盐酸安非他酮缓释片

本品主要成分为盐酸安非他酮。

本品为紫色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于：

1、​治疗抑郁症。

2、用于辅助戒烟。

0.15g。

口服给药。本品为缓释片，需整片吞服，不应咀嚼、分服或压碎药片。

1、抑郁症：推荐每日剂量300mg，分两次口服，每次150mg，两次用药间隔至少8小时。开始治疗的前3天，每日剂量150mg，从第4天开始增加至每日剂量300mg。接受每日剂量300mg治疗数周后仍未见临床改善的患者，可增加至每日剂量400mg。单次给药剂量不得超过200mg。长期维持治疗时需定期评估患者情况，合理调整剂量。

2、辅助戒烟：开始治疗的前3天，每日剂量150mg，第4-7天改为每次150mg，每天2次，两次用药间隔至少8小时，从第8天开始每次150mg，每天1次或2次。每日剂量不得超过300mg。推荐疗程7-12周。若治疗7-12周后仍不见效，在充分评估患者获益风险后可考虑停止使用本品。是否进行超过12周的治疗，依据患者个体的获益风险而定。由于安非他酮的血药浓度需1周才能达到稳态，所以应在患者仍然吸烟时就开始给药，在开始本品治疗后的2周内的某日开始停止吸烟。肝功能损伤和肾功能损伤患者的用药参见[注意事项]。

参照原研品国外临床研究数据，对盐酸安非他酮缓释片两个适应症的相关不良反应进行分别汇总，不良反应可能有重叠。

一、治疗抑郁症

1、临床试验中出现的不良反应

由于临床试验是在不同条件下进行的，因此，一种药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验发生率进行比较，并且可能无法反映其在临床实践中的发生率。

导致治疗中止的不良反应

在盐酸安非他酮缓释片的安慰剂对照临床试验中，安慰剂组、300mg/天组和400mg/天组分别有4%、9%和11%的受试者因不良反应中止治疗。300mg/天和400mg/天组中至少1%受试者中止治疗且发生率至少为安慰剂组2倍的不良反应包括皮疹、恶心、激动、偏头痛。

常见不良反应

在接受盐酸安非他酮缓释片治疗的患者中，至少5%的患者发生，且发生率至少为安慰剂组2倍的不良反应如下。300mg/天主要不良反应包括：厌食、口干、皮疹、出汗、耳鸣和震颤。400mg/天主要不良反应包括：腹痛、激动、焦虑、头晕、口干、失眠、肌痛、恶心、心悸、咽炎、出汗、耳鸣、尿频。

在安非他酮临床开发过程中观察到的其他不良反应

除上述不良反应之外，还报告了以下不良反应：常见指的是至少1/100的受试者发生的不良反应，偶见指的是发生在1/100至1/1000的受试者中的不良反应，罕见指的是发生在不足1/1000的受试者中的不良反应。

全身：偶见：寒战、面部红肿、光过敏；罕见：不适。

心血管：偶见：体位性低血压、中风、心动过速和血管舒张；罕见：昏厥、心肌梗塞。

消化系统：偶见：肝脏功能异常、夜磨牙症、胃反流、齿龈炎、唾液分泌过多、黄疸、口腔溃疡、口腔炎、口渴；罕见：舌浮肿。

血液和淋巴：偶见：瘀斑。

代谢和营养：偶见：水肿及外周水肿。

肌肉骨骼：偶见：腿部痉挛。

神经系统：偶见：协调异常、性欲减退、人格解体、烦躁不安、情绪不稳、敌对情绪、运动机能亢进、肌张力增高、感觉减退、自杀意念和眩晕；罕见：遗忘症、共济失调、现实感丧失和轻度躁狂。

呼吸系统：罕见：支气管痉挛。

特殊感官：偶见：调节异常、干眼症。

泌尿生殖系统：偶见：阳痿、多尿、前列腺疾病。

体重变化：在安非他酮速释制剂的临床试验中，接受三环类抗抑郁药治疗的受试者中35%出现体重增加，而接受安非他酮速释制剂治疗的受试者中有9%出现该情况。需考虑本品潜在的厌食和/或体重减轻的风险。

2、上市后经验

在本品批准后使用期间有下列不良反应发生，由于这些反应来自不确定样本量人群的自发报告，因此不能确定所报告的发生率具有充分的可靠性，或不能确定这些反应的发生与患者药物暴露之间的因果关系。

全身：关节痛、肌痛、发热伴皮疹及其他迟发过敏反应。这些情况可能与血清疾病相似。

心血管：完全性房室传导阻滞、期外收缩、低血压、高血压（有些较严重，见注意事项）、静脉炎和肺栓塞。

消化系统：结肠炎、食道炎、胃肠道出血、牙龈出血、肝炎、肠穿孔、胰腺炎，胃溃疡。

内分泌系统：高血糖、低血糖症、低钠血症和抗利尿激素异常综合症。

血液和淋巴系统：贫血、白细胞增多症、白细胞减少症、淋巴结病变、全血细胞减少症和血小板减少症。安非他酮与华法林联用时，发现PT和/或INR改变，偶见出血和血栓并发症。

代谢和营养：糖尿。

肌肉骨路：肌肉强直、发热、横纹肌溶解和肌肉萎缩。

神经系统：脑电图（EEG）异常、攻击、运动功能丧失、失语症、昏迷、自杀、谵妄、妄想、发音困难、欣快感、锥体外系综合征（运动障碍、张力失常、运动功能减退，帕金森病）、幻觉、性欲增强、躁狂反应、神经痛、神经病、偏执狂反应、坐立不安，自杀倾向和暴露迟发性运动障碍。

呼吸系统：肺炎。

皮肤系统：脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎、多毛症、Stevens-Johnson综合征。

特殊感觉：耳聋、眼内压升高和瞳孔散大。

泌尿生殖系统：射精异常、膀胱炎、性交困难、排尿困难、男子乳腺发育、绝经、勃起痛、输卵管炎、尿失禁、尿潴留和阴道炎。

二、辅助戒烟

1、临床试验中出现的不良反应

由于临床试验是在不同条件下进行的，因此，一种药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验发生率进行比较，并且可能无法反映其在临床实践中的发生率。

导致治疗中止的不良反应

在盐酸安非他酮缓释片辅助戒烟的安慰剂对照临床试验中，接受盐酸安非他酮缓释片治疗的706名受试者和接受安慰剂治疗的313名患者中，分别有8%与5%因不良反应而中止治疗。导致中止治疗的常见不良事件包括：神经系统紊乱（3.4%），主要是震颤，皮肤疾病（2.4%），主要为皮疹。

常见不良反应

盐酸安非他酮缓释片最常见的不良反应为口干和失眠，发生率与剂量相关，通过减少剂量可以降低不良反应的发生率，避免睡前用药可降低失眠发生率。

在为期1年的维持治疗试验和12周慢性阻塞性肺病（COPD）的临床试验中，盐酸安非他酮缓释片不良反应的性质和数量与剂量效应试验及对照试验相似。

不论患者是否有精神病史，接受安非他酮治疗受试者的最常见不良事件与上市前临床试验相似。安非他酮组＞10%的受试者发生的不良事件为恶心、失眠和焦虑。另外，在安非他酮和安慰剂组中，＞2%的患者发生的精神病不良事件如下：在非精神病学队列中，为焦虑、紧张、做梦异常和失眠；在精神病队列中，为躁动、焦虑、恐慌、做梦异常、失眠和哭泣。

在安非他酮临床开发过程中观察到的其他不良反应

除上述不良反应外，在安非他酮缓释片治疗抑郁症和辅助戒烟的临床试验，以及安非他酮片临床试验中报告的不良反应如下。不良反应发生率是指在抑郁症（n=987）或辅助戒烟（n=1013）的安慰剂对照试验中，至少发生一次不良反应的受试者比例，或在安非他酮缓释片开放性监测试验中（n=3100）因不良反应需停止治疗的受试者比例。

常见指的是至少1/100的受试者发生的不良反应，偶见指的是发生在1/100至1/1000的受试者中的不良反应，罕见指的是发生在不足1/1000的受试者中的不良反应。

全身：常见：乏力、发热和头痛；偶见：寒战、腹股沟疝和光过敏；罕见：不适。

心血管：偶见：潮红、偏头痛、体位性低血压、卒中、心动过速和血管舒张；罕见：昏厥。

消化系统：常见：消化不良和呕吐；偶见：肝功能异常、夜磨牙症、吞咽困难、胃反流、齿龈炎、黄疸和口腔炎。

血液和淋巴：偶见：瘀斑。

代谢和营养：偶见：水肿及外周水肿。

肌肉骨骼：偶见：腿部痉挛和抽搐。

神经系统：常见：躁动、抑郁和烦躁；偶见：协调异常、CNS刺激、意识模糊、性欲减退、记忆力减退、人格解体、情绪不稳、敌对情绪、运动机能亢进、肌张力增高、感觉减退、感觉异常、自杀意念和眩晕；罕见：遗忘症、共济失调、现实感丧失和轻度躁狂。

呼吸系统：罕见：支气管痉挛。

皮肤：常见：出汗。

特殊感官：常见：视力模糊或复视；偶见：调节异常、干眼症。

泌尿生殖系统：常见：尿频；偶见：阳痿、多尿、尿急。

2、上市后经验

在本品批准后使用期间有下列不良反应发生，由于这些反应来自不确定样本量人群的自发报告，因此不能确定所报告的发生率具有充分的可靠性，或不能确定这些反应的发生与患者药物暴露之间的因果关系。

全身：关节痛、肌痛、发热伴皮疹及其他迟发过敏反应。这些情况可能与血清疾病相似。

心血管：心血管疾病、完全性房室传导阻滞、期外收缩、低血压、心肌梗塞、静脉炎和肺栓塞。

消化系统：结肠炎、食道炎、胃肠道出血、牙龈出血、肝炎、唾液增多、肠穿孔、肝损伤、胰腺炎、胃溃疡和大便异常。

内分泌系统：高血糖、低血糖症、低钠血症和抗利尿激素异常综合症。

血液和淋巴系统：贫血、白细胞增多症、白细胞减少症、淋巴结病变、全血细胞减少症和血小板减少症。安非他酮与华法林联用时，发现PT和/或INR改变，偶见出血和血栓并发症。

代谢和营养：糖尿。

肌肉骨骼：关节炎、肌肉强直、发热、横纹肌溶解和肌肉萎缩。

神经系统：脑电图（EEG）异常、攻击、运动功能丧失、失语症、昏迷、自杀、谵妄、妄想、发音困难、欣快感、锥体外系综合征（运动障碍、张力失常、运动功能减退、帕金森病）、幻觉、性欲增强、躁狂反应、神经痛、神经病、偏执狂反应、坐立不安，自杀倾向和暴露迟发性运动障碍。

呼吸系统：肺炎。皮肤系统：脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎、多毛症、Stevens-Johnson综合征。

特殊感觉：耳聋、眼内压升高和瞳孔散大。

泌尿生殖系统：射精异常、膀胱炎、性交困难、排尿困难、男子乳腺发育、绝经、勃起痛、前列腺疾病、输卵管炎、尿失禁、尿潴留、尿道疾病和阴道炎。

以下患者禁用。

1、癫痫发作患者。

2、使用其他含有安非他酮成分药物的患者。

3、目前或既往诊断为神经系贪食或厌食的患者，因为癫痫发作的发生率可能升高。

4、本品不得与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，停用本品后14天内禁用MAOI，停用MAOI后14天内禁用本品。本品与MAOI合用有血压升高的风险。接受利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂等可逆性MAOI治疗的患者禁用本品。

5、已知对安非他酮过敏或本品的其他成分过敏的患者。

6、突然戒酒或停用苯二氮䓬类、巴比妥类和抗癫痫药的患者。

1、自杀与抗抑郁药

罹患抑郁症的成年人与儿童患者，无论是否正在使用抗抑郁药物，均可能经历抑郁加重和/或产生自杀意念与行为（自杀倾向）或行为出现异常变化，并且该风险可能将持续至病情明显缓解。自杀是抑郁与某些其他精神疾病的已知风险，而且这些疾病本身即为自杀的强预测因素。已知抗抑郁药会使特定患者在治疗早期出现抑郁加重和产生自杀倾向。

抗抑郁药（选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）与其他）短期安慰剂对照试验的汇总分析显示，其增加了患有抑郁症或其他精神疾病的儿童、青少年及年轻成人（18至24周岁）患者产生自杀意念与行为（自杀倾向）的风险。短期临床试验显示，在24周岁以上成人中，与安慰剂相比，抗抑郁药并未增加出现自杀倾向的风险；在年满65周岁的成人中，与安慰剂相比，接受抗抑郁药会降低该风险。

在罹患抑郁症、强迫症或其他精神疾病的儿童与青少年中开展了安慰剂对照试验，并对这些试验进行汇总分析，其中包括在4400余名受试者中使用9种抗抑郁药的共24项短期试验。在罹患抑郁症或其他精神疾病的成人中开展了安慰剂对照试验，并对这些试验进行了汇总分析，其中包括在77000余名受试者中使用11种抗抑郁药的共295项短期试验（中位时间2个月）。不同药物的自杀倾向风险差异很大，但是在年轻受试者中，所研究的几乎所有药物均存在增加风险的趋势。在不同的适应症中，自杀倾向的绝对风险存在差异，其中抑郁症中的发生率最高。

在任何儿童相关的临床试验中，未出现自杀现象，在成人临床试验中有自杀情况，但这些数据尚不足以评价该药物对自杀的影响作用。

目前尚不知道在较长期用药时（如几个月以上），自杀风险是否会增加。但是在成人抑郁症患者中进行的安慰剂对照维持治疗临床试验数据证明，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复燃。

所有接受抗抑郁药物治疗的患者都应当接受适当的监测，严密观察是否出现了病情恶化、自杀倾向和行为异常变化，特别是在疗程开始的最初几个月内，或者是在改变用药剂量的时候（增加或减少剂量）。

在因重度抑郁症以及其他适应症而接受抗抑郁药物治疗的成人和儿童患者中，不论是否属于精神疾病，受试者都曾报告出现过以下症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（静坐困难）、轻度躁狂、躁狂症。尽管这些症状与临床上抑郁症的病情恶化和/或自杀风险的因果关系尚未得到证实，但是这些症状可能会是自杀行为的前兆。

如果患者的抑郁症病情持续恶化、出现自杀意念/行为、出现抑郁加重征象或自杀先兆，特别是当这些症状属于重度、突发或新出现的时候，应该考虑变更治疗方案，包括可能需停止用药。

在因抑郁症或其他适应症（不论是否属于精神疾病）接受抗抑郁药物治疗的过程中，要告诫家属或护理人员，应当密切监测患者的兴奋、易怒、行为异常变化或上述的其他症状，以及自杀倾向等，要及时将这些症状报告给医务人员或医疗机构。家属或护理人员每天都要进行病情监测。

为了减少用药过量的风险，处方本品时应该选最小剂量的片剂，并与良好的患者管理措施相配套。

2、戒烟治疗中的神经精神不良事件及自杀风险

严重的精神神经症状在安非他酮辅助戒烟的患者中有报导。这些上市后报道包括情绪变化（含抑郁和躁狂）、精神病、幻觉、偏执、妄想、杀人意念、敌意、激越、攻击、焦虑、惊恐自杀意念、自杀行为与自杀完成。部分患者在戒烟后可能出现尼古丁戒断症状，包括情绪低落。据报道，在不使用药物的情况下，尝试戒烟的吸烟者也会发生抑郁症，罕见自杀意念，但其中一些不良事件发生在服用盐酸安非他酮缓释片但仍继续吸烟的患者中。

不论既往是否有精神疾病，患者均有神经精神不良事件发生，部分病例的精神疾病恶化。应告诫家属或护理人员密切监测患者的躁动、情绪低落、非典型的行为或思维变化，以及自杀意念或行为等神经精神不良事件，如有发生应立即停用本品并与医务人员联系。医务人员需评估不良事件的严重程度及患者受益，权衡在密切监控的情况下继续治疗或停药。在部分上市后病例中，停药后症状消失，但部分病例的症状持续存在。因此应对患者进行持续监测和支持治疗，直至症状消失。

一项随机、双盲、阳性药和安慰剂对照试验在无精神病史（非精神病队列，n=3912）和精神病史患者（精神病队列，n=4003）中评价了盐酸安非他酮缓释片的神经精神安全性。在非精神病队列中，安非他酮不会引起以下神经精神（NPS）不良事件增加，包括焦虑、抑郁、感觉异常或敌对情绪等严重不良事件和躁动、攻击、妄想、幻觉、杀人意念、躁狂、恐慌和易怒等中或重度不良事件。与非精神病队列相比，精神病队列中各治疗组的不良事件更多，并且安非他酮组复合终点事件的发生率高于安慰剂组，风险差异（95%CI）为2.2%（-0.5，4.9）。

在非精神病队列中，安非他酮组0.5%和安慰剂组0.4%的患者发生严重神经精神病学不良事件；在精神病队列中，安非他酮组0.8%的患者发生严重神经病学不良事件，均需住院治疗，安慰剂组0.6%的患者发生，其中0.2%的患者需住院治疗。

3、癫痫发作

本品可能导致癫痫发作。癲痫发作风险与剂量有关。使用本品用于治疗抑郁症的剂量不宜超过400mg/天，用于治疗戒烟的剂量不宜超过300mg/天。逐渐增加剂量。如果患者出现癫痫发作，应停用本品，而且不得重新开始使用本品治疗。

癫痫发作风险还与患者因素、临床情况及降低癫痫发作阈值的合并使用的药物有关。开始本品治疗前应考虑这些风险。癫痫病患者、目前或既往诊断为神经性贪食或厌食、或突然停用酒精、苯二氮䓬类、巴比妥类及抗癫痫药的患者禁用本品。以下状况会增加癫痫发作风险：重度头部损伤、动静脉畸形、中枢神经系统肿瘤或中枢神经系统感染、重度卒中、伴随使用降低癫痫发作阈值的其他药物（例如其他安非他酮制剂、抗精神病药、三环类抗抑郁剂、茶碱或全身用糖皮质激素）、代谢性疾病（例如低血糖症、低钠血症、重度肝功能损害或缺氧）、使用违禁药（例如可卡因）、滥用或误用诸如中枢神经兴奋剂之类的处方药、使用口服降糖药或胰岛素治疗糖尿病、使用抑制食欲类药物、过量使用酒精、苯二氮䓬类、镇静药/催眠药或阿片类药。因此，当患者存在一种或多种诱导癫痫发作阈值降低的疾病时，使用盐酸安非他酮治疗时应尤为谨慎。

当剂量高达300mg/天时，癫痫发作的发生率约0.1%（1/1000例），当达到日最大推荐剂量400mg/天时，该发生率升至约0.4%（4/1000）。

降低癫痫危险性的建议：对安非他酮临床开发过程中获得的临床经验的回顾性分析提示，以下措施可以减少癫痫的危险性：

·安非他酮缓释片的日剂量不超过400mg；

·每日剂量分2次服用，且逐渐增加药量；

·单次用量不得超过200mg，避免安非他酮和/或其代谢产物的峰浓度过高。

4、高血压

安非他酮治疗可能导致血压升高和高血压。开始治疗前评估血压，并在治疗期间定期监测。与MAOI或其他增加多巴胺能或去甲肾上腺素能活性的药物合用时，高血压风险增加。

来自盐酸安非他酮缓释制剂、尼古丁透皮贴剂（NTS）、安非他酮缓释制剂联用NTS以及安慰剂辅助戒烟的比较性试验的数据表明，接受安非他酮缓释制剂联合NTS治疗的患者治疗中出现高血压的发生率升高。该试验中，接受安非他酮缓释制剂联合NTS治疗的受试者治疗中出现高血压的发生率为6.1%，而接受安非他酮缓释制剂、NTS及安慰剂治疗的受试者中该事件的发生率分别为2.5%、1.6%及3.1%。这些受试者中多数有证据显示已有高血压。3名（1.2%）接受安非他酮缓释制剂联合NTS治疗的受试者与1名（0.4%）接受NTS治疗的受试者因高血压停用研究药物，而单用安非他酮缓释剂或安慰剂治疗的受试者没有出现该情况。对于接受安非他酮与尼古丁替代品治疗的患者，建议对其血压进行监测。

在抑郁症合并稳定型充血性心力衰竭的受试者中开展的安非他酮速释制剂临床试验中（N=36），安非他酮与2名受试者的已有高血压加重相关，导致二人停用安非他酮治疗。尚未在近期有过心肌梗死或不稳定型心源性疾病病史的患者中开展对照试验评价安非他酮的安全性。

5、躁狂/轻躁狂的激活

接受抗抑郁药治疗可能会导致躁狂或轻躁狂发作，或混合发作。在罹患双相障碍或存在双相障碍风险因素的患者中，该风险可能更高。开始使用本品治疗前，筛查患者的双相障碍史与是否存在双相障碍风险因素（例如双相障碍家族史、自杀或抑郁）。本品未被批准用于治疗双相障碍。

6、精神性和其他神经精神性疾病

在接受安非他酮治疗的抑郁患者中出现过各种神经精神性体征与症状，包括妄想、幻觉、精神病、注意力无法集中、偏执及意识错乱。这些患者中有些被诊断为双相障碍。一些病例中，在减量和/或中止治疗后这些症状减轻。在这些反应出现时，应指导患者与医疗保健提供方联系。

在情绪良好的吸烟者中开展的盐酸安非他酮临床试验中，试验药组的神经精神症状的发生率与安慰剂相当。上市后报告中，使用本品戒烟的患者报告的神经精神症状的类型与使用安非他酮治疗抑郁的临床试验中患者报告的类似。

7、闭角型青光眼

包括本品在内的抗抑郁药用药后会出现瞳孔扩大，从而使得未接受过虹膜透切的解剖学窄房角患者出现闭角型青光眼发作。

8、过敏反应和超敏反应

安非他酮临床试验期间曾发生过敏样反应。这些反应主要是瘙痒症、荨麻疹、血管性水肿以及需要医学治疗的呼吸困难。此外，自发性上市后报告中罕见与安非他酮相关的多形红斑、Stevens-Johnson综合征及过敏性休克。告知患者如果治疗期间出现过敏反应或过敏样反应（例如皮疹、瘙痒症、荨麻疹、胸痛、水肿及气短），应停用本品。

还报告过关节痛、肌痛、发热伴皮疹以及其他血清病样反应，这些均表明存在迟发型超敏反应。

9、肾功能损伤

肾功能损害患者（肾小球滤过率＜90ml/min）接受本品治疗时应考虑减少用药剂量和/或频次。

10、肝功能损伤

中度至重度肝功能损害（Child-Pugh得分：7至15）患者，治疗抑郁症时本品的最大用药剂量为每天100mg或隔日150mg。对于轻度肝功能损害患者（Child-Pugh得分：5至6），应考虑减少用药剂量和/或频次。

11、患者换自或换至单胺氧化酶抑制剂（MAOI）类抗抑郁药

停用MAOI治疗抑郁后至少14天方可开始接受本品治疗。反之亦然，停用本品后至少14天方可开始使用MAOI类抗抑郁药。

12、与利奈唑胺或亚甲蓝之类的可逆性MAOI伴随用药

正在接受诸如利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂等可逆性MAOI治疗的患者不得开始本品的治疗。药物相互作用会增加高血压性反应的风险。如果患者存在需要更加紧急治疗的精神性疾病，应考虑采用非药理学干预，包括住院。

一些情况下，正在接受本品的患者可能需要接受利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂进行紧急治疗。如果患者没有可以接受的利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂的替代方法，或者使用利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂治疗的潜在获益超过高血压性反应的风险，应立即停用本品，并给予利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂。此类患者应监测2周或直至给予最后一剂利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂后24小时，以先发生者为准。给予最后一剂利奈唑胺或甲基蓝静脉制剂后24小时可以重新开始使用本品治疗。

以静脉内途径以外的方式（例如口服片剂或局部注射）给药的风险，或以远低于1mg/kg的静脉内剂量伴随本品用药的风险尚不明确。无论如何，临床医师应警惕以此方式用药时发生药物相互作用的可能。

13、本品联合尼古丁透皮贴剂（NTS）治疗

为了戒烟，有时可能采用本品联合NTS治疗的方案。在采用联合治疗方案前，医生应审查本品与NTS的完整处方信息。对于接受本品联合NTS治疗的患者，建议监测治疗中出现的高血压。

1、孕妇

流行病学研究数据表明，孕妇在妊娠前三个月暴露安非他酮，未增加先天性畸形的风险。如果怀孕期间抑郁症未经治疗，将会给母亲带来风险。一项前瞻性、纵向研究对201例有严重抑郁症史的孕妇进行了跟踪随访，孕妇在怀孕开始时即服用抗抑郁药且心境正常，结果显示，与继续服用抗抑郁药的女性相比，在怀孕期间停药的女性更容易出现严重抑郁症复发。在怀孕期间或产后，在停用或更换抗抑郁药物治疗时，应权衡停止治疗抑郁症对母亲的风险以及对胎儿的潜在影响。孕妇在使用药物戒烟前，应鼓励其使用教育和行为干预戒烟。仅有当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间服用本品。

2、哺乳期妇女

安非他酮及其代谢物可以通过乳汁分泌，尚无安非他酮及其代谢产物影响泌乳的数据，有限的上市后报告数据未能明确其与哺乳婴儿不良反应的相关性。考虑到本品对婴儿潜在的影响，哺乳期妇女不宜使用，如必须使用时，应当充分评估本品对母亲的必要性，以确定是停止哺乳还是停止用药。

本品的临床研究不包括18岁以下的人群。因此，该药对儿童的有效性安全性尚未明确。

安非他酮缓释片临床研究中大约有6000例患者年龄≥65岁，其中47例≥75岁。此外，还有几百名65岁以上的老年患者参加安非他酮普通片的研究（抗抑郁）。老年患者和年轻患者应用本品的安全性和有效性无显著差异。但某些老年患者可能对本品的敏够性较强。

单次给药的药代动力学研究显示安非他酮及其代谢物在老年人和年轻人的体内分布相似。而其它药代动力学研究显示，老年患者用药后，安非他酮及其代谢物在体内蓄积的风险增加。

安非他酮在肝脏中大量代谢为活性代谢物，这些代谢物最终通过肾脏代谢消除。肾功能受损者体内代谢物的毒性反应则会高一些，因此老年患者应慎重选用合适剂量，并同时监测肾功能。

体外试验表明安非他酮主要通过P4502B6同功酶代谢，因此与其他影响P4502B6同功酶的药物存在潜在的交互作用。

1、CYP2B6抑制剂

噻氯匹定和氯吡格雷：与这些药物合用时安非他酮的暴露量增加，但羟基安非他酮的暴露量降低。基于临床反应，同时合并治疗时可能需要调整本品剂量。

2、CYP2B6诱导剂

利托那韦、洛匹那韦和依法韦仑：与这些药物合用时，安非他酮和羟基安非他酮的暴露量降低。当与利托那韦、洛匹那韦或依法韦仑合用时，可能需要增加本品剂量，但不应超过最大推荐剂量。

卡马西平、苯巴比妥、苯妥英：虽然未进行过系统研究，但这些药物可能诱导安非他酮代谢，降低安非他酮暴露。当安非他酮与CYP诱导剂合用时，可能需增加安非他酮剂量，但不应超过最大推荐剂量。

3、CYP2D6代谢的药物

许多药物（包括抗抑郁药、β-阻滞剂、抗心律失常药和抗精神失常药物）可被CYP2D6酶所代谢。体外试验表明安非他酮及其代谢产物（赤藓糖氢化安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮、羟基安非他酮）是此酶的抑制剂。在一项15例男性受试者参与的研究中，受试者均为CYP2D6酶广泛代谢者，每日服用安非他酮150mg，服用2次后，再服用地昔帕明50mg一次，地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分别增加约2、5、2.5倍。因此安非他酮与其他由CYP2D6酶代谢的药物合用时应慎重。这些药物包括某些抗抑郁药物（如文拉法辛、去甲替林、米帕明、丙咪嗪、地昔帕明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林）、抗精神病药（如氟哌啶醇、利培酮、甲硫达嗪）、β-受体阻滞剂（如美托洛尔）和1C类抗心律失常药（如普罗帕酮、哌氟酰胺），同时在合并治疗开始时应使用最小剂量。正在使用CYP2D6酶代谢药物治疗的患者服用安非他酮时，应当考虑减少原来药物的剂量，特别是治疗指数较窄的药物。

理论上，需要通过CYP2D6代谢激活才有效的药物（例如他莫昔芬），如果与CYP2D6的抑制剂（如盐酸安非他酮）合用可能会降低疗效。所以同时服用本品和此类药物的患者，可能需要增加此类药物的剂量。

地高辛：本品与地高辛合用时，地高辛的血药浓度可能降低，对于同时服用本品和地高辛的患者，应监测其血浆中的地高辛浓度。

降低癫痫发作阈值的药物：本品与降低癫痫发作阈值的药物（如抗精神药物、抗抑郁药物、茶碱、全身应用类固醇等）合用时需特别谨慎，应采用小剂量开始给药并逐渐增加剂量。

多巴胺药物（左旋多巴和金刚烷胺）：临床资料表明同时使用安非他酮和左旋多巴或金刚烷胺后，不良反应发生率可能升高。服用左旋多巴或金刚烷胺的患者同时服用本品时应谨慎，从最小剂量开始使用，逐渐加量。

乙醇：根据上市后的经验，本品治疗期间饮酒罕见有精神病副作用的发生和酒精耐受程度的下降，但是在治行期间应减少或者避免饮酒（见禁忌症）。

MAO抑制剂：动物研究显示单胺氧化酶抑制剂（MAOI）苯乙胼可增加安非他酮的急性毒性。安非他酮可抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。由于安非他酮与MAOI合用时会增加高血压反应风险，因此禁止将安非他酮与MAOI合用。停用MAOI治疗抑郁后至少14天方可开始接受本品治疗。反之亦然，停用本品后至少14天方可开始使用MAOI类抗抑郁药。

戒烟：无论是否服用本品，戒烟均会引起生理变化，导致某些药物（如茶碱、华法林、胰岛素）的药代动力学或药效学改变，可能需调整这些药物的剂量。

盐酸安非他酮缓释片抗抑郁和辅助戒烟的确切机制尚不明确，推测与去甲肾上腺素能和/或多巴胺能机制有关。安非他酮对去甲肾上腺素、5-HT和多巴胺摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。

1、遗传毒性：安非他酮Ames试验中5个菌株中的2个出现阳性结果（突变率为对照组的2-3倍）。在3个体内大鼠骨髓细胞遗传学试验中有1个试验出现染色体畸变率增加。

2、生殖毒性：大鼠经口给予安非他酮高达300mg/kg未见对生育力的损伤。妊娠大鼠和家兔给予安非他酮剂量分别高达450mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7-11倍和7倍），未见与药物相关的胎仔毒性。

3、致癌作用：长期给药研究中大鼠和小鼠灌胃给予安非他酮剂量高达300mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7倍和2倍），连续104周和96周，其中剂量为100-300mg/kg时可引起大鼠肝脏结节性增生，该增生是否为肿瘤前病变（precursorsofneoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未见相似的病变。两试验中均未见肝脏和其他器官恶性肿瘤发生率增加。

安非他酮是一种外消旋混合物。尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。长期给药后的平均消除半衰期（±SD）为21（±9）小时，8天后达到稳态血药浓度。有一项研究比较了长期给予盐酸安非他酮缓释片（150mg，每日2次）与速释安非他酮（100mg，每日3次），发现安非他酮缓释片的稳态血药峰浓度约为速释安非他酮的85%，两者安非他酮AUC相当，其三种代谢产物的血药峰浓度和AUC相当。所以安非他酮缓释片每日给药2次和速释安非他酮每日给药3次，其安非他酮及3种代谢物均具有生物等效性。

1、吸收：口服给予健康志愿者安非他酮缓释片，在3小时内安非他酮可达到血药峰浓度。

安非他酮可空腹或随餐服用。在健康受试者中进行三项试验中，食物可使安非他酮的Cmax和AUC分别增加11%-35%和16%-19%，没有明显的临床食物效应。

2、分布：体外试验表明，浓度为200μg/ml时，安非他酮的血浆蛋白结合率为84%。羟安非他酮代谢物的蛋白结合程度与安非他酮相似，而苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率大约为安非他酮的一半。

3、代谢：安非他酮在人体内被广泛代谢，产生3种活性代谢产物：羟基安非他酮（通过叔丁基基团的羟基化）、赤藓糖氢化安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮（通过羰基还原反应）。体外研究显示，细胞色素P450ⅡB6（CYP2B6）是参与形成羟基安非他酮的主要同工酶，细胞色素P450不参与形成苏氨酸氢化安非他酮。安非他酮侧链氧化形成甘氨酸-间氯过氧苯甲酸共聚物，为尿中最主要的代谢物。安非他酮代谢产物效能及其毒性尚未完全确定，小鼠抗抑郁试验表明羟基安非他酮的效能约为安非他酮的一半，而另两个代谢物约为安非他酮的1/5。由于代谢物的血浆浓度≥安非他酮，所以更具临床意义。

由于安非他酮代谢广泛，所以存在潜在的药物间相互作用，尤其是同样需要细胞色素P450ⅡB6同功酶代谢或抑制及诱导此酶的药物。一项健康志愿者研究中，利托那韦100mg，每日2次可使安非他酮AUC和Cmax分别降低22%和21%。羟基安非他酮代谢物的暴露下降23%，赤藓糖氢化安非他酮下降38%，苏氨酸氢化安非他酮下降48%。

第二项健康志愿者研究中，利托那韦600mg，每日2次可使安非他酮AUC和Cmax分别降低66%和62%。羟基安非他酮代谢物的暴露下降78%，赤藓糖氢化安非他酮下降50%，苏氨酸氢化安非他酮下降68%。

另一项健康志愿者研究中，KALETRA（洛匹那韦400mg/利托那韦100mg，每日2次）可使安非他酮AUC和Cmax降低57%。羟基安非他酮代谢物的AUC和Cmax分别降低50%和31%（见药物相互作用）。

虽然细胞色素P450ⅡD6（CYP2D6）不参与安非他酮的代谢，但同时服用安非他酮和通过细胞色素P450ⅡD6代谢的药物时，有潜在的相互影响（见药物相互作用）。

人单次口服安非他酮缓释片6h后羟基安非他酮的血浆达峰浓度，为稳态时原形药物血浆峰浓度的10倍，羟基安非他酮的消除半衰期约为20（±5）h，稳态时的AUC约为安非他酮的17倍。赤藓糖氢化安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮的达峰时间与羟基安非他酮相似，但消除半衰期更长，分别为33（±10）h和37（±13）h。稳态时的AUC分别为安非他酮的1.5倍和7倍。每日给予300-450mg安非他酮，安非他酮及其代谢物表现为线性动力学。

4、排泄：人口服200mg的¹⁴C-安非他酮后，87%和10%分别经尿液和粪便排出，以原形排出的比例仅为0.5%，代谢物的消除与上述结果一致。

5、特殊人群：安非他酮的代谢（如肝脏疾病、充血性心力衰竭（CHF）、年龄和联合用药等）和消除因素可影响安非他酮活性代谢物的蓄积程度和范围。由于安非他酮主要活性代谢物具有一定的极性且从尿液中排泄前在肝脏进一步代谢或结合，所以肝肾功能降低可影响安非他酮主要活性代谢物的消除。

6、肝损伤患者：通过两次单剂量给予安非他酮研究肝损伤对药代动力学的影响，研究对象为酒精性肝病患者和轻度到重度的肝硬化患者。第一项研究结果显示，8例酒精性肝病患者的羟基安非他酮半衰期明显较健康人长（分别为32±14hvs21±5h），虽然没有统计学差异，但是酒精性肝病患者的安非他酮和羟基安非他酮AUC明显高于健康人（高出53%-57%），两组患者的安非他酮及其代谢物半衰期没有明显差别。

第二项研究对9例轻、中度肝硬化患者与8例健康志愿者体内的安非他酮及其活性代谢物的药代动力学进行观察。结果表明两组受试者无统计学显著差异，但轻、中度肝硬化患者体内安非他酮的部分药代动力学参数（如AUC、Cmax、Tmax）和活性代谢物的半衰期（t1/2）差异较大。另外，和健康志愿者相比，重度肝硬化患者体内的安非他酮AUC、Cmax数值显著提高（平均差分别为70%和3倍），且个体差异增加；半衰期延长（重度肝硬化患者为29h，健康志愿者为19h）。代谢物羟基安非他酮、赤藓糖氢化安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮的Cmax均值分别降低69%和31%；AUC均值分别为健康志愿者的1.5和2.5倍；Tmax平均延迟19h和31h；平均半衰期分别升高了5倍和2倍。

7、肾损伤患者：目前尚无关于肾损伤对安非他酮药代动力学影响的报道。一项比较健康志愿者和终末期肾衰竭患者的研究表明，两者母体药物的Cmax和AUC值具有可比性，而终末期肾衰竭患者的羟安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮AUC分别增长了2.3倍和2.8倍。另一项比较健康志愿者和中、重度肾损伤患者（GFR30.9±10.8mL/min）的研究表明，单剂量给予150mg的安非他酮缓释片，肾损伤者的安非他酮暴露量是健康者的2倍，代谢物羟安非他酮、赤藓糖/苏氨酸氢化安非他酮相似。安非他酮在肝脏中广泛代谢生成活性代谢物，进一步代谢后经肾脏排泄。肾功能受损可能减少安非他酮主要代谢物的消除。肾损伤患者应慎用本品，并考虑降低用药频率和/或剂量。

8、吸烟：34例健康男性和女性受试者（17例长期吸烟者，17例非吸烟者）单次口服150mg盐酸安非他酮缓释片后，吸烟者和非吸烟者体内的安非他酮及其主要代谢产物的Cmax、半衰期、Tmax、AUC和清除率均无显著差异。在盐酸安非他酮缓释片单药治疗和盐酸安非他酮缓释片、NTS联合用药的对照研究中，在第3周和第6周时，单药治疗组（n=193）与联合用药组（n=197）的安非他酮及其活性代谢产物血药浓度未见显著差异。左心室功能障碍患者：14例罹患左心室功能障碍（有CHF病史或X射线检查心脏增大）的抑郁症受试者长期服用安非他酮后，安非他酮或其代谢物的药代动力学与健康受试者无明显差异。

9、年龄：年龄对安非他酮及其代谢物的药代动力学影响尚没有全面表征，但在几项抑郁症治疗试验中，受试者一天3次口服300-750mg/天安非他酮，安非他酮的稳态浓度与年龄（18-83岁）无关。单次给药药代动力学试验表明，老年受试者的安非他酮及其代谢物分布与年轻受试者相似。这些数据表明年龄对安非他酮浓度没有显著影响。但在另一项单剂量和多剂量药代动力学试验中，老年患者的安非他酮及其代谢产物蓄积风险增加。

10、性别：90例健康男性和90例健康女性受试者的安非他酮药代动力学数据汇总分析表明，安非他酮的血药峰浓度（Cmax）无性别差异，男性的平均全身暴露量（AUC）约比女性高13%，其临床意义尚不明确。

遮光，密封，25℃以下保存。

中国药典2015年版二部。

1、取有关物质项下的对照溶液，作为供试品溶液；另取盐酸安非他酮对照品适量，加50%甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照品溶液，照有关物质项下的色谱条件试验。供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、取含量测定项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在252nm与299nm的波长处有最大吸收。

3、本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。

1、有关物质：取本品细粉适量，精密称定，加50%甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取盐酸安非他酮杂质Ⅱ对照品适量，精密称定，加50%甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含12μg的溶液，作为对照品溶液。取对照溶液1ml，置10ml量瓶中，用50%甲醇稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。取盐酸安非他酮杂质I与盐酸安非他酮各适量，加50%甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含杂质Ⅰ10μg与盐酸安非他酮1mg的溶液，作为系统适用性溶液。照盐酸安非他酮有关物质项下的方法测定，精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液主峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过盐酸安非他酮标示量的1.2%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、4小时和8小时时，分别取溶液10ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度相同体积的溶出介质，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在252nm的波长处分别测定吸光度；另取盐酸安非他酮对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的溶出量。本品每片在1小时、4小时和8小时时的溶出量应分别为标示量的20%-40%、45%-70%和75%以上，均应符合规定。

3、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

1、取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸安非他酮50mg），置250ml量瓶中，加水适量，立即充分振摇，再加水适量，置40°C水浴加热使盐酸安非他酮溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在252nm的波长处测定吸光度；另精密称取盐酸安非他酮对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定，计算，即得。

2、本品含盐酸安非他酮（C₁₃H₁₈ClNO·HCl）应为标示量的93.0%-107.0%。