阿仑膦酸钠片

本品主要成份为阿仑膦酸钠。

本品为白色或类白色片。

1、用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）。

2、用于治疗男性骨质疏松症以预防骨折。

3、用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松。

10mg（按阿仑膦酸计）。

口服。每日早餐前至少30分钟空腹用200ml温开水送服，一次10mg，一日1次。

1、杨琳，刘素萍，杜滨通过七叶皂苷钠注射剂联合阿仑膦酸钠片治疗膝骨性关节炎的临床研究，得出结论在膝骨性关节炎患者中应用注射用七叶皂苷钠联合阿仑膦酸钠片的临床疗效显著，可有效改善患者的临床症状，其机制可能与降低血清TNF-α、IL-1β、MMP-9水平相关。（中国临床药理学杂志，2018，34(07):770-773.）

2、应小柏，涂琦通过注射用骨肽联合阿仑膦酸钠片治疗原发性骨质疏松症的疗效观察，得出结论注射用骨肽联合阿仑膦酸钠片治疗原发性骨质疏松症的疗效显著，可增加患者骨密度，缓解患者疼痛，安全性高。（中国医院用药评价与分析，2017，17(11):1484-1485+1488.）

腹痛，腹泻，恶心，便秘，消化不良。如不按规定服用方法者可有食道溃疡，偶有血钙降低，短暂白细胞升高，尿红细胞、白细胞升高。

上市后经验

上市后监测到本品的下列不良反应/事件（发生率未知）： 

（1）全身反应：外周性水肿。

（2）肌肉骨骼：关节痛、背痛、股骨干非典型骨折。

（3）神经系统：头晕、眩晕、失眠。

（4）呼吸系统、胸部：胸部痛、胸部不适、呼吸困难、急性哮喘加重。

（5）心血管：心悸。

（6）免疫系统：超敏反应。

（7）消化系统：食欲减退。

（8）泌尿系统：血尿症、尿频、肾功能损害。

（9）皮肤：脱发。

（10）眼部症状：眼葡萄膜炎、巩膜炎或表层巩膜炎。

（11）耳部疾病：罕见外耳道胆脂瘤（病灶骨坏死）的报道。

1、食道动力障碍（如食道迟缓不能）、食道狭窄者禁用。

2、严重肾损害者、骨软化症患者禁用。

1、早餐前至少30分钟用200ml温开水送服，用药后至少30分钟方可进食。

2、与桔子汁和咖啡同时服用会显著影响本品的吸收。

3、在服用本品前后30分钟内不宜饮用牛奶、奶制品和含较高钙的饮料。服药后即卧床有可能引起食道刺激或溃疡性食管炎。

4、胃肠道功能紊乱、胃炎、食道不适、十二指肠炎、溃疡病患者慎用。婴幼儿、青少年慎用。

5、轻、中度肾功能异常患者慎用。

6、开始使用本品治疗前，必须纠正钙代谢和矿物质代谢紊乱、维生素D缺乏和低钙血症。补钙剂、抗酸剂和一些口服药剂很可能妨碍本品的吸收，因此，服用本品后应至少推迟半小时再服用其他药物。

7、男性骨质疏松症用药的安全性和有效性尚未验证，不推荐使用。

8、孕妇及哺乳期妇女安全性不明确，不宜使用。

9、儿童长期用药可能影响骨代谢，应慎用。

10、颌骨坏死

接受双膦酸盐治疗的癌症患者中有发生颌骨坏死的报告，通常与拔牙和/或局部感染伴愈合延迟相关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗（如拔牙、种植牙、骨科手术）、癌症诊断、伴随治疗（如化疗、放疗、皮质类固醇类药物、血管生成抑制剂、吸烟）、口腔卫生差、伴随疾病（如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血病、感染、假牙不合）。接触双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之提高。

对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可以降低颌骨坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体的获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。

在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。基于个体获益/风险评估，应考虑是否终止双膦酸盐的治疗。

在接受双膦酸盐治疗时，鼓励患者保持良好的口腔卫生，接受常规的口腔检查，并报告任何口腔症状，如牙齿松动、疼痛或肿胀。

11、非典型性股骨干骨折

在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双膦酸盐并无一定的因果关系。

有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折，应接受评估，以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该评估对侧肢体的骨折症状和体征。应依据个体获益/风险评估来判断是否终止双膦酸盐治疗。

1、抗酸药和导泻剂因常含钙或其他金属离子如镁、铁等而会影响本药吸收。

2、与氨基糖苷类合用会诱发低钙血症。

3、阿司匹林

在临床研究中，同时接受日剂量高于10mg的阿仑膦酸钠和含阿司匹林药物治疗的患者，上消化道不良事件发生率增加。

本品是骨代谢调节剂，为氨基二膦酸盐，与骨内羟磷灰石有强亲和力。能进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。其特点是抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用。

1、急性毒性：对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的LD₅₀值分别为552mg/kg（3256mg/m²）和966mg/kg（2898mg/m²）（相当于人类口服剂量*27600和48300mg）。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服剂量达200mg/kg（400mg/m²）仍未见致死作用（相当于人类口服剂量*1000mg）。

*以患者的体重为50公斤计。

2、慢性毒性：大鼠和狗分别进行的长达1年和3年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：

（1）在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨。

（2）碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过每天2.5mg/kg时。

3、致癌作用：口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天3.75mg/kg观察105周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠每天10mg/kg观察92周，均未发现有致癌作用。

4、致突变作用：无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg（75mg/m²）体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于5M时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性。因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究（体内染色体畸变试验和微生物致突变试验），以及大鼠和小体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。

5、繁殖：口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天5mg/kg对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天1.25mg/kg的剂量没有任何影响。

6、生长发育：有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg和绐予兔子每天35mg/Kg均未发现有不良影响。

密封保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-312）-2004Z，中国药典2015年版二部。

1、取本品细粉适量（约相当于阿仑膦酸0.2g），加水10ml振摇使溶解，滤过，取续滤液1ml，加氢氧化钠试液使呈碱性，加茚三酮试液1ml，加热煮沸数分钟，即显紫红色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、含量均匀度（10mg规格）：取本品1片，置25ml量瓶中，加水适量超声使阿仑膦酸钠溶解，用水稀释至刻度，摇匀，以转速为每分钟3000转离心3分钟，取上清液，滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（通则0941）。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法[通则0931第三法（10mg规格）或第二法（70mg规格）]，以水100ml（10mg规格）或700ml（70mg规格）为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿仑膦酸钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿仑膦酸0.08mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各3ml，分别置25ml量瓶中，各加过硫酸铵溶液（1→100）8ml，置水浴中加热20分钟，放冷，加钼酸铵溶液（取钼酸铵7.5g，加水100ml溶解，加5mol/L硫酸溶液100ml，混匀）2.0ml，摇匀，放置15分钟，加对甲氨基酚硫酸盐溶液（取对甲氨基酚硫酸盐0.5g，加15%亚硫酸氢钠溶液195ml，加20%亚硫酸钠溶液5ml，摇匀）2ml，摇匀，放置15分钟，加34%醋酸钠溶液5ml，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在710nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片阿仑膦酸的溶出量，限度为标示量的85%，应符合规定。

3、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照离子色谱法（通则0513）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用阴离子交换色谱柱（DionexRFIC^TMIonPacAS23色谱柱，保护柱：DionexIonPac^TMAG23；或效能相当的色谱柱）；检测器为电导检测器，检测方式为非抑制电导检测；柱温30℃；以6mmol/L的草酸溶液为流动相；流速为每分钟1.0ml，阿仑膦酸峰的保留时间约为7分钟，理论板数按阿仑膦酸峰计算不低于2000。

2、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于阿仑膦酸20mg），置50ml量瓶中，加水适量超声使阿仑膦酸钠溶解，用水稀释至刻度，摇匀，以转速为每分钟3000转离心3分钟，取上清液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入离子色谱仪，记录色谱图；另取阿仑膦酸钠对照品适量，精密称定，加水适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿仑膦酸0.4mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含阿仑膦酸钠按阿仑膦酸（C₄H₁₃NO₇P₂）计算，应为标示量的90.0%-110.0%。

药代动力学：

据文献报道，本品口服吸收后主要在小肠内吸收，但吸收程度很差，生物利用度约为0.7%，且食物和矿物质等可显著减少其吸收。本品血浆结合率约80%，血清半衰期短，吸收后的药物大约20%-60%被骨组织迅速摄取，骨中达峰时间约为用药后2小时，其余部分能迅速以原形经肾排泄消除，服药后24小时内99%以上的体内存留药物集中于骨，本品在骨内的半衰期较长，与药的半衰期相仿，约为10年以上。