注射用重组人凝血因子（Ⅷ）

本品主要成分为重组人凝血因子Ⅷ。

本品应为白色或浅黄色疏松体，按标示量加入灭菌注射用水，复溶后溶液应为无色澄明液体。

1、本品是一种重组抗血友病因子，用于：

（1）A型血友病成人和儿童患者的按需治疗与出血控制。

（2）A型血友病成人和儿童患者围手术期出血管理。

（3）本品用于A型血友病儿童患者的常规预防，以降低A型血友病儿童患者出血发生频率，和降低既往没有关节损伤的儿童患者发生关节损伤的风险。

2、本品不适用于血管性血友病。

（1）250IU/瓶；（2）500IU/瓶，（3）1000IU/瓶；（4）2000IU/瓶。

1、配制后仅用于静脉注射：

（1）本品首次使用，应在具有治疗A型血友病经验的医生的指导下进行。

（2）在标签上，本品均以国际单位（IU）标示重组人凝血因子Ⅷ的效价。

（3）治疗的剂量和持续时间决定于Ⅷ因子缺乏的严重程度，出血的部位和范围以及患者的临床状况。在大型手术和威胁生命的出血中，对替代疗法进行谨慎控制显得尤为重要。

2、以IU/dL（或正常水平的％）表示体内Ⅷ因子预期的峰值增加水平，可按如下公式估计：剂量（单位）=体重（kg）×期望的凝血因子Ⅷ（IU/dL或正常水平的%）×0.5（IU/kg/IU/dL）或者IU/dL（或正常水平的%）=总剂量（IU）/体重（kg）×2[IU/dL]/[IU/kg]例如（假设患者Ⅷ因子基础水平低于正常水平的1%）：

（1）对一名70kg体重的患者给予1750IU剂量的本品，输入Ⅷ因子后增加的峰值为1750IU×{[2IU/dL]/[IU/kg]}/[70kg]=50IU/dL（正常水平的50%）。

（2）一名15kg的儿童患者需要获得相当于正常水平50%的峰值。在这种情况下，相应剂量为：50IU/dL/{[2IU/dL]/[IU/kg]}×15kg=375IU。

（3）给药剂量应根据患者临床反应进行滴定。不同患者接受本品治疗的药代动力学指标（例如半衰期，体内回收率）以及临床反应可能存在不同。虽然给药剂量可以通过上述公式计算，但仍高度建议，在可能的情况下进行包括连续Ⅷ因子活性检测在内的实验室检测工作（见实验室监控检测和药代动力学）。

3、按需治疗与出血控制

（1）轻度出血、早期关节积血、小范围的肌肉或口腔出血，治疗所需的Ⅷ因子水平20-40，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率10-20IU/kg，如存在进一步出血的证据，重复给药。

（2）中度出血，肌肉内出血、口腔内出血、明确的关节积血和已知外伤，治疗所需的Ⅷ因子水平30-60，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率15-30IU/kg每12-24小时重复给药，直到出血得到控制。

（3）重度出血：胃肠道出血、颅内、腹腔内或胸腔内出血、中枢神经系统出血、咽后或腹膜后区域或髂腰肌鞘内出血骨折头部损伤，治疗所需的Ⅷ因子水平80-100，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率首次给药剂量40-50IU/kg每8-12小时按20-25IU/kg的剂量重复给药直至出血得到控制。

4、围手术期出血管理：

小型手术，包括拔牙，手术类型治疗所需的Ⅷ因子水平30-60，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率15-30IU/kg每12-24小时重复给药，直到出血得到控制。大型手术，包括扁桃体切除术、腹股沟疝切开术、滑膜切除术、全膝关节置换术、开颅手术、骨结合手术、外伤手术类型治疗所需的Ⅷ因子水，100，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率围手术剂量50IU/kg。术前确定100%的活性水平。必要时，开始给药后6到12小时重复给药，持续10到14天，直到完全康复。

5、A型血友病儿童患者的常规预防：既往没有关节损伤的儿童患者常规预防推荐剂量为25IU/kg，隔日一次。

1、严重的不良反应为全身性超敏反应，包括支气管痉挛反应和/或低血压和过敏反应，以及高滴度抑制物产生，此时应选择其他抗血友病因子治疗方法。临床试验中观察到的，常见的不良反应（患者中的发生率不低于4%）为未经过治疗的患者（PUPs）或少量接受治疗的患者（MTPs）中产生抑制物、皮肤相关的超敏反应（如皮疹、瘙痒）、注射部位局部反应（例如炎症、疼痛）、以及需要接受中央静脉接入设备进行给药（CVAD）的患者发生中央静脉接入设备（CVAD）管路相关的感染。

2、上市后情况：下列不良反应是本品在获得批准后的使用过程中发现的。因为这些不良反应为自发报告而使用人数并不能确定，所以通常不能可靠地估计出发生率或确定与药物暴露的因果关系。上述接受本品治疗的患者中，报告了严重的过敏/超敏反应（包括面部肿胀、面部潮红、荨麻疹、血压降低、恶心、皮疹、躁动、呼吸短促、心动过速、胸闷、刺痛感和呕吐），尤其是更年幼的患者或曾接受其他Ⅷ因子浓缩物治疗的患者。下表以MedDRA首选术语汇总了上市后不良反应。

（1）血液和淋巴系统异常：Ⅷ因子抑制物

（2）皮肤和皮下组织异常：瘙痒、荨麻疹、皮疹。

（3）全身异常和给药部位异常：输注部位反应、发热。

（4）免疫系统异常：过敏反应，其他超敏反应的迹象和症状。

（5）神经系统异常：味觉障碍。

存在危及生命的超敏反应，包括对小鼠或仓鼠蛋白或本品的其他组分（蔗糖、甘氨酸、组氨酸、钠、氯化钙、聚山梨酯80等）过敏者禁用。

1、本品使用后的临床反应可能存在差异。若在推荐剂量下出血未得到控制，应对Ⅷ因子血浆水平进行监控并给以足量的本品以获得满意的临床效果。若患者血浆中的Ⅷ因子水平没有升高到预期水平，或在预计剂量下，出血未得到控制，应怀疑是否存在抑制物（中和抗体），并对其进行检测（见实验室监控检测）。对于存在心血管危险因素或疾病的血友病患者，如果通过FVIII的治疗使凝血恢复正常，则他们出现心血管事件的风险与非血友病患者可能相同。因此，应该对该类患者的心血管危险因素进行评估/监测，权衡血栓和出血风险。

2、超敏反应：已经报道使用本品可引起超敏反应包括速发过敏反应，症状包括：面部肿胀、面部潮红、荨麻疹、血压降低、恶心、皮疹、躁动、呼吸短促、心动过速、胸闷、刺痛感和呕吐。出现症状时，应停止使用本品并给予紧急治疗。本品含有微量的小鼠IgG和仓鼠（BHK）蛋白。接受本品治疗的患者可能对非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

3、中和性抗体：接受抗血友病因子（AHF）产品治疗的患者应通过恰当的临床观察和实验室检测的方式监控Ⅷ因子抑制物的产生。抑制物主要见于既往没有接受过本品治疗的患者。若没有达到血浆Ⅷ因子活性预期水平，或是给予预期剂量后出血未能控制，应对Ⅷ因子抑制物的浓度进行检测（见实验室监控检测）。

4、实验室监控检测：根据临床症状，通过单项凝集检测监控血浆Ⅷ因子活性水平以确认达到并维持足够的Ⅷ因子水平（见用法用量）。监控Ⅷ因子抑制物的产生。通过检测明确是否存在如下情形：产生Ⅷ因子抑制物、没有达到预期的血浆Ⅷ因子水平或使用预期剂量的本品后出血症状没有得到控制。使用Bethesda单位（BU）滴定法测定Ⅷ因子抑制物水平。

（1）若抑制物水平低于每毫升10BU，追加本品浓缩液可以中和上述抑制物，并达到相应的止血反应。

（2）若抑制物滴度超过每毫升10BU，可能无法获得充分的止血效果。由于Ⅷ因子回忆应答反应的存在，本品持续输入后可能产生较高滴度的抑制物。上述患者的按需治疗和出血控制需要选择其他治疗方案和产品。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：妊娠安全分级为C级。未对本品进行动物生殖影响研究。尚不清楚孕妇使用本品能否对胎儿产生伤害或对生殖能力造成影响。仅在临床必须时才能使用本品。分娩期妇女尚无Ⅷ因子对分娩期妇女影响的信息。本品仅在临床必须时方可使用。

（2）哺乳期妇女：尚不清楚本品是否经乳汁分泌。因大多数药物均经乳汁分泌，哺乳期妇女使用本品时应加倍注意。仅在临床必须时才能使用本品。

6、儿童用药：对未曾接受治疗和少量接受治疗的儿科患儿进行了安全性和有效性研究。相对于成年人，检测到较高的Ⅷ因子清除率和较低的半衰期及Ⅷ因子回收率。该情况可以通过身体结构差异解释，并且对上述儿科人群用药时应考虑上述情况对确定剂量和随后的Ⅷ因子水平的影响（见药代动力学）。本品可用于所有年龄的儿童，包括新生儿、婴幼儿、儿童和青少年。在0-2.5岁未发生关节损伤儿童的常规预防治疗中，可降低自发关节出血并降低关节损伤的风险。该数据可扩展应用于2.5岁至16岁未发生关节损伤的患者。

7、老年用药：本品临床研究中没有关于65岁或以上年龄人员的数据。对老年患者应进行个体化剂量确定。

8、药物过量：目前尚无药物过量的报道。如怀疑药物过量，应密切注意不良反应并采取适当的措施。

目前尚未发现和其他药物存在药物相互作用。

1、临床前研究对患有A型血友病的小鼠、大鼠、家兔和犬在使用本品后，安全有效的恢复凝血的能力进行评价。剂量为临床推荐剂量的几倍（按公斤体重折算），未见试验动物出现急性和亚急性毒性反应。

2、致癌、致突变和生殖损伤：未对本品进行致突变和致癌及生殖损伤的研究。本品与第一代产品相比具有相似性，包括其生化和生理化学性质以及非临床体内药理学和毒理学特性。由此推断，第一代产品和本品的致突变和致癌潜力相似。在第一代药物体外研究中，采用剂量明显高于预期临床用大剂量时，未证实回复突变和染色体畸变。体内动物研究采用预期临床使用剂量的10-40倍范围内的剂量，未见致突变作用。由于所有非人类哺乳种属对异源性蛋白的免疫应答反应，因此无法研究动物的长期致癌作用。

3、临床药理学：本品临时替代有效凝血所必需的凝血因子Ⅷ。

4、药效学：血友病患者的aPTT时间延长。通常体外测定激活部分促凝血酶原激酶时间（aPTT）来确定Ⅷ因子的生物学活性。使用本品治疗可以在有效剂量阶段使aPTT时间正常化。

1、在一项关键性交叉设计的临床试验中，30例既往接受过治疗的患者[PTPs]（≥12岁）单次输注本品50IU/kg，随后注射另一种全序列重组因子Ⅷ作为对照；或首先单次输注FLrF，随后再应用本品。采用一期法，测定了这两种制品的血液内浓度。在平均C_max和AUC_∞方面，本品与FLrF比值的90%置信区间处于预先定义的界限内（80%-125%），证明本品与FLrF具有药代动力学等效性。上述各组患者的本品药代参数详见说明书。

2、此外，在本试验中，25例PTPs患者接受剂量为50IU/kg的本品单次注射，之后随访6个月。基线与第6个月比较，药代动力学参数相似，表明本品的药代动力学特点不存在时间依赖性变化；在本品的C_max和AUC_∞平均数值方面，第6个月与基线比值的90%置信区间处于预先确定的界限内（80%-125%）。

3、儿科人群（12-16岁）：在7例既往接受过治疗的12-16岁患者中进行了本品药代动力学研究。在这些儿科患者中，药代动力学参数与成人接受50IU/kg一次给药后的结果相似。7例患者平均(±SD)C_max和AUC_∞分别为1.09±0.21IU/mL和11.5±5.2IU•h/mL，平均清除率和血浆半衰期分别为5.23±2.36mL/h/kg和8.03±2.44小时（范围3.52-10.6小时），平均K值和体内回收率分别为2.18±0.41(IU/dL)/(IU/kg)和112±23%。

于2-8℃避光保存和运输。禁止冷冻。

进口药品注册标准JS20160105。