加替沙星片

本品主要成份为加替沙星。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

本品主要用于由敏感病原体所致的各种感染性疾病，包括慢性支气管炎急性发作，急性鼻窦炎，社区获得性肺炎，单纯性尿路感染（膀胱炎）和复杂性尿路感染，急性肾盂肾炎，男性淋球菌性尿路炎症或直肠感染和女性淋球菌性宫颈感染。

（1）0.1g；（2）0.2g；（3）0.4g。

1、口服，一日1次，每次400mg。用药剂量指南如下：

（1）慢性支气管炎急性发作，每日剂量为400mg，疗程为7-10天。

（2）急性鼻窦炎，每日剂量为400mg，疗程为10天。

（3）社区获得性肺炎，每日剂量为400mg，疗程为7-14天。

（4）单纯性尿路感染，每日剂量为400mg，疗程为单剂；或每日剂量为200mg，疗程为3-5天。

（5）复杂性尿路感染，每日剂量为00mg，疗程为7-10天。

（6）急性肾盂肾炎，每日剂量为400mg，疗程为7-10天。

（7）男性单纯性淋球菌尿路感染，每日剂量为400mg，疗程为单剂。

（8）女性宫颈和直肠淋球菌感染，每日剂量为400mg，疗程为单剂。

2、由于加替沙星主要经肾脏排泄，所以建议肌酐清除率＜40ml/min的病人应作剂量调整，包括正在作血液透析和不卧床腹膜透的病人，推荐剂量如下：

（1）肌酐清除率≥40ml/min，初始剂量400mg，维持剂量400mg/天。

（2）肌酐清除率＜40ml/min，初始剂量400mg，维持剂量200mg/天。

（3）血液透析≥40ml/min，初始剂量400mg，维持剂量200mg/天。

（4）持续腹膜透析，初始剂量400mg，维持剂量200mg/天。

（5）维持剂量从用药第二天开始。

（6）肾功能不全患者采用单剂400mg治疗单纯性尿路感染或淋病，和每日200mg，使用3天治疗单纯性尿路感染时，无须调整本品剂量。

3、慢性肝炎：中度肝损害的患者不需作剂量调整，尚未获得严重肝功能损害者的任何数据。

1、本品的国内外临床试验中常见的不良反应为：恶心、阴道炎、腹泻、头痛、眩晕。

2、发生率较低的药物相关不良事件包括：

（1）全身反应：变态反应，寒战，发热，背痛和胸痛。

（2）心血管系统：心悸。消化系统：腹痛，便秘，消化不良，舌炎，念珠菌性口腔炎，口腔炎，口腔溃疡，呕吐。

（3）代谢与营养系统：周围水肿。

（4）神经系统：多梦，失眠，感觉异常，震颤，血管扩张，眩晕。

（5）呼吸系统：呼吸困难，咽炎。

（6）皮肤及皮肤软组织：皮疹，出汗。

（7）特殊感官：视觉异常，味觉异常，耳鸣。

（8）泌尿生殖系统：排尿困难，血尿。

（9）其他罕见的相关不良事件有：思维异常，烦躁不安，不能耐受酒精，食欲不振，焦虑，关节痛，关节炎，虚弱，哮喘（支气管痉挛），共济失调，骨痛，心动过缓，乳房疼痛，唇炎，结肠炎，意识模糊，惊厥，紫绀，人格解体，抑郁，糖尿病，皮肤干燥，吞咽困难，耳病，瘀斑，水肿，鼻衄，欣快感，眼痛，面部水肿，胃肠胀气，胃炎，胃肠出血，牙龈炎，口臭，幻觉，呕血，敌意，感觉过敏，高血糖，高血压，肌张力增加，过度通气，低血糖，下肢痛性痉挛，淋巴结病，斑丘疹，子宫出血，偏头痛，嘴部水肿，肌痛，肌无力，颈痛，神经过敏，惊慌，妄想狂，嗅觉倒错，瘙痒，伪膜性肠炎，精神病，上睑下垂，直肠出血，嗜睡，紧张，胸骨下胸痛，心动过速，味觉丧失，口干，舌肿，疱疹等。

（10）实验室检查异常改变发生率低，包括：白细胞减少，血小板减少，ALT或AST增高以及碱性磷酸酶，总胆红素，血清淀粉酶，电解质异常等。

3、严重和其他重要的不良反应：主动脉瘤和主动脉夹层的风险。

1、本品禁用于对加替沙星或喹诺酮类药物过敏者。

2、糖尿病患者禁用。

1、血糖异常：

（1）已经报道了加替沙星引起的血糖失调，包括症状性低血糖症和高血糖症。这些事件通常在糖尿病患者中报道。但是，低血糖症已经在没有糖尿病病史的患者中产生。除了糖尿病以外，服用加替沙星时与血糖代谢异常相关的其他危险因素包括老年、肾功能不全、改变葡萄糖的伴行用药（特别是降血糖用药）。具有这些危险因素的患者应该密切监控葡萄糖失调。如果用加替沙星治疗的任何患者发生低血糖症或者高血糖症的症候和症状，必须立刻进行适当的治疗，并应该停用加替沙星。  

（2）已有报道血糖的暂时异常，通常包括开始治疗3天内血清胰岛素水平升高和血糖水平降低，有时导致严重低血糖症。也已经观察到了高血糖症，甚至某些病例为严重高血糖症。高血糖症通常在应用加替沙星第3天后发生。  

（3）在加替沙星上市后，已有报道应用加替沙星治疗的患者中极少数出现严重血糖异常。这些异常包括高渗性非酮症高血糖昏迷、糖尿病酮症酸中毒、低血糖昏迷、痉挛和精神状态改变（包括意识丧失）。虽然少数导致致死后果，但是如果得到适当处理，这些事件中大多数是可逆的。

2、加替沙星与其他喹诺酮类药物类似，可使心电图Q-T间期延长。Q-T间期延长、低血钾或急性心肌缺血患者应避免使用本品。本品不宜与IA类（如奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药物合用；正在使用可引起心电图Q-T间期延长药物（如西沙比利，红霉素，三环类抗抑郁药）的患者慎用本品。

3、喹诺酮类药物可引起中枢神经系统异常，如紧张、激动、失眠、焦虑、恶梦、颅内压增高等。对患有或疑有中枢神经系统疾患的患者，如严重脑动脉粥样硬化、癫痫或存在癫痫发作因素等，应慎用本品。本品可能会引起眩晕和轻度头痛，从事驾驶汽车等机械作业或从事其他需要精神神经系统警觉或协调活动的患者应慎用。此外，非甾体类消炎镇痛药物与喹诺酮类药物同时使用，可能会增加中枢神经系统刺激症状和抽搐发生的危险性。

4、喹诺酮类药物有时可引起严重的甚至致命的过敏反应。对首次发现皮疹或者其他过敏反应时，应立即停用本品。严重过敏反应发生时，可根据临床需要用肾上腺素或其它复苏方法治疗，包括吸氧、输液、抗组胺药、皮质激素、升压胺类药物以及气道管理等。

5、有报道接受包括本品在内的几乎所有的抗菌药物治疗后可能发生轻度至致命性伪膜性肠炎。因此，对使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人应考虑这一诊断。伪膜性肠炎的诊断成立后，即应开始治疗。轻度患者停用抗菌药物后即可恢复；中、重度患者，则应酌情补充液体、电解质，并针对艰难梭菌性肠炎抗菌治疗。

6、尽管尚未见到类似其他喹诺酮类药物引起的肩部、手部和跟腱需要外科治疗或长时间功能丧失的现象，但如果病人在接受本品治疗时有疼痛感，出现炎症反应或肌腱断裂等应停用本品，在未明确排除外肌腱炎或肌腱断裂前，患者应休息，并停止体育锻炼。肌腱断裂在喹诺酮类治疗中或治疗后均可发生。

7、已有病人在接受某些喹诺酮类药物后发生光毒性反应。虽在动物试验和临床试验中，未见本品在推荐剂量水平发生光毒性。但为保证医疗顺利实施，应避免过度日光或人工紫外线照射。如果出现晒伤样反应或发生皮肤损害，应及时就诊。

8、本品增加中枢神经系统刺激症状和抽搐发生的危险性。肾功能不全患者使用本品应注意调整剂量。

9、主动脉瘤和主动脉夹层的风险

流行病学研究报告使用氟喹诺酮类药物后两个月内主动脉瘤和主动脉夹层的发生率增加，尤其是老年患者。风险增加的原因尚未确定。对于已知患有主动脉瘤或主动脉瘤高风险的患者，仅在没有其他抗菌治疗可用的情况下，使用加替沙星片。

加替沙星对孕妇、授乳妇女的疗效的安全性尚未建立。孕妇和授乳妇女使用本品应谨慎，只有在使用本品所获益处大于对胎儿和婴儿可能的危险性时，才可考虑。

本品对儿童，青少年（18岁以下）的疗效和安全性尚未建立，目前不推荐使用。

老年患者更易患有肾功能降低，并且毒性反应的危险性也可能较大。因此，在选择给药剂量时应该小心，监测肾功能对此会有帮助。在加替沙星上市后，已有报道应用加替沙星治疗的老年患者血糖显著异常。老年患者可能患有未察觉的糖尿病、与年龄有关的肾功能降低，潜在的疾病，以及/或者正在应用影响葡萄糖代谢的合并用药，这些因素可能对血糖异常构成特殊的危险。当准备给患者应用加替沙星时，建议医生与可能出现低血糖症和/或者高血糖症（血糖代谢异常事件）危险的患者进行讨论，使患者清楚怎样检控其血糖变化，以及发生这样的变化时应该采取的措施。

流行病学研究报告使用氟喹诺酮类药物后两个月内主动脉瘤和主动脉夹层的发生率增加，尤其是老年患者。（见【注意事项】）。

1、本品与丙磺舒合用，可减缓加替沙星经肾排除。

2、本品与地高辛同时使用，在部分受试者发现地高辛血药浓度升高。故应监测服用地高辛患者的地高辛毒性反应的症状和体征。对表现出毒性症状和体征的患者，应测定地高辛的血药浓度，并适当调整地高辛剂量。但不推荐事先调整两药剂量。

3、同时使用加替沙星和影响葡萄糖代谢的药物可增加患者血糖代谢异常的危险。（见禁症和警告：血糖异常）抗糖尿病药物：合并应用格列本脲和其他降血糖药物后，观察到了影响葡萄糖代谢的药效学变化。当格列本脲与加替沙星合并用药时，没有观察到明显的药代动力学相互作用。

1、加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物，体外具有广谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同。加替沙星抗菌作用是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。

2、体外试验和临床使用结果均表明，加替沙星对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：

（1）革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌（仅限于对甲氧西林敏感的菌株）、肺炎链球菌（对青霉素敏感的菌株）。

（2）革兰氏阴性菌：大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇异变形杆菌。

（3）其他微生物：肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。

1、遗传毒性：Ames试验中本品对多种菌株无致突变作用，但是体外对沙门氏菌株TA102的有致突变作用。中国仓鼠V79细胞的基因突变和中国仓鼠CHL/IU细胞的遗传学试验结果均为阳性。类似的结果在其它喹诺酮类的药物也可见，这可能是由高浓度下本品对真核生物的II型DNA拓扑异构酶的抑制作用所致。本品经口和静脉给药的小鼠微核试验、大鼠经口给药的细胞遗传学试验、大鼠经口给药的DNA修复试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：大鼠经口给予以剂量高达200mg/kg（以每天全身暴露量〖AUC〗计，与人体最大推荐剂量等效），对大鼠生育力和生殖无不良反应。大鼠和家兔经口给予剂量分别达150mg/kg和50mg/kg（以AUC计，约为临床上人体最大推荐剂量的0.7和1.9倍），未见有致畸胎作用。但是，大鼠在器官形成期，经口或静脉给予剂量分别达200mg/kg和60mg/kg可引起胎仔骨骼畸形；经口或静脉给予剂量分别≥150mg/kg和≥30mg/kg时，可引起胎仔骨骼骨化延迟，包括出现波形肋骨。提示在此剂量下，有轻度的胎仔毒性。此毒性在其它的喹诺酮类药物也可见。大鼠在妊娠后期的最初阶段经口给药剂量达200mg/kg，并持续给药至哺乳期，可见后期的植入后胚胎丢失增加和新生仔鼠和围产期的死亡率升高。这些发现也提示了加替沙星的胎仔毒性。

3、致癌性：B6C3F1小鼠经掺食给药18月，雌、雄动物剂量分别为90mg/kg和81mg/kg（以AUC计，约为临床上人体最大推荐剂量下的0.13和0.18倍）；Fischer344大鼠经掺食给药2年，雌、雄动物剂量分别为139mg/kg和47mg/kg（以AUC计，约为人体最大推荐剂量的0.81和0.36倍），结果均未提示本品有促进肿瘤生长的作用，但是雄性动物当剂量达100mg/kg（以AUC计，约为人体最大推荐剂量的0.74倍）时，与对照组相比，可增加巨粒细胞淋巴（LGL）白血病的发生率，尽管这种增加稍高于已有历史性对照的范围，但是并不能认为雄性动物高剂量下的这些发现会影响到加替沙星临床用药的安全性。

1、吸收：本品口服吸收良好，且不受饮食因素影响，绝对生物利用度为96%，口服1-2小时后达加替沙星血药峰浓度。在临床推荐剂量范围内，加替沙星血药峰浓度（C_max）和血药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。口服本品200mg至800mg，连续14天，加替沙星的药代动力学呈线性和非时间依赖性。每天一次连续用药，第3天时可达血药稳态浓度。400mg每天一次口服，其稳态血药浓度峰值和谷值分别约为4mg/L和0.4mg/L。

2、分布：加替沙星蛋白结合率约为20%，与浓度无关。加替沙星在唾液中的浓度与其在血浆中的浓度大致相等，加替沙星广泛地分布在许多组织和液体中，在靶组织中的浓度较血清高。

3、代谢：加替沙星无酶诱导作用，不改变自身和其他合用药物的清除代谢。

4、排泄：加替沙星主要以原形经肾脏排出。口服本品后48小时，药物原形在尿中的回收率达70%以上，5%在粪便排出，而其乙二胺和甲基乙二胺代谢物在尿中的浓度不足摄入量的1%。加替沙星平均血浆消除半衰期7-14小时。本品口服或静脉注射后，粪便中加替沙星的原药回收率约5%，提示加替沙星也可经胆道和肠道排除。

5、老年人（≥65岁）：男女受试者单剂量口服400mg加替沙星后，仅发现老年女性受试者与年轻女性相比有轻微的药代动力学差异，老年女性的血药峰浓度增加21%，曲线下面积增加32%。这种差异主要是由于肾功能随年龄增加而减退，应根据肾功能情况，决定用量。

6、中度肝功能不全病人：一次口服400mg加替沙星，血药峰浓度和曲线下面积值较正常肝功能受试者分别轻度增高32%和23%。由于喹诺酮类的抗菌活性呈浓度依赖性，因此在这类病人中，血药峰浓度轻微增高，并不降低加替沙星的疗效。故该类患者使用本品无须调整剂量。尚无重度肝损害病人中加替沙星的药代动力学资料。

7、不同程度肾功能不全者：单次口服400mg加替沙星，随肾功能下降的程度不同加替沙星的表观总清除率（CI/F）相应降低，曲线下面积（AUC）相应增加。中度肾功能不全（肌酐清除率30-40ml/min）病人加替沙星清除率减少57%，重度（肌酐清除率<30ml/min）病人则减少77%。与肾功能正常受试者相比，中度肾功能不全者的加替沙星的全身暴露量增加2倍，重度肾功能不全者增加4倍。平均峰浓度略有增高。建议肌酐清除率<40ml/min，包括需要血液透析或腹膜透析者，加替沙星减量使用。

8、II型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）患者：每天口服本品400mg，连续10天，药代动力学参数，葡萄糖耐量试验和葡萄糖体内稳定性试验（空腹血清葡萄糖，血清胰岛素和C-肽测定）与健康人相似。首剂静脉注射或口服加替沙星后，血清胰岛素一过性轻度增加和血糖降低。经优降糖治疗已控制病情的糖尿病人多次口服本品，虽服药后血清胰岛素浓度降低，但无血糖水平变化。

遮光，密封，在干燥处保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-100）-2006Z-2014。

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、取本品细粉适量，用盐酸溶液（9-1000）溶解并制成每1ml中含加替沙星5μg的溶液，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IVA）测定，在292nm的波长处有最大吸收。

1、有关物质：取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加0.0025mol/L磷酸二氢钠溶液制成每1ml中约含加替沙星1μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液色谱峰的峰高约为满量程的15%。另精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（1.0%）。

2、溶出度：取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第一法），以盐酸溶液（9-1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适置，滤过，精密里取续滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中约含加替沙星10pg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IVA），在325mn的波长处测定吸光度；另取加替沙星对照品适量，用溶出介质溶解并稀释制成每1ml中约含加替沙星10_μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、水分：取本品，照水分测定法（中国药典2005年版二部附录VIII第一法A）测定，含水分不得过8.0%。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录VA）。

照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录VD）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺磷酸溶液[三乙胺溶液（1-100），用磷酸调节pH值至4.3土0.05]-乙腈（87:13）为流动相，检测波长为325mn,柱温为30℃，流速为每分钟1ml。分别称取加替沙星对照品和2-甲基哌嗪加替沙星对照品适量，加磷酸溶液（2-1000）适量使溶解，再用0.0025mol/L磷酸二氢钠溶液稀释制成每1ml中约含加替沙星0.5mg及2-甲基哌嗪加替沙星1μg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，加替沙星峰和2-甲基哌嗪加替沙星峰的分离度应大于5.0，理论塔板数按加替沙星峰计算不小于2000。

2、测定法：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于加替沙星100mg），置200ml量瓶中，加磷酸溶液（2-1000）适量（约24ml）使溶解，并用0.0025mol/L，磷酸二氢钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取加替沙星对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。