更昔洛韦胶囊

本品主要成份为更昔洛韦。

本品为硬胶囊剂，内容物为白色颗粒。

本品为抗病毒药，用于免疫损伤引起巨细胞病毒感染的患者。

1、免疫功能损伤（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎的维持治疗。

2、预防可能发生于器官移植受者的巨细胞病毒感染。

3、预防晚期HIV感染患者的巨细胞病毒感染。

0.25g。

1、肾功能正常情况下：

（1）巨细胞病毒CMV视网膜炎的维持治疗：在诱导治疗后，推荐维持量为每次1000mg，一天3次，与食物同服。也可在非睡眠时每次服500mg，每3小时1次，每日6次，与食物同服。维持治疗时。

（2）若CMV视网膜炎有发展，则应重新进行诱导治疗。

（3）晚期人类免疫缺陷病毒HIV感染患者CMV病的预防：预防剂量为每次1000mg，一天3次，与食物同服。

（4）器官移植受者CMV病的预防：预防剂量为每次1000mg，一天3次，与食物同服。用药疗程根据免疫抑制时间和程度确定。

2、若患者肾功能减退，则应根据肌酐清除率酌情调整用量，如下：

（1）肌酐清除率≥70ml/min，更昔洛韦胶囊剂量为1次1000mg，1日3次；或1次500mg，1日6次，每隔3小时服1次。

（2）肌酐清除率50-69ml/min，更昔洛韦胶囊剂量为1天1500mg或500mg，1日3次。

（3）肌酐清除率25-49ml/min，1天1000mg或1次500mg，1日2次。

（4）肌酐清除率10-24ml/min，1天500mg。

（5）肌酐清除率＜10ml/min，继血液透析后，每周3次，一次500mg。

1、贾振军通过更昔洛韦胶囊联合更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹性角膜炎的临床疗效分析，得出结论采用更昔洛韦胶囊联合更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹性角膜患者比单独使用更昔洛韦眼用凝胶治疗的效果要有效很多，并且不良反应很小，值得推广。（中国医药指南，2018，16(33)：145）

2、翟英会通过更昔洛韦胶囊治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的临床观察，得出结论对单纯疱疹病毒性角膜炎采取更昔洛韦胶囊进行治疗，可以使患者相关症状得到明显改善，治愈时间明显缩短，对患者病情恢复起到良好的促进作用，具有临床推广价值。 （医药论坛杂志，2017，38(04)：146-147）

3、匡慧敏通过更昔洛韦胶囊及其眼用凝胶对单纯疱疹性角膜炎患者的临床疗效评价，得出结论采用更昔洛韦胶囊与更昔洛韦眼用凝胶剂联用治疗单纯疱疹性角膜炎患者的临床疗效优于单用更昔洛韦眼用凝胶的疗效，并且随访1年间其复发率较低。 （抗感染药学，2016，13(04)：878-879）

1、本品可引起粒细胞减少/中性白细胞减少及血小板减少。

2、罕见：头痛、头昏、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食、消化道出血、心律失常、血压升高或血压降低、寒战、血尿、血尿素氨增加、脱发、瘙庠、荨麻疹、血糖降低、浮肿、周身不适、肌酐增加、嗜伊红细胞增多症等。

3、有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现视网膜剥离。

对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。

1、给患者的信息：

（1）更昔洛韦的主要毒性为中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，必要时需进行剂量调整包括停药。应强调在治疗中密切接受血细胞计数检查的重要性。

（2）更昔洛韦与肌酐升高有关。

（3）更昔洛韦可能造成胎儿损害，不建议妊娠期使用。建议育龄女性在使用本品治疗时需采取有效的避孕措施，男性在治疗期间和治疗后至少90天应避孕。

（4）HIV阳性患者：本品与齐多夫定同时使用可能引起严重的粒细胞减少症。与地丹诺辛同时使用可引起血清地丹诺辛浓度显著提高。

（5）HIV阳性伴CMV视网膜炎患者：更昔洛韦不是CMV视网膜炎的治疗药物，免疫损伤的患者在治疗中和治疗后可能持续经历视网膜炎的发展过程。建议患者在接受本品治疗期间最少4至6周进行1次眼科随访检查。有些患者可能需要更频繁的随访。

（6）器官移植受者：在对照临床试验中，接受本品的器官移植受者肾损害的发生率高，特别是合并使用肾毒性药物者，如环孢菌素和两性霉素B。虽然此毒性反应的特异性机制尚未确定，且大多数病例为可逆反应，但在同一试验中，接受本品的患者比接受安慰剂的患者肾损害的发生率高，提示本品起重要作用。

2、实验室检查：由于接受本品的患者出现中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少的频率高，推荐定期进行全血细胞计数和血小板计数，特别是以往使用更昔洛韦或其他核苷类似物出现白细胞减少或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000个/μl者。肾功能不全患者需密切监测血清肌酐的清除率以进行必要的剂量调整。

3、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）更昔洛韦在人类用药的推荐剂量水平可能引起致畸和胚胎毒性。没有对妊娠妇女的足够的、良好对照的研究。故仅在充分显示治疗益处超过对胎儿潜在危害的情况下，方可使用本品。 

（2）对更昔洛韦是否分泌入人类乳汁的情况未知，因此，哺乳期妇女慎用。如哺乳期妇女必须接受本品，则应在治疗时停止授乳。

4、儿童用药：接受本品治疗的儿童不良事件与成人相似，最常报告的是粒细胞减少症和血小板减少。在潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。

5、老年用药：一般来说，由于老年患者肝、肾或心脏功能减低，以及合并其他疾病或药物治疗，所以对老年患者选剂量时应特别小心，通常从剂量范围的最低点开始。

6、药物过量：

（1）未见口服本品过量的报道。剂量高达6000mg/天时，一次1000mg，一天6次或一次2000mg，一天3次，除发生短暂性白细胞减少外，未见其他毒副作用。

（2）对于用药过量患者，透析和水化能降低药物血浆浓度。必要时可考虑使用造血生长因子。

1、地丹诺辛：在口腹本品前2小时或同时服用地丹诺辛，可使地丹诺新稳态AUC_0-12增加111±114％。在口服本品前2小时服用地丹若辛，更昔洛韦的稳态AUC下降21±17％，但两药同时使用时更昔洛韦的AUC不受影响。两种药物的肾清除率均没有显著改变。

2、齐多夫定：当口服本品每次1000mg，每8小时1次和齐多夫定每次1000mg，每4小时1次时，更昔洛韦的平均稳态AUC_0-8下降17±25％。齐多夫定稳态AUC_0-4增中19±27％。由于齐多夫定与更昔洛韦均有可能引起中性粒细胞减少和贫血，一些患者可能不能耐受两种药物的全量联合使用。

3、丙磺舒：当口服本品每次1000mg，每8小时1次和丙黄舒每次500mg，每6小时1次时，更昔洛韦的平均稳态AUC_0-8增加53±91％，肾清除率降低22±20％，这种相互作用与竞争肾小管分泌有关。

4、亚胺培南-西司他丁：同时接受本品和亚胺培南－西司他丁的患者有出现无显著特点的癫痫发作的报道，故除非潜在获益超过风险，这些药物不可同时使用。

5、其他药物：抑制快速分裂细胞群如骨髓、精原细胞、皮肤生发层和胃肠道粘膜细胞复制的药物与更昔洛韦合用均可增加毒性。因此，此类药物如氨苯砜、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、长春新碱、长春碱、阿霉素、二性霉素B、甲氧苄氨嘧啶/黄胺甲基异恶唑复合物或其他核苷类似物仅可在潜在狭益超过风险时与本品同时使用。

1、本品为一种2′—脱氧鸟嘌呤核苷的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被巨细胞病毒（CMV）编码的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在CMV感染的细胞内，三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高100倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在CMV感染的细胞内持续数天。

2、更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式抑制病毒的DNA合成： 

（1）竞争性地抑制病毒DNA聚合酶。

（2）共同进入病毒DNA内，从而导致病毒DNA延长的终止。 

（3）临床已证实，本品对CMV和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。

1、遗传毒性：本品Ames试验结果阴性。体外试验中，更昔洛韦可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦静脉注射给药量相当于临床暴露量的2.8至10倍时，有致裂变作用，但在与临床暴露量相当时无此作用。

2、生殖毒性：雌性小鼠静脉给予更昔洛韦的暴露量约为临床暴露量的1.7倍时，可引起交配行为减少，生育能力减低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品0.2-10mg/kg时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。

3、更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在相当于2倍临床暴露量下，至少85％的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予更昔洛韦（相当于临床暴露量的1.7倍），可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。

4、致癌性：小鼠长期（18个月）经口给予更昔洛韦剂量为1000mg/kg/日时，有致癌作用。当剂量为1000mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1mg/kg/日时，未观察到致癌作用。

1、吸收：在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为5％，进食后为6％至9％。当进餐时口服更昔洛韦剂量3g/日（500mg每3小时一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小时血清浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（C_max）测定稳态吸收程度，两种服用方法得到的结果相似，分别为AUC_0-2415.9±4.2和15.4±4.3μg·h／m，C_max1.02±0.21和1.18±0.36μg／ml。

2、分布：静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为0.74±0.15L/kg。口服制剂，未观察到AUC和用药者体重（范围：55至128kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量。在更昔洛韦浓度为0.5至51μg/ml下血浆蛋白结合率为1％至2％。

3、代谢：单次口服[sup]14[/sup]C标记的更昔洛韦1000mg后，86±3％的服用量经粪便排泄，5±1％经尿液排泄。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过1％和2％。

4、清除：口服时，日总剂量4g呈线形动力学。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泌。口服更昔洛韦后，在24小时内达到稳态。口服后肾脏清除率为3.1±1.2ml/min/kg。口服给药后半衰期为4.8±0.9小时。

5、特殊人群：

（1）肾脏损害：44例实体器官移植受体或HIV阳性患者口服本品后，随着肾功能下降，出现更昔洛韦清除率明显降低AUC_0-24增加。因此，有必要对肾功能不全患者调整更昔洛韦的剂量。血液透析可使更昔洛韦的血浆浓度降低50％。

（2）种族和性别：每次口吸服1000mg，每8小时一次，显示黑种人（16％）和西班牙裔（20％）患者的稳态C_max和AUC0-8与白种人相比，呈较低的趋势。未观察到男性和女性（12％）之间的差异。

密封保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH04312003。

1、取本品内容物适量（约相当于更昔洛韦30mg），研细，加水10ml，置水浴上温热使更昔洛韦溶解，滤过，滤液中加氨制硝酸银试液数滴，即发生白色絮状沉淀。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：取装量差异项下的内容物，研细，精密称取适量（约相当于更昔洛韦15mg），置50ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液1ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中分别含更昔洛韦1.5μg和0.15μg的溶液，作为对照溶液和灵敏度溶液；另精密称取鸟嘌呤对照品10mg，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液适量使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为鸟嘌呤对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取灵敏度溶液20μl注入液相色谱仪，主成份峰信噪比应大于10。精密量取供试品溶液、对照溶液与鸟嘌呤对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，含鸟嘌呤不得过更昔洛韦标示量的0.5%；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的杂质峰忽略不计（0.05%）。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中约含更昔洛韦10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401），在255nm的波长处测定吸光度；另取更昔洛韦对照品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸光度，计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2015年版四部通则0103）。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用强酸性阳离子交换键合全多孔不规则形硅胶为填充剂（SCX-UG80，4.6mm×250mm，5mm或其他适宜色谱柱）；以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH值至2.5-2.7）-乙腈（90：10）为流动相；检测波长为254nm；柱温40℃。取更昔洛韦对照品约4mg，加甲酸溶液（1→2）1ml使溶解，水浴加热20分钟，放冷，加流动相20ml，摇匀，作为系统适用性溶液（临用新配）。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按更昔洛韦峰计算不低于4000，更昔洛韦峰与相邻杂质峰（相对保留时间约为0.95）的分离度应大于1.4。

2、测定法：取装量差异项下的内容物，研细，精密称取适量（约相当于更昔洛韦20mg），置50ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液1ml，振摇使更昔洛韦溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取更昔洛韦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。