利培酮口服液

本品主要成分为利培酮。

本品为无色的澄明液体。

本品适用于治疗成人及13-17岁青少年精神分裂症，对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效；成人及10-17岁儿童和青少年双相情感障碍的躁狂发作，单药治疗，也可与锂盐或丙戊酸盐联合治疗；5-17岁儿童和青少年孤独症相关的易激惹；5-17岁儿童和青少年智力低下或精神发育迟滞及品行障碍相关的持续攻击或其他破坏性行为。

（1）30ml：30mg；（2）100ml：100mg。

一、成人及13-17岁青少年精神分裂症

1、成人：

每日1次或每日2次。

推荐起始剂量为每日2次，每次1mg，第二天增加到每日2次，每次2mg；如能耐受第三天可增加至每日2次，每次3mg。此后，可维持此剂量不变或根据患者情况进一步调整。

利培酮的推荐剂量范围为每日4-8mg。利培酮的有效剂量范围为每日4-16mg。但需要注意的是，剂量超过每日6mg（按照一日2次服药方案）可能并不能获得比较低剂量更好的疗效，而且可能出现更多的锥体外系症状或其他不良反应，因此，应根据患者反应合理选择剂量，如没有确定的必要性，一般不推荐使用超过每日6mg的剂量。剂量超过每日16mg的安全性尚未评价，因此，利培酮每日剂量不应超过16mg。

临床试验结果显示利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为每日2-8mg，以及采用每日1次给药方式的安全有效性。试验中，起始剂量为第一天1mg，第二天增加至每日2mg，第三天增加至每日4mg，此后，可维持此剂量不变或根据患者反应进一步调整。

通常，利培酮的剂量调整应缓慢。剂量调整的间隔时间一般至少一周。调整时，推荐的单次剂量调整幅度为1-2mg。

在治疗期间，应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。由其它抗精神病药改用本品时，应渐停原先使用的抗精神病药。对于已用的抗帕金森症药品是否需要继续使用，应定期进行重新评估。

2、青少年（13-17岁）：

推荐起始剂量为每日0.5mg，在早晨或晚上单次给药。如能耐受，在间隔24小时或更长时间后，可按照每日增加0.5mg或1mg的方式递增剂量。推荐的治疗剂量为每日3mg。虽然已在青少年精神分裂症患者的研究中证明了每日1-6mg剂量的疗效，但在每日3mg以上的剂量下未见额外获益，且更高剂量与更多的不良事件相关。尚未对高于每日6mg的剂量进行过研究。在治疗期间，应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。

二、成人及10-17岁儿童和青少年双相情感障碍的躁狂发作

1、成人：

每日1次。推荐起始剂量为每日1次，每次1-2mg。多数患者的理想治疗剂量为每日2-6mg，可根据患者需要进行剂量调整。剂量调整的幅度为每日1mg，剂量调整至少间隔24小时或更长时间。

在治疗期间，应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。

2、儿童和青少年（10-17岁）：

推荐起始剂量为每日0.5mg，在早晨或晚上单次给药。如能耐受，在间隔24小时或更长时间后，可按照每日增加0.5mg或1mg的方式递增剂量。推荐的治疗剂量为每日1-2.5mg。虽然已在双相情感障碍的躁狂发作儿科患者研究中证明了每日0.5-6mg剂量的疗效，但在每日2.5mg以上的剂量下未见额外获益，且更高剂量与更多的不良事件相关。尚未对高于每日6mg的剂量进行过研究。

在治疗期间，应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。

三、5-17岁儿童和青少年孤独症相关的易激惹

每日1次或每日2次。

对于体重小于20kg（大于15kg）的患者，推荐起始剂量为每日0.25mg。至少间隔4天后，可增加至推荐剂量每日0.5mg。至少维持以上推荐剂量14天后，若患者没有获得满意的临床疗效，在间隔至少两周或更长时间后，可按照每日增加0.25mg的方式递增剂量，最高可达每日0.75mg。对于体重大于或等于20kg的患者，推荐起始剂量为每日0.5mg。至少间隔4天后，可增加至推荐剂量每日1mg。至少维持以上推荐剂量14天后，若患者没有获得满意的临床疗效，在间隔至少两周或更长时间后，可按照每日增加0.5mg的方式递增剂量，最高可达每日1.5mg。有效剂量范围为0.5mg-3mg/日。

尚无关于体重小于15kg患者给药剂量的研究数据。

在治疗期间，应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。在达到推荐剂量并可维持临床疗效时，可考虑逐步减少剂量，以获得有效性和安全性的最佳平衡。医师应定期评估患者服药的长期风险和获益。

出现持续嗜睡的患者最好在睡前服用利培酮，每日1次，或将日剂量分成2次给药，或酌情减少剂量。

四、5-17岁儿童和青少年智力低下或精神发育迟滞及品行障碍相关的持续攻击或其他破坏性行为

适用于具有持续攻击性的、根据DSM标准诊断为智力低于平均水平或智力迟钝的5岁以上儿童和青少年的短期治疗（最多6周），这些患者的攻击性或其他扰乱性行为的严重程度应达到需要药物治疗的程度。药物治疗应作为更全面的治疗项目（包括社会心理和教育干预的一个组成部分。建议由儿童和青少年神经内科或精神科医师或熟悉儿童和青少年行为障碍治疗的医师开具利培酮。

对于体重小于50kg的患者，推荐起始剂量为每日0.25mg。如果需要，可以按照每日增加0.25mg的方式递增剂量。治疗剂量范围为每日0.25mg-0.75mg。

对于体重大于或等于50kg的患者，推荐起始剂量为每日0.5mg。如果需要，可以按照每日增加0.5mg的方式递增剂量。治疗剂量范围为每日0.5mg-1.5mg。对于多数患者，最佳治疗剂量为每日1mg。

在治疗期间，应定期对继续使用本品的必要性及合适剂量进行评估。

五、肾病和肝病患者用药

肾病患者清除抗精神病药物有效成分的能力低于正常成人，而肝病患者血浆内利培酮未结合部分的浓度较正常人高。

肾病及肝病患者起始剂量及维持剂量均应减半，剂量调整幅度及速度应降低。建议起始剂量为每日2次，每次0.5mg。根据患者需要，剂量可逐渐增加至每日2次，每次1-2mg。剂量调整间隔应至少一周。剂量增减的幅度为每日2次，每次0.5mg。肾病及肝病患者的临床应用经验有限，用药应慎重。

六、服药方法：

1、将药瓶的瓶盖下压的同时逆时针旋转，取下瓶盖。

2、将取样器取出后插入已开盖的药瓶中。

3、握住取样器下端的圆环，同时握住上端圆环向上拉出至所需服用药量处。

4、握住取样器下端的圆环，将整个取样器从药瓶中取出。

5、向下按取样器上端圆环将其中口服液全部推入非酒精饮料中（茶水除外）。

6、拧紧药瓶的瓶盖。

1、杨小军通过舒肝解郁胶囊联合利培酮口服液治疗精神分裂症急性期疗效及对认知功能和血浆NPY、LP和ChE水平的影响，得出结论舒肝解郁胶囊联合利培酮口服液治疗精神分裂症急性期疗效明显，对认知功能和血浆NPY、LP和ChE水平均有显著改善。（北方药学,2019,16(02):49-50.）

2、祝峰通过首发精神分裂症患者行利培酮口服液治疗的效果分析，得出结论利培酮和舒必利均能够改善首发精神分裂症患者的临床症状，且利培酮效果更为显著，安全性更高。（临床医药文献电子杂志,2018,5(46):157.）

3、柳杨通过盐酸硫必利片与利培酮口服液治疗酒精所致精神障碍的对比及对患者MMSE评分的影响，得出结论盐酸硫必利片与利培酮口服液用于酒精所致精神障碍患者中均能取得理想效果，但是盐酸硫必利片有助于改善患者智力状态及认知功能缺损程度，缓解患者症状，提高患者生活质量，值得推广应用。（黑龙江医药科学,2018,41(02):120-122+125.）

临床试验中最常见的不良反应（≥5%且为安慰剂组的2倍）包括：帕金森症、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视物模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲乏、皮疹、鼻充血、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉疼痛。

临床试验中导致停药的最常见不良反应（导致>1%的成人和/或>2%的儿科患者停药）包括：恶心、嗜睡、镇静、呕吐、头晕和静坐不能。

本章节所述数据来自于临床试验数据库，其中包括接受利培酮单次或多次给药的精神分裂症、双相躁狂、孤独症的成人和儿科患者，其他精神疾病儿科患者，以及老年痴呆患者，共计9803例。在这9803例患者中，有2687例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮。利培酮治疗状况和持续时间有很大的区别，包括（重叠分类）双盲、固定剂量和可变剂量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验、住院和门诊患者，以及短期（至12周）和长期（至3年）给药。通过收集不良事件以及进行体格检查、生命体征、体重、实验室分析和ECG评估了安全性。具体内容详见药品说明书。

已知对本品过敏的患者禁用。

1、老年痴呆患者：

（1）总死亡率：对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0%和3.1%。死亡患者的平均年龄为86岁（范围在67-100岁之间）。

（2）与呋塞米合用：在对老年痴呆患者用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为7.3%（平均年龄89岁，范围75-97岁）、3.1%（平均年龄84岁，范围70-96岁）和4.1%（平均年龄80岁，范围67-90岁）。在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。

（3）尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。

2、脑血管意外（CAE）：在对老年痴呆患者（平均年龄85岁，范围73-97岁）进行的安慰剂对照研究中，观察到利培酮组包括死亡在内的脑血管方面不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率较安慰剂组高。

3、直立性低血压：由于本品具有对α受体的阻断作用，可能会发生（体位性）低血压，尤其是在治疗初期的剂量调整阶段。对于已知患有心血管疾病的患者（如心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管疾病）应慎用本品，剂量应按推荐剂量逐渐增加（见用法用量），如发生血压过低现象，应考虑减少剂量。

4、白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症：

（1）曾报告过抗精神病药物（包括利培酮）出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告非常罕见（＜1/10000例患者）。

在开始治疗的几个月，应对具有白细胞（WBC）显著降低或药物有道的白细胞减少在/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现白细胞有显著降低，则应考虑停用本品。

（2）对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发烧或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应立即进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症（嗜中性细胞绝对计数＜1×109/L）的患者，应停止使用本品，并随访监测白细胞计数，直至恢复正常。

5、静脉血栓栓塞（VTE）：使用抗精神病药物曾报告静脉血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患VTE的风险因素，因此在本品治疗前和治疗期间应判断VTE所有可能的风险因素，并采取预防措施。

6、迟发性运动障碍/锥体外系症状（TD/EPS）：同其它所有具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，本品也可能引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的非自主运动，主要见于舌及面部。有报告表明，锥体外系症状的发生是迟发性运动障碍发展的风险因素，而与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状，因此与传统抗精神病药物相比，本品引发迟发性运动障碍的风险较低。如果出现迟发性运动障碍的症状，应考虑停用所有的抗精神病药。

7、抗精神病药的恶性综合征（NMS）：已有报告指出，服用传统的抗精神病药可能会出现恶性综合征，其特征为高热、肌肉僵直、颤抖、意识障碍和血清肌酸磷酸激酶水平升高，还可能出现肌红蛋白尿症（横纹肌溶解症）和急性肾衰。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。

8、帕金森病或路易氏小体性痴呆：对于路易氏小体性痴呆或帕金森氏病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物的敏感度增加，除出现锥体外系症状外还会出现混乱、迟钝、体位不稳而经常跌倒。

9、高血糖和糖尿病：在使用本品期间，已有高血糖、糖尿病及原有糖尿病加重的报告。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物的使用与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。在精神分裂患者中糖尿病的患者应监测高血糖和糖尿病症状。

10、体重增加：已有显著的体重增加的报告。使用本品事，应进行体重监测。

11、书中虹膜松弛综合征（IFIS）：使用具有α1a-肾上腺受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征（参见【不良反应】）。

12、QT间期：与其它抗精神病药物一样，对有心律失常病史、先天性QT间期延长综合征的患者给予本品，及与已知会延长QT间期的药物合用时，应谨慎。

13、阴茎异常勃起：具有α-肾上腺素能阻断效应的药物曾有报告导致阴茎异常勃起。在上市后监督期间，本品曾有阴茎异常勃起的报告。

14、体温调节：使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水）下，建议对慎用本品的患者进行适当的护理。

15、止吐作用：在利培酮的前临床研究中观察到了止吐作用。这种作用如果发生在人类身上，则可能会掩盖某些药物过量或疾病（如肠梗阻、瑞士综合征和脑肿瘤）的体征和症状。

16、癫痫发作：与其他抗精神病药一样，有癫痫发作或其他会潜在降低癫痫发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。

17、其它：

（1）对于老年患者、肝功能损害患者、肾功能损害患者或老年痴呆患者推荐的特殊剂量，参见【老年用药】和【用法用量】部分。

（2）本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。请置于儿童不易拿到处。

18、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。动物试验表明：利培酮对生殖无直接的毒性，只观察到一些间接的催乳素及中枢神经系统介导的效应。在所有研究中均未发现本品有致畸作用。

（2）在妊娠末3个月内，暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括激越、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。

（3）对于孕妇，应权衡利弊决定是否服用本品。

（4）动物试验表明，利培酮和9－羟基利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明本品会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。

19、儿童用药：

（1）对于精神分裂症，目前尚缺乏15岁以下儿童的足够的临床经验。

（2）对于品行障碍和其它行为紊乱，目前尚缺乏5岁以下儿童的足够的临床经验。

（3）对于双相情感障碍的狂躁发作，目前尚缺乏18岁以下儿童及青少年的足够临床经验。

20、老年用药：治疗精神分裂症：建议起始剂量为每次0.5mg、每日2次，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每次0.5mg、每日2次，直至一次1～2mg、每日2次。

21、药物过量：

（1）出现急性过量症状时，应考虑是否有其它药物合用引起的因素。

（2）一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速和低血压、以及锥体外系症状。药物过量时，曾有QT间期延长和癫痫的报告。过量的本品合用帕罗西汀时，曾有扭转型室性心动过速的报告。

（3）过量解救时，应维持气道的通畅，确保足够的氧气和良好的通气，且应考虑洗胃（若患者意识丧失应插管进行）及给予活性炭和轻泻剂，并应立即进行心血管监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特定的解救药。因此，应采用适当的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正.一旦出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。

1、作用于中枢神经系统的药物和酒精：鉴于本品对CNS的主要影响，与其它中枢神经系统药物或酒精合用时应谨慎。

2、左旋多巴和多巴胺激动剂：本品可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激动剂的作用。

3、引起低血压的药物：上市后合并使用利培酮和降压药时，观察到有临床意义的低血压。

4、延长QT间期的药物：同时开具本品和延长QT间期的药物时应谨慎。

5、药代动力学相关性相互作用：食物不影响本品的吸收。利培酮主要经CYP2D6代谢，少部分经CYP3A4代谢。利培酮及其活性代谢物9-羟基利培酮都是P-糖蛋白（P-gp）的底物。改变CYP2D6活性的底物或强烈抑制/诱导CYP3A4和/或P-gp活性的底物，可影响利培酮抗精神病活性成份的药代动力学。

6、强效CYP2D6抑制剂：本品与强效CYP2D6抑制剂合并用药可能升高利培酮单品的血浆浓度，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。更高剂量的强效CYP2D6抑制剂可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度（如，帕罗西汀，下同）。当开始或中止合并使用帕罗西汀或其它强效CYP2D6抑制剂，尤其是剂量较高时，医生应重新评估本品剂量。

7、CYP3A4和/或P-gp抑制剂：本品与强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂合并用药可大幅度升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用伊曲康唑或其它强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂时，医生应重新评估本品的剂量。

8、CYP3A4和/或P-gp诱导剂：本品与强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂合并用药可降低利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或中止合并使用卡马西平或其它强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂时，医生应重新评估本品的剂量。

9、与蛋白高度结合的药物当本品与蛋白结合度高的药物合并用药时，二者均未发生临床相关性血浆蛋白置换。当使用合并药物时，应阅读相应说明书，以获取代谢途径和可能需要调整剂量的信息。

10、儿童人群：相互作用研究仅在成人中进行。尚不清楚相关研究结果与儿童患者的相关性。

11、实例：

可能引起潜在相互作用或与利培酮没有相互作用的药物列举如下：

（1）抗菌药：红霉素，一种中度CYP3A4抑制剂，利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学未发生改变。利福平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。

（2）抗胆碱酯酶药：多奈哌齐和加兰他敏，均是CYP2D6和CYP3A4底物，对利培酮单品和利培酮抗精神病活性成份的药代动力学无临床相关影响。

（3）抗癫痫药：卡马西平，一种强效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，降低了利培酮抗精神病活性成份的血浆水平。托吡酯轻微降低了利培酮单品的生物利用度，但未降低利培酮抗精神病活性成份的生物利用度。因此，该相互作用不可能具有临床意义。利培酮对丙戊酸或托吡酯的药代动力学无临床相关影响。

（4）抗真菌药：伊曲康唑，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，当利培酮剂量为2~8mg/日时，200mg/日剂量的伊曲康唑使利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度升高了约70％。酮康唑，一种强效CYP3A4和P-gp抑制剂，200mg/日剂量的酮康唑升高了利培酮单品的血浆浓度并降低了9-羟基利培酮的血浆浓度。

（5）抗精神病药：吩噻嗪类，可能升高利培酮单品的血浆浓度，但不会升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿立哌唑，一种CYP2D6和CYP3A4底物：利培酮片剂或注射剂不影响阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑的总体药代动力学。

（6）抗病毒药：蛋白酶抑制剂：没有正式的研究数据；然而，因为利托那韦是强效CYP3A4抑制剂和弱效CYP2D6抑制剂，利托那韦和利托那韦增效性蛋白酶抑制剂可能使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。

（7）β-阻滞剂：一些β-阻滞剂可能升高利培酮单品血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份血浆浓度。

（8）钙通道阻滞剂：

维拉帕米，一种中度CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，升高了利培酮单品及利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。

（9）洋地黄糖苷类：利培酮对地高辛的药代动力学无临床相关影响。

（10）利尿剂：呋喃苯胺酸：关于合并使用呋喃苯胺酸的老年痴呆患者死亡率升高，参见【注意事项】。

（11）胃肠药物：H2-受体拮抗剂：西咪替丁和雷尼替丁，均是CYP2D6和CYP3A4的弱效抑制剂，增加了利培酮单品的生物利用度，但利培酮抗精神病活性成份的生物利用度仅轻微增加。

（12）锂：利培酮对锂的药代动力学无临床相关影响。

（13）SSRI和三环抗抑郁药：氟西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升高了利培酮单品的血浆浓度，但是较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。帕罗西汀，一种强效CYP2D6抑制剂，升高了利培酮单品的血浆浓度，然而当剂量高达20mg/日时，较少升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。但是，更高剂量的帕罗西汀可能升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。三环抗抑郁药可能升高利培酮单品的血浆浓度，但不升高利培酮抗精神病活性成份的血浆浓度。阿米替林不影响利培酮或抗精神病活性成份的药代动力学。舍曲林（一种弱效CYP2D6抑制剂）和氟伏沙明（一种弱效CYP3A4抑制剂）剂量高达100mg/日时，未导致利培酮抗精神病活性成份的浓度发生有临床意义的变化。但是，当舍曲林或氟伏沙明剂量高于100mg/日时，可使利培酮抗精神病活性成份的浓度升高。

本品可补充体内必需氨基酸，使蛋白质合成显著增加而改善营养状况。慢性肾衰竭时，体内大多数必需氨基酸血浆浓度下降，而非必需氨基酸血浆浓度正常或升高，本品可使下降的必需氨基酸血浆浓度恢复。如同时供给足够能量，可加强同化作用，使蛋白质无须作为能源被分解利用，不产生或极少产生氮的终末代谢产物，有利减轻尿毒症症状。纠正钙磷代谢紊乱作用。

1、长期毒性：在一项幼年大鼠毒性研究中，发现死亡率有所增高并且身体发育迟缓。在一项幼年犬的40周研究中，发现其性成熟迟缓。使用接近人的最大给药剂量（6mg/天）不会对青少年的长骨发育造成影响：只有在4倍（以AUC计算）或7倍（以每平方米毫克计算）的人的最大给药剂量时才会观察到影响。

2、遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。

3、生殖毒性：

（1）在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5mg/kg（以mg/m²计，为人最大推荐剂量的0.16-4.9倍，人用最大推荐剂量为10mg/日，参见【用法用量】）降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖毒性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5mg/kg（以mg/m²计，为人最大推荐剂量的1.0-16.2倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。

（2）在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63-10mg/kg，0.31-5mg/kg（以mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的0.6-6倍和0.4-6倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16-5mg/kg（以mgm²计，分别为人最大推荐剂量的0.16-4.9倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。

（3）未观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性硏究中5mgkg（以mg/m²计，人最大推荐剂量的2.4倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔薮减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低（哺乳第1-4天）。这些作用均在5mg/kg（以mgm²计，人最大推荐剂量的4.9倍）剂量组中观察到。利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。

4、致癌性：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（以mg/kg计，分别为人最大推荐剂量的3.8、15、60倍，小鼠以mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的0.3、1.2、4.9倍，大鼠以mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的0.6、2.4、9.8倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。

利培酮经口服后可被完全吸收，并在1-2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响，因此可以单独服用或与食物同服。在体内，利培酮经CYP2D6代谢成9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与9-羟基利培酮共同构成本品抗精神病有效成份，利培酮在体内的另外一个代谢途径为N脱烃作用。利培酮的消除半衰期为3小时左右，9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4-5天达到9-羟基利培酮的稳态，在治疗剂量范围内，利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。本品在体内可迅速分布，分布体积为1-2L/Kg，在血浆中，利培酮与白蛋白及a1酸糖蛋白结合，利培酮的血浆蛋白结合率为88%，9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%的药物经粪便排泄，经尿排泄的部分中35-45%为利培酮和9-羟基利培酮，其余为非活性代谢物。一项单剂量研究显示，老年患者和肾功能不全患者的本品活性成份的血浆浓度较高，活性成份的清除率在老年患者体内降低30%，肾功能不全患者降低60%。利培酮血浆浓度在肝功能不全患者中正常，但是血浆中利培酮未结合部分平均增加约35%。利培酮、9-羟基利培酮及其它活性代谢物在儿童体内的药代动力学与成人相似。

15-30℃保存，勿冷冻。

进口药品执行标准JX20160368。

警示语：

增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率

与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用典型抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。利培酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者（参见【注意事项】）。