西洛他唑胶囊

本品的主要成份为西洛他唑。

本品为胶囊剂，内容物为白色粉末和颗粒。

本品适用于改善慢性动脉硬化性闭塞症引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇性跛行等症状。

50mg。

口服，一次100mg（2粒），一日2次。可根据病情适当增减。

1、全身不良反应：腹痛、背痛、头痛、感染、水肿。

2、循环系统：偶有心悸、脉频、发热、头晕、低血压。

3、消化系统：偶有胃部不适、上腹部痛、腹部胀满感、食欲不振、恶心、呕吐、软便、腹泻。

4、过敏反应：偶有皮疹、发疹、荨麻疹、瘙痒感

5、神经系统：偶有头痛、头重感、眼花、眩晕、失眠、发麻、偶感困倦、乏力。

6、肝脏：偶有AST、ALT、LDH值上升。

7、肾脏：偶有BUN、肌酸、尿酸值上升。

8、其他：偶有浮肿、疼痛。

9、出血倾向：偶有消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血倾向。

以下患者禁服：

1、对本药任何成份过敏者。

2、患有3-4级充血性心力衰竭的病人。

3、出血患者如血友病、毛细血管脆弱症、上消化道出血、咳血等。

4、妊娠或有可能妊娠的妇女。

1、如果出现皮疹、发疹、荨麻疹、瘙痒感，应停药。

2、如果出现心跳加快、发热、头痛、头重感、头晕、眼花、发麻、偶感困倦、失眠、低血压，应减量或停药。

3、以下患者慎服本品：月经期的患者、有出血倾向的患者。正在使用抗凝药或抗血小板药（如阿司匹林、噻氯匹定等）的患者；重症肝、肾功能障碍患者。

前列腺素E1与本品起协同作用，增加细胞内环腺苷一磷酸及增强疗效。

本品改善间歇性跛行症状的作用机制尚不完全清楚。本品的代谢产物是环磷腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂(PDEⅢ抑制剂)，可以通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。本品能够可逆性地抑制凝血酶、ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等引起的血小板聚集。国外临床研究显示，病人口服本品100mg/次，一天两次，连续12周后，甘油三酯水平下降约15%，高密度脂蛋白水平升高约10%。

1、重复给药毒性：犬重复经口给予本品可导致心血管损伤，包括左心室心内膜出血、含铁血黄素沉积及纤维化，右心房壁出血，冠状动脉壁平滑肌出血、坏死，冠状动脉内膜增厚，冠状动脉炎和外周动脉炎。在52周的实验研究中，最低剂量产生心血管损伤时游离药物的全身暴露量（AUC）比人服用最大推荐剂量（MRHD，为100mg，每日两次）时的低。犬类似损伤的报道亦见于应用其它正性肌力药（包括PDEⅢ抑制剂）和/或血管扩张剂。雌、雄大鼠连续给予本品5或13周，当AUC分别是人服用MRHD时AUC的1.5和5倍时未观察到心血管损伤。猴经口应用本品1800mg/kg/日，连续13周亦未见心血管损伤，而此发挥药理作用剂量时的AUC低于人服用MRHD及狗产生心血管损伤剂量时所达AUC。

2、遗传毒性：本品细菌突变试验、DNA修复试验、哺乳细胞基因突变及在体小鼠骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。但体外中国仓鼠卵巢细胞试验中，本品可显著增加染色体畸变率。

3、生殖毒性：雌性大鼠经口给予本品1000mg/kg/日可降低其胎仔体重，增加胎仔心血管、肾及骨骼异常的发生率，表现为室间隔、主动脉弓、锁骨下动脉发育异常，肾盂扩张，出现14肋，骨化延迟；非孕雌性大鼠应用上述剂量时游离药物的AUC是人服用的MRHD时AUC的5倍。雌性大鼠给药150mg/kg/日（AUC是人服用MRHD时AUC的5倍，与1500mg/kg/日时的AUC相同）可使室间隔缺损和骨化延迟的发生率增加。兔生殖毒性研究发现，本品在低至150mg/kg/日时即可使胸骨骨化延迟的发生率增加，非孕兔给予本品150mg/kg/日时游离药物AUC远低于人服用MRHD时的AUC。围产期大鼠给药150mg/kg/日，死胎发生率增加，胎仔体重降低。尚无怀孕妇女服用本品的充分和严格对照的临床研究资料。

4、致癌性：雌、雄大鼠（达500mg/kg/日）及小鼠（达1000mg/kg/日）连续掺食法给予本品104周，未见致癌作用，但动物在最高剂量时达到的全身暴露量比人服用MRHD时的低。

1、本药口服后绝对生物利用度尚不明确。脂餐后吸收增加，C_max增加约90%，AUC增加约25%。

2、本药主要通过肝脏细胞色素酶P-450代谢（主要为3A4），代谢物主要经尿排泄。两种代谢产物具有明确的药理活性，一为3,4-二氢-西洛他唑（3,4-dehydro-cilostazol），活性为原药的4-7倍，约占本药口服后总药理活性的50%；一为4’-顺式-羟基-西洛他唑（4’-trans-hydroxy-cilostazol），活性为原药的1/5。

3、本药及其具有药理活性的代谢物的药代动力学特征呈剂量相关性。本药及具药理活性的代谢物的半衰期约为11-13小时，长期给药后本药及其代谢产物可引起体内蓄积，数天内血药浓度达稳态。

4、本药及两个具有药理活性的代谢产物的药代动力学特征在健康志愿者与慢性动脉硬化性闭塞症引起的间歇跛行患者间没有显著差异。

5、本药的血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率为95%-98%，3,4-二氢-西洛他唑为97.4%，4’-顺式-羟基-西洛他唑为66%。轻度的肝损害不影响蛋白结合。肾功能不全患者血浆中游离的西洛他唑比健康志愿者高27%。红霉素、奎尼丁、华法令、奥美拉唑对血浆中的西洛他唑的血浆置换的影响没有到具有临床意义的程度。

6、本药主要以代谢产物的形式消除，而代谢产物则主要从尿中排泄。西洛他唑代谢的主要同工酶为CYP3A4，少部分为CYP2C19。口服放射性标记的西洛他唑100mg，血浆分析物中56%为西洛他唑，15%为3,4-二氢-西洛他唑，4%为4’-顺式-羟基-西洛他唑。74%从尿中排泄，20%从粪便中排泄。原药在尿中属测不出水平，不足2%的给药剂量以3,4-二氢-西洛他唑形式从尿中排泄露。30%以4'-顺式-羟基-西洛他唑形式从尿中排泄，不足5%的给药剂量以其它代谢产物形式排泄。

密封保存。

中国药典2010年版第二增补本。

1、取含量测定项下的供试品溶液，照紫外可见分光光度法（通则0401）测定，在257nm的波长处有最大吸收。

2、取有关物质项下的供试品溶液作为供试品溶液，另取西洛他唑对照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含西洛他唑0.25mg的溶液，作为对照品溶液。照有关物质项下的色谱条件测定，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：取本品细粉适量（约相当于西洛他唑12.5mg），精密称定，置50ml量瓶中，用乙腈19ml，超声10分钟使西洛他唑溶解，加0.07mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至2.5）至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，播匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（通则0512）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.07mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至2.5）-乙腈（62:38）为流动相；检测波长为257nm。理论板数按西洛他唑峰计算不低于2000，西洛他唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取上述两种溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.3%十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶出介质转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，精密量取续滤液3ml，置25ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取西洛他唑对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇15ml，超声使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在257nm的波长处测定吸光度，计算每粒的溶出度。限度为标示量的70%，应符合规定其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。

1、取装量差异项下的内容物，研细，混合均匀，精密称取细粉适量（约相当于西洛他唑10mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声10分钟使西洛他唑溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取西洛他唑对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外可

见分光光度法（通则0401），在257nm的波长处分别测定吸光度，计算，即得。

2、本品含西洛他唑（C₂₀H₂₇N₅O₂）应为标示量的90.0%-110.0%。