危重患者可再追加剂量至30mg/kg体重（例如体重70kg者，大约注射2000mg），于3～5分钟内注完。保留静脉插管或导管，维持血管通路。有些医师主张给予皮质类固醇之前或同时及早补充血容量（参阅“循环衰竭及休克”）。

（2）给氧，必要时可正压给氧进一步处理视病人情况及最主要的症状而定。下述剂量仅适用于成人，儿童依年龄剂量酌减。注射血液代用品补充血容量。点滴去甲肾上腺素，将5mg溶于500ml溶液（10%溶液，5-10ml）。使用强心苷的患者慎用钙剂。心室纤颤：立即进行胸外心脏按摩及人工呼吸。以除颤器除颤，如有必要可重复除颤。若无效或无除颤器，心内注射0.5g普鲁卡因酰胺。每5-10分钟静脉注射8.4%（即1mval/ml）碳酸氢钠50ml，以拮抗在心室停搏或心室纤颤时产生的缺氧性酸中毒。检查血pH值。肺水肿：以血压计袖带阻断静脉，成人可切开静脉放血。静脉注射速效利尿剂，成人滴注40%葡萄糖溶液用于高渗利尿。如患者未洋地黄化，可给予适当的强心苷使其快速达到饱和量，例如成人给予毒毛旋花子甙0.125-0.25mg，静脉注射（二尖瓣狭窄患者慎用）。正压呼吸，但不能用于休克的病人。脑症状：病人烦躁，应肌肉或缓慢静脉注射镇定药如安定，对严重的兴奋状态可加用异丙嗪50mg臀部注射。对脑器质性惊厥，肌肉注射0.2-0.4g苯巴比妥。严重的惊厥（癫痫持续状态），应静脉注射短效麻醉剂。过敏症状为严重的荨麻疹，注射抗组织胺药以加强皮质类固醇的作用，亦可予以钙剂（使用强心苷者慎用）；哮喘发作，可非常缓慢地静脉注射抗组织胺药（如异丙嗪50mg）；上呼吸道梗阻，可考虑气管切开。

14、暴露于碘对比剂后可能会出现甲状腺功能减退或短暂的甲状腺抑制。应特别注意3岁以下的儿童患者，因为在生命早期发生甲状腺功能低下可能对运动、听力和认知发育有害，并且可能需要短暂的T4替代治疗。据报道，3岁以下暴露于碘对比剂的患者甲状腺功能减退的发生率在1%至15%之间，具体取决于其年龄和碘对比剂的剂量，并且更常见于新生儿和早产儿。所有3岁以下的儿童患者在暴露于碘对比剂后3周内都应评估甲状腺功能，尤其是早产儿和新生儿。如果检测到甲状腺功能减退，即使给予替代治疗，也应酌情监测甲状腺功能。

（1）尚未充分证明妊娠患者使用非离子型对比剂是安全的。一般说来，妊娠期间应尽可能避免接触辐射，无论是否使用对比剂，都应仔细权衡任何X线检查的利弊。动物试验并未提示在人体诊断性应用碘普罗胺后，会对妊娠，胚胎/胎儿发育，分娩和出生后婴儿的发育产生有害的影响。

（2）哺乳：尚未进行碘普罗胺注射液对接受哺乳的婴儿的安全性研究。对比剂在人乳汁中分泌的量很少。对接受哺乳的婴儿不大可能产生有害影响。对于已经在妊娠期间通过母体或在新生儿期暴露于本品的新生儿特别是早产儿，因为暴露于碘，可能会引起甲状腺机能减退，可能需要接受治疗，所以推荐监测甲状腺功能。

碘普罗胺注射液可以推荐用于新生儿和儿童。

对老年患者的使用没有特殊的限制。

1、与精神安定剂和抗抑郁药合并使用，可以降低癫痫发作的阈值，因而增加与对比剂有关的反应的危险性。

2、β-受体阻滞剂：发生过敏反应的患者如同时服用ß-受体阻滞剂，可能对β-受体激动剂的治疗发生抵抗。

3、白介素-2：先前白介素-2的治疗（长达数周）与对碘普罗胺注射液发生迟发性反应风险的增加有关。

4、放射性同位素：由于放射性同位素摄取的减少，在碘普罗胺注射液给药后，促甲状腺的放射性同位素对甲状腺异常的诊断和治疗可能被延迟数周。

5、双胍类（二甲双胍）：急性肾衰竭或重度慢性肾脏疾病患者清除双胍类药物的能力降低，能够引起药物聚积并导致乳酸性酸中毒。使用本品可能引起肾损伤或使肾损伤加重，因此对于接受二甲双胍治疗的患者可能发生乳酸性酸中毒的风险增高，特别是对于已经存在肾损伤的患者。

动物的急性毒性研究结果未显示使用碘普罗胺注射液有急性中毒的危险。血管内药物过量症状可包括液体和电解质失衡，肾衰，心血管和肺合并症。对于意外造成的血管内用药过量，建议监测液体，电解质和肾功能。过量的治疗应该着重于对生命功能的支持性治疗。碘普罗胺注射液是可以透析的。如果在人体意外发生血管内药物过量，必须输液以补充水和电解质的丢失。必须监测肾功能至少3天。如需要，可以使用血液透析清除患者体内过量的对比剂。

本药是一种糖皮质激素，相同剂量下，其抗炎效力是氢化可的松的3～5倍。糖皮质激素可减轻炎症反应时的组织水肿、纤维沉积，抑制毛细血管扩张和吞噬细胞游走，同样也可抑制毛细血管的增生、胶原的沉积及疤痕的形成。

1、全身毒性：每日重复血管内和每周重复鞘内给药的碘普罗胺注射液的全身耐受性实验研究未发现碘普罗胺注射液不应在人体作为诊断用药。

2、潜在的遗传毒性，致肿瘤性：体内和体外遗传毒性作用的研究（基因，染色体和基因组突变实验）未发现碘普罗胺注射液有致突变的可能性。由于无遗传毒性作用，并且考虑到其代谢稳定性、药代动力学和对快速生长的组织无毒性作用的指征以及碘普罗胺注射液仅一次性使用的因素，表明碘普罗胺注射液对人体无明显的致肿瘤危险。

3、局部耐受性和接触致敏可能性：单次和重复静脉内给药以及单次动脉内、肌内、静脉旁、腹膜内、鞘内和结膜给药的局部耐受性研究表明，其对血管、静脉旁组织、蛛网膜下腔或人体粘膜没有或仅有轻微的局部不良反应。接触致敏作用的研究未显示有致敏的可能性。

1、一般信息：碘普罗胺在生物体中的特点类似于其他高亲水性、生物学惰性、通过肾脏排泄的化合物（例如甘露醇或菊粉）。

2、吸收和分布：经静脉给药后，由于碘普罗胺注射液分布于细胞外间隙并随后清除，所以碘普罗胺的血浆浓度快速下降。稳态时总体分布容积大约为16L，大约相当于细胞外间隙容积。蛋白结合可忽略不计（大约1%）。没有证据表明碘普罗胺能够通过完整血脑屏障。动物研究显示可以少量通过胎盘屏障（在家兔胎儿中发现的剂量≤0.3%）。经内镜逆行性胰胆管造影（ERCP）过程中经胆管和/或胰管给药后，碘对比剂在全身吸收后于给药后1至4小时达到峰值血浆浓度。以平均剂量大约为7.3g碘给药后最大血清碘水平大约为经静脉给药后达到的最大血清水平的1/40。

3、代谢：碘普罗胺不发生代谢。

4、清除：不论剂量大小，碘普罗胺的终末清除半衰期约为2小时。在检测剂量范围内，总的碘普罗胺清除率平均为106±12ml/分钟，与肾脏清除率102±15ml/分钟相似。因此，碘普罗胺几乎全部通过肾脏排泄。给药后3天内只有大约2%的给药量通过粪便排泄。经静脉给药后3小时内大约60%的剂量通过尿液排泄。12小时内回收的剂量平均≥93%。24小时内基本完全排泄。ERCP经胆管和/或胰管给药后尿碘血清浓度于7天内恢复至给药前水平。

5、线性/非线性：碘普罗胺的药代动力学参数变化与剂量呈比例关系（例如Cmax、AUC）或不具有剂量依赖性（例如Vss、t_1/2）。

遮光，避电离辐射，30℃以下保存。

进口药品注册标准JX20100308。

1、取本品约1ml，蒸干后，小火加热，产生紫色的碘蒸气。

2、取本品适量，加甲醇制成每1ml含碘普罗胺2mg的溶液，作为供试品溶液（1）；另取本品1.0ml加甲醇至10.0ml，摇匀，作为供试品溶液（2）；取碘普罗胺对照品适量，加甲醇制成每1ml含碘普罗胺2mg的溶液，作为对照品溶液（1）；另取氨丁三醇对照品适量，加甲醇制成每1ml含氨丁三醇0.24mg的溶液，作为对照品溶液（2）。照薄层色谱法（中国药典2000年版二部附录VB）试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同硅胶GF₂₅₄薄层板上，以氯仿二氧六环甲醇水浓氨溶液（30：40：25：5：10）为展开剂，展开后，取出，于90℃干燥15分钟，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液（1）所显主斑点的颜色和位置应与对照品溶液（1）的主斑点相同；薄层板喷以茚三酮醋酸镉溶液（取茚三酮0.1g和醋酸镉0.25g，加冰醋酸1ml，加乙醇溶解并稀释至50ml，摇匀），在120℃加热10分钟，供试品溶液（2）应显与对照品溶液（2）所显主斑点颜色和位置相同的斑点。

3、取本品10.0ml作为供试品液；另取水10.0ml作为对照液。二液分别置具塞试管中，每管各加1.5%磺基水杨酸溶液0.5ml，三氯化铁溶液（三氯化铁0.1g，加0.01mol/L盐酸液溶解并稀释至100ml）0.1ml，充分振摇5秒钟，对照液应显红色，供试品液应不显红色；供试品液再加三氯化铁溶液1.0ml，振摇5秒钟，应显红色。

1、颜色：取本品与黄绿色2号标准比色液（中国药典2000年版二部附录ⅨA第一法）比较，不得更深。

2、pH值：应为6.5-8.0（中国药典2000年版二部附录ⅥH）。

3、胺类：（避光操作）取本品适量（相当于碘普罗胺0.250g），置25ml量瓶中，加水适量使成20ml，摇匀，作为供试品溶液；另取5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲氨酸[（D，L-2，3二羟丙基）-（2，3-二羟基-N-甲基丙基）]二酰胺对照品5.00mg置20ml置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取此液2ml置25ml量瓶中，加水18.0ml，摇匀，作为对照溶液；另取水20ml置25ml量瓶中，作为空白溶液。上述各溶液置冰浴中冷却5分钟，各加25%盐酸溶液1.0ml，再置冰浴中冷却5分钟，各加2%亚硝酸钠溶液（临用新制，12小时内用）1.0ml，充分振摇，再置冰浴中冷却5分钟内（准确计时），各加8%氨基磺酸溶液（临用新制，12小时内用）0.5ml，5分钟内（准确计时）剧烈振摇数次，打开瓶塞放气，然后各加盐酸萘乙二胺溶液[盐酸萘乙二胺0.1g，加70%丙二醇溶液溶解并稀释至100ml（临用新制，12小时内用）]1.0ml，振摇，放置约十分钟至室温后，加水至刻度，超声波浴脱气1分钟，摇匀，立即照分光光度法（中国药典2000年版二部附录ⅣA），以空白溶液为空白，在495mn的波长处测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大于对照溶液的吸收度，按碘普罗胺计算，含胺类杂质不得过0.2%。

4、碘和碘化物：取本品适量（相当于碘普罗胺1.56g），加水至20ml，加1mol/L硫酸溶液5ml，甲苯5ml，振摇，静置，甲苯层应无色。加2%亚硝酸钠溶液1ml，振摇，静置分层后，甲苯层如显色，与用0.0013%碘化钾溶液（每1ml相当于10g的I）20.0ml同法制备的对照液比较，不得更深。

5、重金属：取本品适量，加水制成含碘普罗胺10%的溶液，取此液12.0ml作为供试品溶液；另取上述溶液2.0ml，铅标准液（10μg/ml）2.0ml，加水8.0ml作为对照溶液。上述各液各加pH3.5醋酸盐酸缓冲液2.0ml，硫代乙酰胺试液1.2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上自上往下观察，供试品溶液所显颜色不得比对照溶液更深，按碘普罗胺计算，含重金属不得过百万分之二十。

6、异构体比例：照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录VD）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，氯仿甲醇水（6：59：900）为流动相。检测波长为254nm。取本品适量，加甲醇水（1：1）混合液制成每1ml含碘普罗胺2mg的溶液，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。其保留时间依次为异构体E₁、异构体E₂、异构体Z₁、异构体Z₂。按峰面积归一化法计算，供试品中各异构体比例依次应为8%-12%；9%-14%；32%-40%；38%-46%。

7、细菌内毒素：取本品，用细菌内霉素检查用水稀释制成25%（W/V）溶液作为供试品溶液，以灵敏度为0.03EU/ml鲎试剂，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅪE）；本品每1ml中含细菌内霉素应小于1.0EU。

8、不溶性微粒：取装量为10ml的本品1瓶，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅨC），应符合规定。

9、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版二部附录IB）。

1、精密量取本品1.0ml，加氢氧化钠试液30ml和锌粉1.0g，加热回流45分钟，放冷，冷凝管用少量水洗涤，滤过，烧瓶与滤器用水洗涤3次，每次15ml，洗液与滤液合并，加冰醋酸5ml与曙红钠指示液0.25ml，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定，每1ml的磷酸银滴定液（0.1mol/L）相当于26.37mg的C₁₈H₂₄I₃N₃O₈。

2、本品为碘普罗胺加依地酸钙钠与氨丁三醇适量制成的灭菌水溶液。含碘普罗胺（C₁₈H₂₄I₃N₃O₈）应为标示量的95.0%-105.0%。