注射用氟尿嘧啶

本品主要成分为氟尿嘧啶。

本品为白色或类白色的疏松块状物。

1、本品可用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移性肝癌、胆道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗；

2、用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；

3、可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗；

4、头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗。

0.25g；0.5g。

本品须先用适量注射用水溶解后使用。

1、成人常用量：

（1）缓慢静脉滴注，每日0.5-1mg，每3-4周连用5日。也可每周1次，每次0.5-0.75g，连用2-4周后休息2周作为一疗程。静脉滴注速度愈慢，疗效愈好而毒副作用相应减轻。

（2）动脉插管注射，每次0.75-1g。

（3）腹腔内注射按体表面积一次500-600mg/m²，每周1次，2-4次为1疗程。

2、小儿常用量：静脉滴注。按体重每次10-12mg/kg。

3、老年人、肝肾功能不全，特别是骨髓抑制者应降低用量。

1、恶心、食欲减退或呕吐，一般剂量多不严重。

2、偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。

3、周围血白细胞减少常见，大多在疗程开始后2-3周内达最低点，约在3-4周后恢复正常，血小板减少罕见。

4、极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等。

5、脱发或注入药物的静脉上升性色素沉着相当多见。

6、静脉滴注处药物外溢可引起局部疼痛、坏死或蜂窝组织炎。

7、长期应用可导致神经系统毒性。

8、长期动脉插管投给氟尿嘧啶，可引起动脉栓塞或血栓的形成、局部感染、脓肿形成或栓塞性静脉炎等。

9、偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化。

上市后监测到氟尿嘧啶注射剂的以下不良反应（发生率未知）：

1、胃肠系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、腹胀、食管炎、消化道出血、肠胃胀气、肠炎、肠梗阻；

2、血液及淋巴系统：骨髓抑制、粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、贫血；

3、全身及给药部位反应：胸闷、虚弱、发热、高热、寒战、注射部位反应、粘膜溃疡、外周肿胀；

4、代谢及营养：低钾血症、低钙血症、低钠血症、高氨血症、电解质失衡；

5、皮肤及皮下组织：皮疹（包括荨麻疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹、丘疹、红斑性发疹）、瘙痒、红斑、潮红、脱发、掌跖感觉丧失性红斑、指（趾）甲改变、皮肤干燥皲裂、剥脱性皮炎、皮肤色素沉着、口腔溃疡、粘膜炎；

6、神经系统：头痛、头晕、感觉减退、震颤、神经毒性、帕金森病症状、意识丧失、言语障碍、脑病；

7、血管及淋巴管：静脉炎、高血压、低血压、血栓栓塞；

8、呼吸系统、胸及纵隔：呃逆、呼吸困难、呼吸急促、咳嗽、鼻衄、支气管痉挛、喉头水肿；

9、心脏器官：心悸、心律失常（如心动过速、心动过缓、频发室性早搏）、心肌缺血、心脏毒性、心力衰竭；

10、免疫系统：过敏反应、过敏性休克；

11、精神系统：精神障碍（包括但不限于幻听、幻视、烦躁、欣快）、睡眠障碍、意识模糊、嗜睡；

12、肌肉骨骼及结缔组织：肌痛、背痛、关节痛、肌无力、肌痉挛； 

13、眼器官：视物模糊、过度流泪、泪道狭窄、视力变化、畏光；

14、其他：食欲减退、肝生化指标异常、肾功能损害、感染、耳鸣、眩晕。

1、对本品有严重过敏者禁用。

2、孕妇及哺乳期妇女禁用。

3、伴发水痘或带状疱疹时禁用。

1、本品不可用作鞘内注射。

2、本品在动物实验中有致畸和致癌性，但在人类，其致突、致畸和致癌性均明显低于氮芥类或其他细胞毒性药物。长期应用本品而致发第2个原发恶性肿瘤的危险比氮芥等烷化剂为小。

3、除有意识地单用本品较小剂量作放射增敏剂外，一般不宜和放射治疗同用。

4、有下列情况者慎用本品：肝功能明显异常；周围血白细胞计数低于3500/mm³、血小板低于5万/mm³者；感染、出血（包括皮下和胃肠道）或发热超过38℃者；明显胃肠道梗阻；失水或（和）酸碱、电解质平衡失调者。

5、开始治疗前及疗程中应定期检查周围血象。

6、使用本品时，不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。

7、双嘧啶脱氢酶（DPD）活性低下或缺失的患者发生严重或致命不良反应的风险增加：DPD基因中某些纯合子或某些复合杂合子突变，导致患者DPD活性完全缺失或几乎完全缺失，这类患者中，出现由氟尿嘧啶引起的急性早发性毒性和严重、危及生命或致命的不良反应的风险会增加（如粘膜炎、腹泻、中性粒细胞减少和神经毒性）。而具有部分DPD活性的患者中，出现由氟尿嘧啶引起的严重、危及生命或致命的不良反应的风险也可能会增加。对于证据显示有急性早发或异常严重毒性的患者，意味着可能几乎缺失或完全缺失DPD活性，对该类患者进行监测，根据观察到的毒性的发作，持续时间和严重程度的临床评估，应暂停给药或永远终止使用氟尿嘧啶。对于完全没有DPD活性的患者，目前没有已被证明安全的氟尿嘧啶剂量。而对于具有部分DPD活性的患者，缺乏特殊试验数据为DPD活性低下的患者推荐合适的氟尿嘧啶治疗剂量。

8、心脏毒性：氟尿嘧啶可能会引起心脏毒性，包括心绞痛、心肌梗塞/缺血、心律失常和心力衰竭。目前已报告的导致心脏毒性的风险因素是连续滴注给药，而不是静脉推注给药以及存在冠状动脉疾病。发现心脏毒性应暂停给药。对于心脏毒性消退的患者，恢复给药的风险尚未确定。

9、脑病：氟尿嘧啶可在没有肝脏疾病或其他未识别原因的情况下引起高氨血症性脑病、白质脑病、后部可逆性脑病综合征（PRES）。脑病常和乳酸酸中毒同时发生。脑病的体征或症状包括精神状态改变、精神错乱、定向障碍、昏迷或共济失调。如果患者出现上述任何症状，暂停治疗并立即检测血清氨水平。如果血清氨水平升高，则开始降氨治疗。

10、神经系统毒性：氟尿嘧啶可能引起神经毒性，包括急性小脑综合征和其他神经系统事件。神经系统症状包括意识模糊、定向障碍、共济失调或视力障碍。出现神经系统毒性应暂停给药。对于神经毒性消退的患者，目前没有充足的数据能明确恢复给药的风险。

11、腹泻：氟尿嘧啶可引起严重腹泻。对于出现3级或4级腹泻的患者应暂停给药，待症状消退或强度降至1级后方可继续治疗，并在后续治疗时需要降低剂量。必要时给予补液，补充电解质或止泻治疗。

12、掌跖感觉丧失性红斑：氟尿嘧啶可引起掌跖感觉丧失性红斑，也被称为手足综合征（HFS）。HFS的症状包括刺痛感、疼痛、肿胀和有压痛和脱屑的红斑。相比于氟尿嘧啶以推注方式给药，连续滴注给药时HFS更常发生。据报道，在之前接受过化疗的患者中HFS发生率更高。通常在氟尿嘧啶给药8到9周后观察到HFS，但可能更早发生。应建立HFS症状缓解的支持性措施。对于出现2级或3级HFS症状的患者应暂停给药；当HFS完全消退或严重程度降至1级时，再降低剂量恢复给药。

13、骨髓抑制：氟尿嘧啶可能引起严重致命的骨髓抑制，症状包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。通常在氟尿嘧啶给药后9至14天观察到中性粒细胞计数的最低点。在给患者实施氟尿嘧啶的每个治疗周期之前，应提前获得全血细胞计数，如果按照每周或类似的时间表给药，则根据需要每周监测一次。如果发现骨髓抑制应暂停给药直至4级骨髓抑制消退，当骨髓抑制已经消退或改善至1级时，降低剂量恢复给药。

14、粘膜炎：氟尿嘧啶可引起粘膜炎、口腔炎或食管炎，这些可能导致粘膜脱落或溃疡。据报道，与连续静脉滴注给药方式相比，静脉推注给药的粘膜炎发生率更高。对于3级或4级粘膜炎患者应暂停给药，一旦粘膜炎消退或者改善至1级，则降低剂量恢复给药。

本品能透过胎盘屏障并能进入乳汁，对胎儿和婴儿造成损害。因此，严格禁止孕妇或哺乳期妇女使用。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

老年人，肝肾功能不全，特别是有骨髓抑制者，剂量应减少。

1、与甲氨喋呤合用，应先给予后者，4-6小时后，再给予氟尿嘧啶，否则会减效。

2、用本品时宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。

应立即在医师知道下即使抢救。

1、本品在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻。此外，它还可转变为三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，本品的活性代谢物5－氟尿嘧啶脱氧核苷及甲撑基四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制DNA的合成。

2、本品对增殖细胞有明显杀灭作用，对S期细胞特别明显，但它同时又可延缓G1期细胞向S期移行，因而出现自限现象。

1、遗传毒性：

本品在体外能诱导小鼠胚胎纤维细胞的癌性变，但致癌性与致突变之间的关系尚不明确。尽管本品对TA92、TA98和TA100鼠伤寒沙门氏菌未见致突变作用，但对TA1535、TA1537、TA1538鼠伤寒沙门氏菌和酿酒酵母菌又致突变作用。此外，本品小鼠骨髓微核试验结果阳性。在体外试验中，本品高浓度下可引起仓鼠成纤维细胞染色体断裂。

2、生殖毒性：

（1）大鼠腹腔注射本品125或250mg/kg可引起染色体畸变和精原细胞染色体结构的改变，也能抑制精原细胞的分化，从而导致不育。雌性大鼠在排卵前连续3周每周腹腔注射本品25或50mg/kg，能明显减少交配的发生，延缓胚胎植入前后的发育，增加植入前的死亡率，并导致胚胎染色体异常。

（2）动物试验显示本品具有致畸作用。尽管尚无氟尿嘧啶引起人类畸形的直接证据，但应重视的是，其他DNA合成抑制剂已有导致人类畸形的报道。因此有生育可能的妇女应避免怀孕。如果患者在孕期使用本品或在用药期间怀孕，应被告知本品对胎儿的潜在危险。只有当本品的潜在益处大于对胚胎的潜在危险时，才可在孕期使用本品。

（3）尚无本品围产期毒性研究资料，但本品可通过胎盘进入大鼠胎仔的血液循环，导致胚胎的吸收和死亡。尚不清楚本品是否经人乳排泄，鉴于本品可抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，母亲在使用本品时应停止哺乳。

3、致癌性：

尚无较充分评价本品致癌性的动物长期给药的试验资料。大鼠连续52周，每周5天连续经口给予本品0.3、1、3mg/只，随后观察6个月，未见致癌作用。雄性大鼠每周1次，连续52周静脉注射本品33mg/kg，随后观察其生命过程，也未见致癌作用。雌性小鼠每周一次，连续16周静脉注射本品1mg/只，对肺腺癌的发生率无影响。但根据现有资料尚不能对本品的人体致癌性作出评价。

1、口服吸收不规则，一般经血管给药，剂量在15mg/kg时血药浓度可达10-4-10-3mol/L。药物自血中清除为一房室开放模型，T_1/2α为10-20分钟，T_1/2β为20小时，3小时后下降至10-8mol/L。在体内可分布于全身各组织，在肿瘤组织中浓度较高。本品为细胞周期特异性药，主要抑制S期瘤细胞，大剂量用药能透过血脑屏障，静注后于半小时内到达脑脊液中，并可维持3小时。

2、本品主要经由肝脏分解代谢，大部分分解为二氧化碳经呼吸道排出体外。约15%在给药1小时内经肾以原形药排出体外。

遮光，密闭（10-30℃）保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH15282005-2015Z。

国药准字H20051137（0.25g）；国药准字H20051138（0.5g）。