异福片

本品为复方制剂，其组分为利福平、异烟肼。

本品为薄膜衣片，除去包衣后，显橙红色至暗红色。

本品适用于治疗各种类型的结核病。

0.45g。

饭前30分钟或饭后2小时服用，通常体重大于50kg者，每次2片，每日一次，连续用药到细菌阴转，临床症状获最大程度改善为止，或遵医嘱。

国外临床研究资料表明：

1、利福平：利福平耐受良好，很少引起严重毒性反应，每日或间断服用本品可能发生的不良反应有：

（1）轻微、自限性的皮肤反应。典型表现为皮肤发红、瘙痒伴或不伴皮疹、较严重的皮肤过敏反应并不常见。

（2）胃肠反应包括食欲不振、恶心、呕吐、腹部不适和腹泻。曾有利福平治疗引起伪膜性肠炎的报道。

（3）利福平可引起肝炎，应监测肝功能。

（4）可发生血小板减少，伴或不伴紫癜，通常与利福平间歇治疗有关，如有紫癜发生，立即停药，则紫癜可消失，若出现紫癜后继续用药，有报道引起脑出血甚至死亡者。

（5）嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少、水肿、肌无力和肌病在利福平治疗期间也有少数病人发生。

（6）下列反应常发生于利福平间歇治疗期间，很可能与免疫有关：

流感样综合症包括发热、寒战、头痛、头晕和骨痛等症状发作，常见于间歇治疗后第3-6个月。发生频率不一，若利福平剂量<25mg/kg，每周给药一次者的间歇发生率可达50%。

气短和喘鸣。

血压降低和休克。

急性溶血性贫血。

急性肾功能衰竭，常由急性肾小管坏死或急性间质性肾炎所致。

接受含利福平抗结核药长期治疗的妇女偶有月经紊乱的报道。

（7）利福平可致尿、汗液、痰和眼泪呈红色，应预见告诉病人。隐形眼镜片可永久染色。

2、异烟肼：异烟肼治疗可发生严重有时甚至是致死性肝炎。异烟肼相关性多发性神经炎表现有感觉异常、肌无力、腱反射消失等。但上述反应在用异福片推荐日剂量时不太会发生。各种血液学异常包括嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏症、血小板减少和贫血等在异烟肼治疗期间也有发生。胃肠道反应恶心、呕吐和上腹痛等。大剂量异烟肼可引起惊厥。其它神经毒性反应有中毒性脑病、视神经炎和视神经萎缩、记忆缺损和中毒性神经病等。在常规剂量时不常见。应牢记，癫痫患者用此药有增加癫痫发作频率的可能性。

1、对异烟肼、利福平及利福霉素类抗菌药过敏者禁用。

2、肝功能严重不全、胆道阻塞者和3个月以内孕妇禁用。

1、本品任一成份均可致肝功能损害，用药期间应注意检查肝功能。

（1）利福平：肝功能受损患者仅在必须时才服用本品，且应在严密医学监测下谨慎用药，密切监测肝功能特别是SGPT和SGOT，在治疗前应检查肝功，然后，治疗期间每2-4周复查一次，如有肝细胞受损征象出现，应立即停用利福平。某些病例在利福平治疗早期，由于利福平和胆红素在肝细胞水平上竞争排泄通道，可发生高胆红素血症。个别报道认为胆红素和/或转氨酶中度增高本身并不是中断治疗的指征。然而，重复检测仍增高者。应结合病人临床情况考虑停药。因为利福平间歇治疗（每周给药少于2-3次）有发生免疫反应的可能性（见不良反应），应密切监测，并告诫病人注意避免间断服药。利福平有诱导肝酶包括γ-氨基乙酰丙酸合成酶的特性、有用利福平治疗发生卟啉症恶化的个案报道。

（2）异烟肼：慢性肝病或严重肾功能不全患者服用异烟肼应注意监测肝、肾功能，有时异烟肼治疗可发生严重甚至是致死性药物性肝炎、在治疗几个月后也可发生。发生肝炎的危险性与年龄相关，因此，应监测肝炎的前驱症状如疲乏无力、全身不适、食欲不振、恶心和呕吐等。如有上述症状出现或检测到提示肝细胞受损的征象，应立即停药，因继续用药可引起更严重的肝损害。

2、有精神病或癫痫病史者慎用。

3、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）利福平：在啮齿类动物实验中，大剂量应用利福平有致畸胎作用，在妊娠妇女中，尚未用利福平作设计良好的对照实验。妊娠最后几周服用本品，可致产后母婴出血，用VitK可纠正。

（2）异烟肼：有报道在大鼠和兔的动物实验中，如有妊娠期服用异烟肼，可影响胚胎发育，虽然在哺乳动物(小白鼠、大鼠和兔)的生殖研究中尚未发现异烟肼相关的先天性发育异常。利福平/异烟肼的合剂异福胶囊：除非认为用药对患者利益明显大于可能对胎儿带来的危险性时，才用于妊娠期妇女，因利福平和异烟肼可通过胎盘，可进入乳汁，因此，接受本品治疗的妇女应停止哺乳。除非医生认为对病人的益处，大于潜在的对婴儿的危险。

4、儿童用药：目前尚缺乏详细的研究资料。

5、老年用药：目前尚缺乏详细的研究资料。

6、药物过量：本品若过量服用，应立即停用药物，洗胃，并采用对症处理措施（包括血液透析等）。

1、利福平：有诱导肝酶的特性，可降低药物包括抗凝血药、肾上腺皮质激素、环孢菌素、洋地黄制剂、奎尼丁、口服避孕药、口服降糖药、氨苯砜、麻醉药和止痛药等药物的活性。利福平可降低同时服用的美沙酮、巴比妥、安定、异搏定、β受体阻滞剂、祛脂乙酯、孕激素、双异丙吡胺、慢心律、茶碱、氯霉素和抗惊厥药的药效。如上述药物与利福平同服，可能需调整这些药物的剂量。在利福平治疗期间，建议采用口服避孕药的妇女改用其它非激素节育法。此外，抗酸剂影响利福平的吸收。曾报道，氟烷(Halothane)与利福平同服会增加二药的肝毒性，酮康唑与本品同服，可降低二者的血药浓度，如患者有用药指征时，应根据情况调整剂量。利福平治疗剂量抑制血清叶酸和VitB12的标准微生物学测定，BSP和血清胆红素的一过性增高也曾有报道，因此，应在清晨口服利福平前作上述实验室检查。

2、异烟肼：可减少苯妥英钠的排泄，从而增强其效应，应适当调整抗惊厥药的剂量，异烟肼相关性药物性肝炎的较高发病率可能与酗酒(每天喝酒)有关。老年人或营养不良患者用异烟肼治疗时应注意补充VitB6。

1、本品为抗结核药，是由利福平和异烟肼组成的复方制剂。已有研究证实，异烟肼和利福平在治疗水平上，对于细胞内和细胞外的结核分枝杆菌均有抗菌活性。

2、作用机理：利福平通过抑制敏感的结核分枝杆菌的RNA聚合酶，尤其是通过与细菌的RNA聚合酶的相互作用达到抗菌作用，但是对哺乳类动物无抑制作用。异烟肼通过抑制结核杆菌的结核环脂酸的生物合成，从而影响结核分枝杆菌细胞壁的合成。

目前尚无异烟肼和利福平复方的遗传、生殖毒性和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。

1、利福平：

（1）遗传毒性：在细菌、果蝇或鼠的研究中，未发现本品有致突变作用；人淋巴细胞的染色体畸变试验结果阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。

（2）生殖毒性：啮齿类动物试验发现，本品在大剂量时有致畸胎作用。

（3）致癌性：目前尚无有关本品长期应用具有潜在致癌性的报道，临床报道有几例患者服用本品后肺癌生长加快，但是其与药物的相关性尚无确定。以人日用平均剂量2-10倍的剂量给予小鼠60周，可观察到雌性动物肝癌发生率增加。但在雄性小鼠和其它品系的小鼠或兔中未发现致癌作用。

（4）其他：多项研究提示，本品对家兔、大鼠、小鼠、豚鼠和人体有潜在免疫抑制作用。

2、异烟肼：

（1）遗传毒性：尚无研究报道。

（2）生殖毒性：在妊娠大鼠和兔的试验中发现，本品可引起胚胎死亡。

（3）致癌性：已有报道，异烟肼可诱发多种小鼠肺部肿瘤。

本品口服吸收良好，服药后1-2小时异烟肼达血药峰浓度（Cmax），1.5-4小时利福平达血药峰浓度（Cmax）。成人一次口服利福平0.6g后血药峰浓度（Cmax）为7-9mg/L，6个月至5岁小儿一次口服利福平10mg/kg，血药峰浓度（Cmax）为11mg/L。吸收后分布于全身大部分组织和体液中，可穿过胎盘。利福平的蛋白结合率为80%-91%，异烟肼的蛋白结合率仅0%-10%。利福平的血消除半衰期（t_1/2）为3-5小时，多次给药后有所缩短，为2-3小时；快乙酰化者异烟肼的血消除半衰期（t_1/2）为0.5-1.6小时，慢乙酰化者异烟肼的血消除半衰期（t_1/2）为2-5小时。在肝脏中经自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，利福平的代谢物去乙酰利福平具有抗菌活性，而异烟肼的代谢物无抗菌活性。利福平主要经胆和肠道排泄，可进入肠肝循环，但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环，60%-65%的给药量经粪便排出，6%-15%的药物以原形、15%为活性代谢物经尿排出，7%则以无活性的3-甲酰衍生物排出，亦可经乳汁排出；异烟肼70%的给药量在24小时内经肾脏排泄，大部分为无活性代谢物，快乙酰化者93%以乙酰化型从尿中排出，慢乙酰化者为63%，也可从乳汁、唾液、痰液和粪便中排出。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。相当量的异烟肼可经血液透析和腹膜透析清除。正常志愿者的药代动力学研究显示，本品的二种组分无论是以各自剂量同时服用还是以复合剂型服用，其生物利用度相仿。

遮光，密封，在干燥处保存。

中国药典2015年版二部。

1、取本品细粉适量（约相当于利福平5mg），加0.1mol/L盐酸溶液2ml，振摇使利福平溶解后，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液2滴，溶液即由橙红色变为暗红色。

2、取本品细粉适量（约相当于异烟肼0.1g），置试管中，加水10ml，振摇，滤过，滤液加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

3、在含量测定利福平、异烟肼项下记录的色谱图中供试品溶液主峰的保留时间应分别与相应对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：临用新制。取利福平含量测定项下的细粉适量（约相当于利福平50mg），精密称定，加乙腈-水（1：1）使利福平溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取利福平对照品适量，精密称定，加乙腈-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平5μg的溶液，作为对照品溶液；另取醌式利福平对照品、N-氧化利福平对照品和3-甲酰利福霉素SV对照品各适量，精密称定，分別加乙腈-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中各约含5μg的溶液，分别作为相应的杂质对照品溶液（1）、（2）、（3），照利福平含量测定项下的色谱条件，立即精密量取供试品溶液、对照品溶液与杂质对照品溶液（1）、（2）、（3）各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至利福平峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中，如有与醌式利福平峰、N氧化利福平峰和3-甲酰利福霉素SⅤ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，分别不得过利福平标示量的2.0%、2.0%、0.5%；异烟肼利福霉素腙峰面积不得大于对照品溶液中利福平峰面积的3倍（3.0%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照品溶液中利福平峰面积的1.5倍（1.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液中利福平峰面积的3倍（3.0%）。杂质含量小于0.1%或相对利福平保留时间小于0.23的色谱峰忽略不计。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.1mol/L磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钠7g，加水500oml使溶解，用磷酸调节pH值至6.8）900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含利福平60μg的溶液，作为供试品溶液；另取利福平对照品和异烟肼对照品各适量，精密称定，分别加溶出介质溶解并定量稀释制成与供试品溶液中各组分浓度相同的溶液，分别作为利福平对照品溶液和异烟肼对照品溶液。照各自含量测定项下的方法测定，分别计算每片中利福平与异烟肼的溶出量。利福平限度为标示量的75%，异烟肼限度为标示量的80%，均应符合规定。

3、干燥失重：取本品细粉，在60℃减压十燥3小时，减失重量不得过3.0%（通则0831）。

4、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

1、利福平：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-0.075mol/L磷酸二氢钾溶液-1.0mol/L枸櫞酸溶液（30：30：36：4），并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0为流动相，检测波长为254nm。取利福平对照品约4mg和异烟肼对照品约2mg，加1mol/L乙酸溶液25ml使溶解，在室温下放置4小时，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为异烟肼峰、异烟肼利福霉素腙峰（最大杂质）和利福平峰。异烟肼利福霉素腙峰与利福平峰之间的分离度应大于4.0。:

（2）测定法：临用新制。取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于利福60mg），精密称定，加乙腈水（1：1）溶液振摇使利福平溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平60μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，立即精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取利福平对照品适量，加乙腈水（1：1）溶液适量振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含60μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2、异烟肼：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液（取醋酸铵50g，加水1000ml溶解，用冰醋酸调节pH值至5.0）-甲醇（94：6）为流动相；检测波长为270nm。

（2）测定法：取含量测定利福平项下的细粉适量（约相当于异烟肼30mg），精密称定，加水适量，超声使异烟肼溶解并定量稀释制成每1ml屮约含异烟肼30μg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，立即精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取异烟肼对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含30μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含利福平（C₄₃H₅₈N₄O₁₂）和异烟肼（C₆H₇N₃O）均应为标示量的90.0%-110.0%。