阿德福韦酯片

本品主要成份为阿德福韦酯。

本品为类白色或类白色片。

本品用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

10mg。

口服。患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人（18-65岁）：

1、本品的推荐剂量为一日1次，一次1片（10mg），饭前或饭后口服均可。

2、治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。

3、患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

1、用药12周至48周本品总不良反应发生率为7.73%。

2、不良反应有：头痛、乏力、食欲下降、口苦、恶心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、血白细胞及血小板减少、尿镜检RBC异常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。

3、文献报道，国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)胀气、腹泻和消化不良。

阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。

警告：

1、停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。

2、肾毒性。在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间（见【用法用量】）。

3、HIV耐药。在有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用具有抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗（例如阿德福韦酯治疗），可能使HIV产生耐药性。

4、乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大：HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告，并包括致死病例。

1、病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能至少数月，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

2、对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3、使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。

4、HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其它抗逆转录病毒药物联合治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报道，包括个别致死病例。这些病例绝大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。任何有确切肝病危险因素的患者，在使用核苷类似物时都必须给予注意；但是，在无确切危险因素的患者中也有病例报告。任何患者在出现提示乳酸酸中毒或明显肝脏毒性的临床表现或实验室结果时（甚至可能包括无明显转氨酶升高的肝肿大和脂肪变性），都必须暂停阿德福韦酯的治疗。

5、因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗。

阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未进行研究。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿感染HBV。目前尚不知阿德福韦是否会分泌到人乳，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。

1、阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

2、阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。

3、10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。

4、10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道不良反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104ml/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

作用机制：本品是一种口服抗病毒药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

1、抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2-2.5μM。

2、耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBVDNA的患者进行了长期耐药性分析（96-144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBVDNA发生反跳。rtAl81V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5-3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0-48周为0%（0/629），49-96周为2%（6/293），97-144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。

3、交叉耐药性：在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtVl73L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位数为4.3lOg10拷贝/ml。含DNA多聚酶突变（rtTl28N和rtRl53Q或rtWl53Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2-3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtAl81V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

1、慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3-10倍。

2、遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

3、生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加，在静脉注射剂量相当于人暴露量12倍时未见不良影响。

4、致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

1、据国外文献报道：阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前体药物。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯10mg后，阿德福韦的生物利用度为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度（C_max）的中位数时间为1.75小时（范围:0.58-4.0小时）。C_max的中位数为16.70（9.66-30.56）ng/ml，AUC_0-∞的中位数为204.40（109.75-356.05）ng·h/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25mg/ml时体外与人血浆或血清蛋白结合率≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9ml/kg。临床前研究表明，口服阿德福韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。

2、根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%。

3、健康成年中国受试者空腹口服单剂量10mg、20mg、40mg阿德福韦酯，AUC_0-24分别为：229.41±37.00、433.62±111.33和706.66±185.85ng·h/ml；AUC_0-∞分别为：233.07±37.16、437.85±111.13和712.21±185.31ng·h/ml；半衰期分别为6.81±0.84、7.45±1.13和7.68±1.75h；药物达峰时间T_max分别为1.28±0.36、1.14±0.6和1.11±0.4h；峰浓度C_max分别为23.53±4.87、47.94±8.34和85.31±18.79ng/ml。

4、轻度肾损害（肌酐清除率50ml/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率＜50ml/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔。

（1）肌酐清除率20-49ml/min，推荐剂量10mg每48小时1次。

（2）肌酐清除率10-19ml/min，推荐剂量10mg每72小时1次。

（3）血液透析的患者，推荐剂量透析后，10mg每7天1次。

5、中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。

6、食物不影响阿德福韦的药代动力学。

遮光、密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。

中国药典2015年版二部，国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH09892005-2014Z。

1、取本品细粉适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含阿德福韦酯20μg的溶液，滤过，滤液照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在259nm的波长处有最大吸收。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：临用新制。取本品细粉适量（约相当于阿德福韦酯10mg），精密称定，置10ml量瓶中，加稀释液[0.025mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈（82：18）]适量，振摇使阿德福韦酯溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取阿德福韦单酯对照品，精密称定，加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪。供试品溶液的色谱图中如有与阿德福韦单酯保留时间相同的色谱蜂，按外标法以峰面积计算，含阿德福韦单酯不得过阿德福韦酯标示量的2.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）；其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.01mol/L盐酸溶液600ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿德福韦酯对照品，精密称定，加0.01ml/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，必要时置冰浴中超声使溶解，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在259nm波长处测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、含量均匀度：以含量测定项下测得的每片含量计算，应符合规定（通则0941）。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）试验。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为0.025mol/L磷酸二氢钾缓冲液，流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱，检测波长为260nm；取阿德福韦单酯和阿德福韦酯对照品，加稀释液溶解并稀释制成每1ml中分别约含阿德福韦单酯0.5g和阿德福韦酯0.2mg的溶液，必要时在冰浴中超声使溶解，作为系统适用性溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，阿德福韦酯峰与阿德福韦单酯峰的分离度应大于9。

时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）

08218

18218

94258

113565

182179

202179

20.58218

2、测定法：取本品10片，分别置50ml量瓶中，加稀释液适量，超声使阿德福韦酯溶解，放冷，用稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿德福韦对照品，精密称定，加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，必要时置冰浴中超声使溶解，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的含量，计算10片的平均含量，即得。

3、本品含阿德福韦酯（C₂₀H₃₂N₅O₈P）应为标示量的90.0%-110.0%。