沙格列汀片

本品适用于治疗2型糖尿病。

1、可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

2、当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

口服，推荐剂量5mg，每日1次，服药时间不受进餐影响。沙格列汀片不得切开或掰开服用。

1、肾功能不全患者：轻度肾功能不全的患者无需调整剂量。中或重度肾功能不全的患者或患有终末期肾病而需接受血液透析的患者应将剂量调整为2.5mg，每日1次，应该在血透后服用本品。尚无在腹膜透析患者中应用本品的研究。重度肾功能不全的患者用药经验非常有限，因此本品用于此类患者时应谨慎。根据肾功能情况，本品的剂量可能应限于2.5mg，因此在本品治疗前建议评估肾功能，并且在常规治疗的同时，应定期评估肾功能。

2、肝功能受损患者：肝功能受损的患者无需进行剂量调整。

3、强效细胞色素P4503A4/5（CYP3A4/5）抑制剂与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将本品的剂量限制为2.5mg/天。

1、胡璟研究沙格列汀片联合阿托伐他汀钙治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的临床效果，得出结论与单用阿托伐他汀钙相比，沙格列汀片联合阿托伐他汀钙能更有效地控制2型糖尿病合并NAFLD患者的血糖及血脂水平，减轻胰岛素抵抗，降低机体氧化应激水平，且不增加不良反应的发生。（广西医学,2018,40(14):1554-1557.）

2、邢春燕等研究格列汀片联合二甲双胍片治疗2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化（AS）的临床疗效及安全性，得出结论沙格列汀片联合二甲双胍片治疗T2DM合并AS的临床疗效确切，其能更有效地控制血脂水平和改善胰岛β细胞功能，且不增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志,2018,34(02):102-104.）

1、临床试验：详见说明书。

2、上市后经验：在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。

（1）超敏反应：包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害。

（2）急性胰腺炎：重度和失能性关节痛。

1、一般情况：本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。在中国尚无本品与胰岛素联合使用的研究结果。

2、肾功能不全：中或重度肾功能不全的患者或患有终末期肾病而需接受血液透析的患者应将剂量调整为2.5mg，每日1次。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎。在开始本品治疗前建议评估肾功能，并且在维持常规治疗的同时，应定期进行肾功能评估。

3、超敏反应：在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的头3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案。

4、在使用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。

5、重度和失能性关节痛：DPP4抑制剂的上市后观察中已有发生重度和失能性关节痛的报告。自起始该药治疗至症状发作的时间从1天至数年不等，停药后症状缓解。一部分患者在重新使用同一药物或其他DPP4抑制剂后症状复发。DPP4抑制剂被认为可能是引起重度关节痛的原因，应适时停用。

6、皮肤疾病：有报告在猴的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢岀现溃疡和坏死性皮肤损伤。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用本品的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为本品的不良反应之一。在糖尿病患者的日常管理中，建议观察皮肤是否存在水泡、皮疹和溃疡。

7、乳糖：本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品与已知会引起低血糖的药物合用胰岛素促泌剂（如磺脲类）和胰岛素会引起低血糖。因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险大血管风险终点事件研究。目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

8、胰腺炎：

（1）本品的上市后观察中已有发生急性胰腺炎的报告。SAVOR试验中本品组和安慰剂组分别有178240例（0.2%）和9/8173例（0.1%）患者发生急性胰腺炎。其中，本品治疗组中88%（15/17）的患者和安慰剂组中100%（9/9）的患者，在基线时已存在胰腺炎的风险因素。

（2）在开始使用本品治疗之后，应观察患者是否岀现胰腺炎体征和症状。如怀疑发生胰腺炎，应立即停用本品，并给予适当的治疗措施。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用本品治疗时，胰腺炎的发病风险是否升高。

（3）若内包装开封或破损，请勿使用。

9、孕妇和哺乳期妇女用药：

（1）尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用与其它糖尿病治疗药物一样，沙格列汀只有在确实需要时，在医生指导下才能用于孕妇。大鼠给予沙格列汀240mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约为人最大推荐剂量（MRHD）时沙格列汀暴露量（以AUC计，下同）的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200mgkg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异对器官形成期的妊娠大鼠和兔分别联合给予沙格列汀和二甲双胍，妊娠大鼠按其全身暴露量（AUO相当于人体最大推荐剂量（MRHD，沙格列汀5mg、二甲双胍2000mg的100倍和10倍给药，妊娠兔按AUC相当于人体最大推荐剂量（MRHD，沙格列汀5mg、二甲双胍2000ng）的249和1.1倍给药，两种动物均未产生死胎或畸胎。大鼠中可见肋骨波形发生率升高，母体体重降低11%17%及摄食量减少。妊娠兔对联合用药的耐受性较差，可见死亡、垂死或流产（1230只），但是有可评估窝仔的存活母兔中，母体毒性为体重轻度降低，窝仔体重降低7%及发生率较低的胎仔舌骨骨化延迟。雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。怀孕大鼠给药后，沙格列汀可通过胎盘进入胎儿体内。

（2）沙格列汀约以1:1的血药浓度分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。目前尚不清楚沙格列汀是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌，因此，不推荐哺乳期妇女使用。

10、儿童用药：尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，此外，尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。不推荐儿童患者应用。

11、老年用药：7项双盲、对照设计的沙格列汀安全性和有效性临床试验中，11301例随机患者中4751（42.0%）例患者年龄≥65周岁，1210（10.7%）例患者年龄≥75周岁。总体上，≥65岁患者和较年轻患者之间的安全性或有效性没有差异。此临床经验尚未确定老年患者和年轻患者对药物反应的差异，因此不能排除一些年长患者对药物反应更敏感的可能。沙格列汀及其活性代谢物部分通过肾脏消除。因为老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。

12、肾功能不全患者用药：在一项12周的随机安慰剂对照试验中，85例中度（n=48）或重度（n=18）肾功能不全或ESRD（n=19）受试者接受安立泽2.5mg给药。不良反应（包括严重不良事件和因为不良事件停药）的发生率在安立泽组和安慰剂组之间相似。在接受安立泽25mg治疗的受试者中，报告低血糖的总体发生率为20%，在接受安慰剂治疗的受试者中为22%4例接受安立泽治疗的受试者（47%）和3例接受安慰剂治疗的受试者（3.5%）至少报告一次确认症状性低血糖（伴有指尖采血毛细血管血糖≤50mg/dL）

13、药物过量：在一项临床对照试验中，健康志愿者每日1次口服400mg沙格列汀（MRHD的80倍剂量）2周后，没有发生剂量相关的临床不良反应，QTc间期或心率也没有发生有临床意义的改变过量给药时，应根据患者的临床状态给予适当的支持性疗法。沙格列汀及其活性代谢物可以通过血液透析清除（4小时清除23%药量）。

1、体外药物相互作用测定：沙格列汀的代谢主要通过CYP3A4/5介导。在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。体外试验中，沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此，蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。

2、体内药物相互作用测定详见说明书。

1、沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)，促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。

2、药效学：2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。

3、心脏电生理：在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到40mg时(MRHD的8倍)没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。

1、重复给药毒性：大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续6个月，剂量≥20mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞増多症；雌性动物中岀现眼腺的单核细胞浸润。

2、犬经口给予沙格列汀1、5、10mgkg连续12个月，5、10mgkg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞），动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mgkg连续3个月，3mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物AUC为MRHD的1倍至3倍。

3、遗传毒性：沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849的Ames试验结果为阴性。

4、生殖毒性：

（1）雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC计）约为人最高推荐剂量5mg（MRHD）的603倍（雄性）和77倍（雌性肘时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量（约为MRHD的2069倍和6138倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为MRHD的6138倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。

（2）大鼠给予沙格列汀240mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约为MRHD沙格列汀暴露量（以AUC计）的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200mgkg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000mng/天时暴露量的4倍。

（3）雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。

5、致癌性：小鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg/日，大鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD暴露量（以AUC计）的900倍（雄性动物）和1210倍（雌性动物），大鼠中暴露量约相当于人MRHD的370倍（雄性动物）和2300倍（雌性动物）。

药代动力学：

1、健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5-400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（C_max）和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ng•h/mL和214ng•h/mL，对应的C_max分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和C_max的平均变异性（%CV）均小于25%。

2、任一试验剂量每日1次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日1次连续给予14天2.5-400mg的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。

3、吸收：5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（T_max）为2h，沙格列汀活性代谢物T_max为4h。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的T_max延长约20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的AUC值提高27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。

4、分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。

5、代谢：沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。

6、排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予50mg¹⁴C沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率（~230mL/min）大于平均肾小球滤过率（~120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t_1/2）分别为2.5h和3.1h。

7、特殊人群：

（1）肾功能不全：将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放性的研究，以评估口服10mg沙格列汀在这些人群中的药代动力学。轻度肾功能不全(50ml/min80ml/min)的人群分别高1.7、2.9、4.5倍。中度或重度肾功能不中度或重度肾功能不全患者，本品剂量应减少至2.5mg每日一次。

（2）肝功能受损：轻度（Child-Pugh分级A）、中度（Child-Pugh分级B）或重度（Child-Pugh分级C）肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高1.1、1.4、1.8倍，代谢产物BMS-510849的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降22%、7%、33%。这些差异被认为无临床意义。因此不推荐对肝功能不全患者调整剂量。

（3）体重指数：不推荐根据患者体重指数（BMD）调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。

（4）性别：不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。

8、老年人：不推荐单纯根据年龄调整用药剂量。老年受试者（65-80岁）沙格列汀的C_max和AUC几何平均数值比年轻受试者（18-40岁）分别升高了23%和59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。

9、种族：不推荐根据种族不同调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309例高加索人和105例非高加索人（包括6个种族）中的药代动力学特性研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。