甲氨蝶呤片

本品的主要成分为甲氨蝶呤。

本品为淡橙黄色片。

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病。

2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病。

3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

4、用于多关节型幼年特发性关节炎儿童患者（pJIA）。

2.5mg。

1、成人：口服，一次5mg-10mg，一日1次，每周1-2次，一疗程。安全量50mg-100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次15mg-20mg/m²，每周一次。

2、儿童：口服，推荐起始剂量为10mg/m²，每周给药一次；可调整剂量以达到最佳治疗效果。

骆慧莎，陈汀劳通过美洛昔康片联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的效果，得出结论甲氨蝶呤片联合美洛昔康片治疗类风湿关节炎的疗效确切，可缩短晨僵持续时间、改善关节疼痛指数、降低抗环瓜氨酸肽抗体水平，用药安全，值得推广。（北方药学,2019,16(03):104-105.）

一、不良反应

1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。

2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ－谷氨酰转肽酶等增高。长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变。

3、大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。

4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。

5、骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血。

6、脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹。

7、白细胞低下时可并发感染。

二、上市后经验

甲氨蝶呤片国内上市后主要收到了以下药品不良反应报告（按报告数量排序）。这些报告多来自于自发报告和文献检索，无法准确估计用药人数，难以计算发生率。

1、胃肠系统：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、口腔黏膜炎、口咽疼痛、腹胀、反酸、胃肠出血、嘴唇溃疡、消化不良、便血、肠胃气胀、口干、口腔出血、嗳气、舌溃疡、吞咽困难、牙龈出血、消化性溃疡、黑便、肛门溃疡、舌痛。

2、肝胆系统：肝功能异常、肝细胞损伤、肝损伤、肝炎、黄疸、肝衰竭。

3、皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、脱发、红斑、皮肤溃疡、瘀癍、多形性红斑、斑丘疹、水泡疹、丘疹、红斑性发疹、荨麻疹、脱皮、皮炎、瘙痒性皮疹、紫癜、瘀点、剥脱性皮炎、皮肤糜烂。

4、血液及淋巴系统：骨髓抑制、全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、再生障碍贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症。

5、全身性反应：乏力、发热、粘膜溃疡、胸闷、疼痛、寒战、粘膜糜烂、畏寒、面部水肿、高热、外周水肿、疲乏。

6、神经系统：头晕、头痛、感觉减退、震颤。

7、免疫系统：超敏反应、过敏样反应、移植物抗宿主病。

8、呼吸系统：咳嗽、呼吸困难、肺炎、咽喉炎、间质性肺疾病、肺纤维化、呼吸衰竭。

9、感染及侵染：感染性肺炎、巨细胞病毒感染、真菌感染、疱疹病毒感染、脓毒症、带状疱疹、EB病毒感染。

10、肾脏及泌尿系统：肾功能损害、血尿症、出血性膀胱炎。

11、心血管系统：心悸、心动过速、血压升高。

12、其他：食欲减退、食欲障碍、关节痛、月经不调、视物模糊、视觉损害、潮红、耳鸣。

13、实验室检查异常：白细胞计数降低、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、红细胞计数下降、血尿酸升高、血碱性磷酸酶升高。

已知对本品高度过敏的患者禁用。

1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。

2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。

3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品。周围血象如白细胞低于3500/mm³或血小板低于50000/mm³时不宜用。

4、本品使用期间应定期监测血常规和肝肾功能，发现异常可采取减量、停药等适当的处置措施。小剂量叶酸可以预防本品的不良反应，但应在甲氨蝶呤用药24小时后使用。

对于肝肾功能不全的患者，使用时建议酌情减量。

国内外均有甲氨蝶呤片用药错误导致严重不良反应甚至死亡的报告，主要发生在服药频率错误（多为将“每周1次”误为“每日1次”）的老年患者中。这些患者最常报告的不良反应为胃肠系统反应和血液系统反应，包括：口腔溃疡、口腔黏膜炎、咽痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便、便潜血阳性、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制等，也有皮疹、瘙痒、瘀癍、发热、乏力、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、肾功能异常等报告。医生/药师应充分告知患者及其家属甲氨蝶呤片的用药错误风险，指导患者严格按照医嘱服药，不可自行改变用法用量。如不慎过量服用本品，应尽快就医。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸是甲氨蝶呤的解毒剂，详见【药物过量】。

因本品有致畸作用及从乳汁排出，故服药期禁怀孕及哺乳。

1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性。

2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量。

3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用。

4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。

5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收。

6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量。

7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用。

8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用本品，4-6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。本品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用本品，或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。

甲氨蝶呤过量的常见症状为胃肠系统反应和血液系统反应（参见【注意事项】）。国内外均有甲氨蝶呤片用药错误而引起过量，导致严重不良反应甚至死亡的报告，主要发生在服药频率错误（多为将“每周1次”误为“每日1次”）的老年患者中。

亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸是甲氨蝶呤的解毒剂。发生甲氨蝶呤过量后应尽快给予解毒剂，并进行水化治疗和碱化尿液。甲氨蝶呤与解毒剂的给药间隔越长，解毒剂的效果越差。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸的具体使用方式参见相应的药品说明书。

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶。本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G₁/S期的细胞也有延缓作用，对G₁期细胞的作用较弱。

用量小于30mg/m²时，口服吸收良好，1-5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40-90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T_1/2α为1小时；T_1/2β为二室型：初期为2-3小时；终末期为8-10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。

遮光，密封保存。

中国药典2015年版二部。

1、取本品细粉适量，照甲氨蝶呤项下的鉴别（1）项试验，显相同的结果。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：取本品细粉适量（约相当于甲氨蝶呤10mg），精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声10分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照甲氨蝶呤有关物质项下的方法试验。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主蜂面积的2倍（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的6倍（3.0%）。

2、含量均匀度：取本品1片，置25ml量瓶中，照含量测定项下的方法，自“加流动相20ml”起，依法测定，计算含量，应符合规定（通则0941）。

3、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（通则0401），在306nm的波长处测定吸光度；另取甲氨蝶呤对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成相同浓度的溶液，同法测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

1、取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于甲氨蝶呤2.5mg），置25ml量瓶中，加流动相20ml，超声使甲氨蝶呤溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照甲氨蝶呤含量测定项下的方法，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲氨蝶呤对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成毎1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

2、本品含甲氨蝶呤（C₂₀H₂₂N₈O₅）应为标示量的95.0%-110.0%。

黑框警告：

本品用于非肿瘤疾病的治疗时，常规用法为每周1次。患者须严格按照医生处方使用本品，不可自行改变用法用量。用法用量错误可能导致严重不良反应甚至危及生命（见【注意事项】）。