马来酸依那普利分散片

本品的主要成份为依那普利。

本品为白色或类白色片。

本品适用于高血压。

5mg。

1、对于盐、水流失（如透析、呕吐/腹泻、利尿治疗），严重肾性高血压的患者使用依那普利进行治疗时，治疗开始会引起明显的血压下降。如可能，应用依那普利前应先纠正盐和/或液体流失。必要时减少或停止使用利尿剂。这些患者开始时在早晨用最低剂量的依那普利2.5mg。在初次用药、增加剂量和/或使用利尿剂时，为避免发生不可预见的低血压反应，应观察至少8小时。对于患有恶性高血压的患者，使用依那普利治疗必须在医院进行。

2、除非有医嘱，否则按下法服药：

（1）高血压：通常的初始剂量为晨服5mg（1片依那普利），如果血压不能达到正常，可将剂量增加至10mg（2片依那普利）。在服药3周后才可增加剂量，维持剂量一般为10mg/日，最大剂量为40mg/日。

（2）中度肾功能障碍（肌酐清除率30-60ml/min）和老年患者（超过65岁）的剂量：初始剂量为晨服2.5mg（半片依那普利），维持剂量一般为5-10mg/日（1-2片依那普利）。最大剂量不得超过20mg/日（4片依那普利）。

（3）严重肾功能障碍（肌酐清除率小于30ml/min和透析）患者的剂量：初始剂量为晨服2.5mg（半片依那普利）。透析患者在透析后服药。维持剂量一般为5mg/日（1片依那普利）。最大剂量不得超过10mg/日（2片依那普利）。服药时间与用餐无关，一般每天早晨一次服用全天剂量。如果需要也可以分为早、晚两次服。由主治医师决定用药的疗程。

王晓鲜通过对硝苯地平缓释片联合马来酸依那普利分散片治疗高血压的疗效观察的研究，得出结论对高血压患者运用硝本地平缓释片联合依那普利治疗，能够平稳的控制患者的血压状况，降低其他疾病的发生率，提升患者的生活质量，值得临床广泛应用（世界最新医学信息文摘，2018，18(14):122）。

依那普利具有较好的耐受性。在使用依那普利和ACEI药物时，可能会出现以下不良反应。

1、心血管系统：在治疗初期、患者有盐和/或体液流失（如已使用了利尿剂）、心衰、严重高血压或肾性高血压及增加依那普利和/或利尿剂的用量时，会出现明显的血压下降（低血压，直立性低血压）并伴有头昏眼花、苍白、视觉混乱等。罕见意识丧失。

2、以下是由ACEI过度降低血压引起的副反应：心跳过速、心悸、心率失常、胸痛、心绞痛、心肌梗塞、暂时性缺血性中风、大脑损害。

3、肾脏：偶尔可发生肾损害或者肾损害加重。在个别病例导致急性肾功能衰竭。观察发现罕有蛋白尿，有时蛋白尿伴有肾功能恶化。

4、呼吸系统：偶尔发生干咳、咽痛、声音嘶哑、支气管炎。少见呼吸困难、鼻窦炎、鼻炎、支气管痉挛/哮喘、肺浸润、口腔炎、舌炎和口干。有ACEI可以引起喉部、咽部和/或舌部的血管神经性水肿的报道。

5、消化系统/肝：偶尔会发生恶心、腹痛和消化不良。少见呕吐、腹泻、便秘、食欲不振。在ACE抑制剂治疗期间，曾有一个综合性的罕见报道，开始时为胆汁淤积型黄疸，接着发展为肝坏死（有时会致命）。但是两者关系不清。如果出现黄疸或肝酶显著增加，应立即停止使用ACEI，并将患者置于医疗监控之下。有报道，ACEI可以导致肝功异常、肝炎、肝功能衰竭、胰腺炎、肠梗阻。

6、皮肤，血管：偶尔会发生过敏性反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒，累及唇、面和/或四肢的神经血管性水肿。有引起严重皮肤反应的报道，如天疱疮、多形红斑、脱落性皮炎、Stevens-Johnson综合征或者中毒性表皮坏死溶解。皮肤病变可能伴随发烧、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、脉管炎、浆膜炎、嗜酸性粒细胞增生、白细胞增多、ESR和/或ANA增加。如果怀疑是严重的皮肤反应，立即同主治医生联系，如果必要，必须中止马来酸依那普利片的治疗。有报道，ACEI会导致银屑样皮肤改变，光敏，脸红，出汗，脱发，甲癣以及Raynaud综合征加重。

7、神经系统：偶尔会发生头痛、嗜睡。罕见昏迷、抑郁、睡眠障碍、阳痿、外周感觉异常、平衡失调、肌肉痉挛、神经过敏、混乱、耳鸣、视觉模糊、偏侧味觉缺失。

8、实验室检测（血、尿）：偶发血红蛋白、血球容积、白细胞、血小板减少。

9、罕见贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增加。

10、在有肾功能障碍、胶原蛋白疾病以及同时服用别嘌呤醇、普鲁卡因胺或其他免疫抑制剂的患者中，会发生粒细胞缺乏和凡科尼综合征。

11、有患者发生溶血/溶血性贫血，以及同G-6-PDH缺乏相关的溶血/溶血性贫血。但是与ACEI的因果关系没有建立。

12、肾功能障碍患者偶尔会出现血尿浓度，血肌酸和血钾浓度增加，血钠浓度减少。

13、糖尿病患者会出现血钾浓度增加（高血钾）。可检出尿蛋白排出量增加。偶尔可能出现胆红素和肝酶浓度的增加。

14、注意：如上这些实验室检查应在服用依那普利前和期间常规检验。对于初始用药、高风险（肾衰，胶原病）患者和使用免疫抑制剂，细胞抑制剂，别嘌呤醇及普鲁卡因胺的患者应该检查血浆电解质、肌酐酸浓度和血象。服用依那普利期间出现发烧、淋巴结红肿和/或咽喉炎，应立即检查白细胞计数。

15、对驾驶和操纵机械能力/反应的影响：开始治疗时、增加剂量、换药及同时饮酒时，发生反应的次数和程度因个体情况而不同，此时须严格限制开车和操纵机器。

以下情况禁用依那普利：

1、对马来酸依那普利或其它ACEI药物或其中任一成份过敏者。

2、已知的血管神经性水肿病史（如先前使用ACE抑制剂治疗发生血管神经性水肿、遗传性/先天性血管神经性水肿）。

3、肾动脉狭窄（双侧或单侧肾患者）。

4、肾移植后。

5、血流动力学相关的主动脉或二尖瓣狭窄，或肥厚性心肌病。原发性醛固酮增多症。

6、原发性肝疾患或肝功能衰竭。

7、怀孕哺乳期用依那普利治疗期间，同时使用聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化钠高通量滤膜（如AN69）进行透析或血液过滤存在出现过敏反应（超敏反应，甚至休克）的风险。因此，这种合并使用应避免，可使用其他药物（非ACEI）治疗高血压或心衰，或换用其他透析膜。

1、低血压：在使用依那普利的初始阶段会引起明显的血压下降。对于盐、水流失（如透析、呕吐/腹泻、利尿治疗）的患者大多数会出现此现象。同时，具有心衰的患者（有或无肾衰）绝大部分会出现低血压。对于这些患者应用依那普利必须进行监测。缺血性心脏病或阻塞性脑血管疾病患者在使用依那普利时，必须严密监护，因为可能会发生由于显著的血压下降而引起的心肌梗死或休克。对于这些患者须从最低剂量开始，而且在监测肾功能和血钾水平的基础上增加剂量。如有可能，服用的利尿剂应暂时停用。

（1）肾性高血压/肾动脉狭窄：对于肾性高血压和已有的双侧动脉狭窄和单肾单侧动脉狭窄的患者服用依那普利存在血压显著下降和肾损害的危险。即使对于单侧肾动脉狭窄的患者可见表现为血清肌酸酐水平的轻微改变的肾功能损害。因此，这些患者须从小剂量开始服用，剂量调整时需住院。正在使用利尿剂的患者，须暂时停止使用利尿剂，并在治疗的最初几周监测肾功能。

（2）肾衰：敏感患者可由于药物阻断肾素一血管紧张素醛固酮系统而引起肾功改变。因此，建议使用小剂量马来酸依那普利。对于严重肾衰（肌酐清除率低于30ml/min）和透析患者，必须在仔细考虑风险以后才可使用。同时在使用中监测肾功。有报道显示，严重肾病和心衰患者持续用ACE抑制剂治疗会引起肾衰。在与利尿剂同时应用时，一些患者在没有症状情况下出现血中尿素和肌酸酐水平变化。如出现这种情况，建议减少ACE抑制剂的用量和/或停止使用利尿剂。

（3）透析患者：在用马来酸依那普利治疗时，如同时使用聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化钠高通量滤膜透析，可能发生过敏性反应（超敏反应，甚至休克）。过敏的第一症状为颜面肿、潮红、低血压和呼吸困难。这些症状通常在透析开始时的几分钟内出现。因此，必须避免这种联合应用，或者用其他的透析膜，或者换用其他药物治疗高血压或心衰。

（4）高血钾：服用马来酸依那普利会引起高血钾症，特别是对于肾衰或/和心衰的患者。因此，不能同时服用保钾利尿剂和钾补充剂，以免导致血钾水平显著增加。如果必须服用这些药物，必须严密监视血钾水平。

（5）原发醛固酮过多：原发醛固酮过多的患者一般不会对抗高血压药物有反应。因此不建议应用依那普利。

（6）蛋白尿：在已有肾功能损害和服用高剂量ACEI患者罕见蛋白尿。如果已出现蛋白尿（每日多于1克），必须仔细考虑风险以后才可使用。同时在使用中常规检查临床和实验室参数。

（7）LDL-脂蛋白血浆分离置换法/脱敏治疗：在使用硫酸右旋糖酐进行LDL（低密度脂蛋白）分离清除或蜜蜂、马蜂叮蜇须脱敏治疗时同时使用马来酸依那普利有发生致命性过敏反应的危险（如血压下降、呼吸困难、呕吐和过敏性皮肤反应）。如必须使用硫酸右旋糖酐或蜜蜂、马蜂叮蜇须脱敏治疗时，必须暂时用其他药物替代ACEI治疗高血压或心衰。

（8）血管神经性水肿：罕见使用ACEI（包括依那普利）引起的脸部、四肢、唇部、舌头、声带和/或喉部的血管神经性水肿。它们可以在治疗的任何期间发生。出现这种情况，应立即停止服用依那普利，并且监测患者。对于在脸部、唇部发生的水肿，不须治疗即可康复，尽管抗组胺治疗可以有效减少症状。具有血管水肿史的患者使用ACEI，容易出现血管神经性水肿。黑人患者使用ACEI，更容易患此病。累及舌部、声带以及喉部的血管神经性水肿可以危及生命。出现这种情况必须立即皮下注射O.3-0.5mg肾上腺素或者在心电图和血压监测下缓慢静脉注射0.1mg肾上腺素（遵照稀释说明）。须住院治疗。至少要观察12-24小时，直至症状减轻方可出院。

（9）中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症：高血压患者使用ACEI治疗罕见中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症。肾功不良，特别是血管疾病和组织系统疾病（如红斑狼疮、硬皮病）或同时使用免疫抑制剂的患者容易出现中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症。这些患者应常规检查血象。中性粒细胞减少症/粒细胞缺乏症在停药后会恢复。

2、孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇及哺乳期妇女禁用ACEI。若必须用马来酸依那普利治疗则应终止妊娠，在治疗期间应当避孕。ACEI对于胎儿，尤其是对后6个月的胎儿有危害。如果在治疗期间怀孕，应改用其他药物以降低对胎儿的危害。没有足够的对于怀孕的安全性数据。近些年，有一些ACEI对于胎儿损害的报道，如颅骨发育不全、富内发育迟缓、羊水过少、新生儿无尿，甚至新生儿死亡。估计原因为胎儿在后6个月的抗高血压作用。对于ACEI在前3个月胎儿的影响未知。ACEI可以经乳汁分泌。无在哺乳期应用的经验。依那普利不能在哺乳期应用。

3、儿童用药：缺少在儿童用药经验，因此不推荐儿童使用依那普利。避免儿童误取。

4、老年用药：老年患者对ACE抑制剂反应比年轻人好。年龄大于65岁患者，开始剂量为2.5mg并严密监测血压和有代表性的实验室参数。

5、药物过量：服用过量的马来酸依那普利造成的血压过度下降会导致严重危险。出现这种情况须立即通知医生。医生对于这种情况应注意：

（1）中毒症状：由服用过量药物的程度决定，会出现下列症状：严重低血压，心动过缓，心源性休克，电解质紊乱，肾衰。

（2）中毒的治疗：依据症状本身和严重程度而定，除了常规治疗清除马来酸依那普利外（如洗胃、在服用马来酸依那普利30分钟之内给予吸附剂和硫酸钠），还应严密监测生命指征并给予积极治疗。马来酸依那普利可采取透析清除。出现低血压应给予氯化钠和容量负荷，如果没有反应，还应静脉给予儿茶酚胺。可以考虑用血管紧张素Ⅱ治疗。如果发生顽固的心动过缓，应进行起搏治疗。必须不断地监测电解质和血清肌酐的浓度。

其他药物会影响马来酸依那普利的疗效及副作用。这些药物包括其它降压药物，解热镇痛药，利尿药，麻醉药（使用依那普利应告诉麻醉师），抗抑郁药，抗癌药，免疫抑制剂，肾上腺皮质类脂醇、治疗痛风的药物和治疗糖尿病药物等。服药时饮酒会增加酒精的作用。高盐食物会降低马来酸依那普利的疗效，应避免。在同时服用其他药物时请告知您的医生。

1、马来酸依那普利在肝脏水解为依那普利拉，后者是肾素血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。肾素血管紧张素转换酶（ACE）为肽基二肽水解酶，可将血管紧张素Ⅰ（AgⅠ）转化为缩血管物质血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）。抑制ACE可以减少组织和血浆中AgⅡ的形成，减少醛固酮分泌，提高血浆钾浓度。AgⅡ对肾素分泌的负反馈作用减弱会引起血浆肾素活性升高。ACE也可降解缓激肽（血管舒张肽），抑制ACE可提高循环和局部激肽释放酶一激肽系统的活性（也提高前列腺素系统的活性）。ACEI的降压和某些副作用与该机制有关。对于高血压病人，马来酸依那普利可降低卧位和坐位血压，而不引起代偿性心率加快。在血流动力学检查中，马来酸依那普利可显著降低周围血管阻力。

2、马来酸依那普利通常对肾血流或肾小球滤过率无明显影响。对多数病人，马来酸依那普利的降压效果出现在服药后约1小时，高峰期出现在服药后4-6小时。最大的降压效果一般出现在按规定剂量服药后3-4周。按推荐剂量长期服药治疗，降压效果持续存在。短期停药不会导致血压反跳。对心衰病人的血流动力学检查发现，马来酸依那普利可降低周围循环阻力，增加静脉容量，减少心脏前、后负荷（降低心脏灌注压），同时增加心输出量，提高心搏指数和应激能力。

在相关离体和在体实验中未发现马来酸依那普利有致突变或致癌的作用。

马来酸依那普利是前药，在肝脏被激活成为有活性的依那普利拉。药物的吸收（大约50-70%），不受同时进食的影响。口服后3-4小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率约50%。依那普利拉主要经肾脏排泄，重复给药后累积半衰期（有效半衰期）为11小时，依那普利拉的清除半衰期为35小时。肾功能受损的病人，依那普利拉的清除降低，由肾功能受损程度决定。依那普利拉可透析清除。血液透析可使依那普利拉的血浆浓度降低约46%。依那普利拉也可由腹膜透析清除。

遮光，密封保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-XG-028-2011。

1、取本品的细粉适量（约相当于马来酸依那普利20mg），加稀硫酸2ml，搅拌，滤过，滤液滴加高锰酸钾试液，红色即消失。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：取本品细粉适量，加流动相溶解井稀释制成每1ml中约含马来酸依那普利2mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取适量，用流动相定量轎释制成每1ml中约含马来酸依那普利20μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使依那普利色谱峰的峰高约为满量程的15%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至依那普利双酮出峰完毕，供试品溶液色谱图中如有杂质峰（马来酸峰除外），依那普利拉峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的1.5倍（1.5%），依那普利双酮峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积（1.0%），其他单杂质峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中依那普利峰面积的3倍（3.0%）。供试品溶液中任何小于对照溶液中依那普利峰面积0.02倍的峰忽路不计

2、含量均匀度：取本品1片，置25ml量瓶中，加水适量，振摇使马来酸依那普利溶解，用水稀释至刻度，播匀，滤过，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（附录XE）。

3、溶出度：取本品，照溶出度测定法（附录XC第一法）以水500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，经5分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取马来酸依那普利对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（附录IA）。

1、照高效液相色谱法（附录VD）测定。

2、色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲溶液（0.01mol/L磷酸二氢钾溶液用磷酸（调节pH值至2.2）-乙腈（75：25）为流动相；检测波长为215nm；柱温为50℃取马来酸适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液；另分别取依那普利拉对照品、马来酸依那普利对照品和依那普利双酮对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含20μg的混合溶液取马来酸溶液和混合溶液各20μl，分别注人液相色谱仪依那普利峰拖尾因子应不大于2.0，马来酸峰与依那普利拉峰的分离度应符合要求，依那普利拉、依那普利与依那普利双酮各峰之间的分离度应不小于4.0。

3、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于马来酸依那普利20mg），置10ml量瓶中，加水适量，振摇使马来酸依那普利溶解，用水稀释至刻度，摇匀滤过精密量取续滤液20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取马来酸依那普利对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1m!中约含0.2mg的溶液，同法测定，按外标法以依那普利峰面积计算，即得。