噻托溴铵喷雾剂

本品主要成分为噻托溴铵。

本品为无色澄清液体，装于铝壳包覆的塑料药瓶中，使用时插入喷雾器中，揿压装置，药液呈雾状喷出。

本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿）及其相关呼吸困难的维持治疗，改善COPD患者的生活质量，能够减少COPD急性加重。

0.22624mg/ml（以噻托铵计）。

1、本品只能吸入使用。装有噻托溴铵的药瓶只能插入吸入装置并通过吸入装置吸入使用。

2、一个药用剂量包含2揿。

3、成人的推荐剂量是通过吸入装置每天相同时间吸入一次，每次吸入2揿。

4、不应超过推荐剂量使用本品。

5、特殊人群：

（1）老年患者可以按推荐剂量使用本品。

（2）伴有肾功能不全患者可以按推荐剂量使用。然而，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，对于中到重度肾功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分钟），应对噻托溴铵的应用予以密切监控。

（3）伴有肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。COPD通常不发生于儿童。有关儿科患者使用本品的安全性与有效性尚无定论。

1、古辉等研究噻托溴铵喷雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者的效果，得出结论COPD稳定期患者采用噻托溴铵喷雾剂治疗临床疗效确切，能明显改善患者肺功能，且安全性较高。（中国药物经济学,2019(03):39-42[2019-04-11].）

2、梁文晋研究用噻托溴铵喷雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的效果，得出结论用噻托溴铵喷雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病可取得良好的效果，且安全性高。（当代医药论丛,2018,16(14):140-141.）

列出的不良反应中，许多与本品的的抗胆碱能特性有关。以下列举的不良反应发生频率基于五项持续12周至1年治疗的安慰剂对照临床试验汇总中的噻托溴铵组（2802名患者）所观察到的药物不良反应（即与噻托溴铵有关的事件）的发生率。发生频率定义如下：十分常见（>1/10）；常见（≥1/100到<1/10）；偶见（≥1/1000到<1/100）；罕见（≥1/10000到<1/1000）；十分罕见（<10000）；不明确（基于现有数据无法评估）。

1、代谢与营养异常：

不明确：脱水。

2、神经系统异常：

偶见：头晕、头痛。

不明确：失眠。

3、眼部异常：

罕见：青光眼、眼内压升高、视物模糊。

4、心脏异常：

偶见：房颤、心悸、室上性心动过速、心动过速。

5、呼吸系统，胸部及纵膈异常：

偶见：咳嗽、咽炎、发声困难。

罕见：支气管痉挛、喉炎。

不明确：鼻窦炎。

6、胃肠道异常：

常见：口干。

偶见：便秘、口咽部念珠菌病、吞咽困难。

罕见：胃食管反流病、龋齿、牙龈炎、舌炎、口腔炎。

不明确：肠梗阻、恶心。

7、皮肤和皮下组织异常，免疫系统异常：

偶见：皮疹、瘙痒。

罕见：血管神经性水肿、荨麻疹、皮肤感染、皮肤溃疡、皮肤干燥。

不明确：超敏反应（包括速发型超敏反应）。

8、肌肉骨骼系统和结缔组织异常：

不明确：关节肿胀。

9、肾脏和泌尿道异常：

偶见：尿潴留、排尿困难。

罕见：尿路感染。

本品禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物（如：异丙托溴铵、氧托溴铵）以及对本品任何辅料过敏的患者。

1、在伴有中到重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）患者中，血药浓度随肾功能的降低而增高。故在这些患者中，仅应在预期获益超过潜在风险时使用本品。目前尚无重度肾功能不全患者长期使用本品的经验。

2、吸入本品药液后可能发生速发型超敏反应。

3、与其他抗胆碱能药物一样，本品应慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻患者。

4、吸入药物可能会引起吸入性支气管痉挛。

5、伴有明确心律不齐的患者应当慎用本品。

6、本品作为一种每日一次维持治疗的支气管扩张剂，不应用于支气管痉挛急性发作的初始治疗，即不应用作抢救治疗药物。

7、孕妇和哺乳期妇女用药：尚无妊娠状态下使用本品的临床资料。动物研究已经显示了与母体毒性有关的生殖毒性。尚不明确人类是否存在上述潜在风险。因此，本品应只在具有明确适应症的情况下用于孕妇。尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。尽管针对啮齿类动物的试验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用本品。噻托溴铵是长效化合物。在决定继续或中断哺乳，还是继续或中断本品治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和噻托溴铵治疗对该女性的受益。

8、儿童用药：尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

9、老年用药：老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。

10、药物过量：大剂量使用本品可能引起抗胆碱能的症状和体征。健康志愿者单次吸入达340μg的噻托溴铵后未出现全身性的抗胆碱能不良作用。口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥的发生率呈现出剂量依赖性（每天10-40μg）的特点，此外，当健康受试者吸入多达40μg噻托溴铵溶液，用药14天内除了唾液量自第7天以后明显减少以外，未见其他与本药相关的不良反应。在6项长期研究中，COPD患者每天吸入10μg噻托溴铵，用药4至48周，未见明显不良反应。由于疏忽而经口服入噻托溴铵胶囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

1、虽然未进行正式的药物相互作用的研究，但噻托溴铵与其他治疗COPD的常用药物同时使用时，未发现药物相互作用的临床证据。这些药物包括拟交感支气管扩张剂。甲基黄嘌昤类药物。口服或吸入型肾上腺糖皮质激素等。

2、目前尚没有对长期联用噻托溴铵与其他抗胆碱能药物的研究，故不推荐这种治疗方式。

噻托溴铵是一种长效、特异性的抗毒蕈碱药物，临床上通常称为抗胆碱药物。噻托溴铵对毒蕈碱受体亚型M₁-M₅有相似的亲和力，噻托溴铵竞争性、可逆性的抑制M₃受体，可引起呼吸道平滑肌松弛，改善呼吸困难作用呈剂量依赖性并可持续24小时以上。噻托溴铵在吸入给药时是局部（支气管）选择性的，能在产生全身性抗胆碱作用之前达到所需的局部治疗浓度。

1、本品安全药理学常规研究、重复剂量霉理学研究和生殖毒理学研究中表现的许多特性均可归因于噻托溴铵的抗胆碱作用。在动物试验中可观察到较为典型的摄食减少、体重增长抑制、口干、鼻干、泪液和唾液分泌减少、瞳孔放大和心率增加等。重复剂量毒理学研究中发现的其他相关效应还包括：大鼠和小鼠的轻度呼吸道刺激反应表现，如口腔和喉部上皮改变，大鼠前列腺炎伴蛋白沉积和膀胱结石症。只有在产生母体毒性的剂量水平，才能观察到对妊娠、胚胎/胎儿的发育、分娩或围产期发育的有害作用。

2、噻托溴铵对大鼠和家免均无致畸作用。对呼吸道（刺激作用）和尿道（前列腺炎）的作用和生殖毒性只在局部或全身给药剂量超过治疗剂量的5倍以上才观察到。相关研究未发现噻托溴铵有潜在的遗传毒性和致癌性。

噻托溴铵是一种略溶于水的非手性季铵化合物，能够以溶液形式通过吸入器给药。吸入药量的大约40%分布于靶器官-肺，而其余药量则分布于胃肠道。以下一些药代动力学数据是在高于治疗推荐剂量下获得。

1、吸收：年轻的健康志愿者吸入药液后，尿液分析显示约33%的吸入药量进入体循环。根据该药的化学结构（季铵化合物）。一般认为噻托溴铵不易在胃肠道吸收。出于相同的原因，食物也不会影响其吸收。口服噻托溴铵药液的绝对生物利用度只有2%-3%。噻托溴铵的最大血药浓度出现于吸入后5min。

2、分布：该药的血浆蛋白结合率为72%，分布容积为32L/kg。在稳定状态下，经由吸入装置吸入5μg噻托溴铵10min后，噻托溴铵在COPD患者的血药浓度最高可达10.5-11.7pg/ml，并以多室方式迅速降低。稳态血药浓度为1.49-1.68pg/ml。药物在肺部的局部浓度不明，但给药方式提示肺部的药物浓度高出很多。对大鼠的研究显示：噻托溴铵完全不会穿过血脑屏障。

3、生物转化：生物转化的程度很低。年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是一种酯以非促方式分解为乙醇N甲基东莨菪醇和二噻吩羟基乙酸，二者均不能与毒蕈碱受体结合。

在体外用人类肝脏微粒体和人类肝细胞进行的实验提示，另有部分药物（小于静脉给药剂量的20%）经过依赖细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合的过程而转化为各种相代谢物。这条酶促通路可被细胞色素P4502D6（和3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制因此仅细胞色素P450206和3A4参与了一小部分药物消除的过程。因此，即使在高于治疗浓度下噻托溴铵也不会抑制人类肝脏微粒体中的细胞色素P4501A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

4、消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后第5天和第6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异度为22%。静脉给予噻托溴铵后主要以原型经尿液排泄（74%）。吸入药液后20。1%-29。4%的药量经尿液排出，其余主要是在肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率表明药物可被分泌进入尿液。COPD患者长期每日一次吸入噻托溴铵后，第7天可达药代动力学稳态，此后没有药物蓄。

5、积线性/非线性特征：在治疗范围内，静脉给药。干粉吸入和溶液吸入后，噻托溴铵呈线性药代动力学特征。

6、老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样噻托溴铵肾脏清除率的下降与高龄相关（年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min；年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min）。这可能可以用肾功能下降解释。噻托溴铵吸入后经尿液排泄由年轻健康志愿者的14%下降至COPD患者的大约7%，但是，如果和患者个体之间及个体内变异率（干粉吸入后AUC_0-4h增加43%）相比，在COPD患者中噻托溴铵的血浆浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。

7、肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静脉给药或干粉吸入后的血药浓度均有增加，且药物的肾脏清除率下降。在老年人常见的轻度肾功能不全（肌酐清除率50-80ml/min）时，噻托溴铵血药浓度可轻度增加（静脉给药后AUC。增加39%）。在中度至重度肾功能不全的COPD患者（肌酐清除率<50ml/min），静脉给予噻托溴铵后血药浓度加倍（AUC_0-4h增加82%），干粉吸入后的血药浓度也证实了以上结果。

8、肝功能不全患者：

肝功能不全应该对噻托溴铵药代动力学无相关影晌。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为74%）。少量以简单的非酶促酯解方式转化成无药理学活性的产物。

请勿冷冻。请保存在儿童触及不到的地方！

进口药品注册标准JX20110005。