匹伐他汀钙分散片

本品活性成份为匹伐他汀钙。

本品为白色至类白色片。

本品适用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

2mg。

通常，成人1日1次，晚饭后口服本品1-2mg（即0.5-1片）按照年龄和治疗反应适宜增减剂量，在LDL-胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药量为4mg（即2片）。

1、肝病患者给药时，初始给药量为每日1mg（即0.5片）最大给药量为每日2mg（即1片）。（参照【慎重给药、药代动力学】项）。

2、由于随着本制剂给药量（血药浓度的）增加，可能会有横纹肌溶解症有关的不良事件的发生，因此增量至4mg（即2片）时，要充分注意肌酸激酶（磷酸肌酸激酶）升高、肌红蛋白尿、肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前期症状。国外临床试验中8mg（即4片）以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止。

匹伐他汀钙在日本批准上市钱进行的临床试验，866例中有197例（22.2%）出现了不良反应。自他觉症状的不良反应50例（5.6%）主要症状包括腹痛、皮疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有167例（18.8%），主要是Y-谷氨酰酶升高、CK（CPK）升高、血清丙氨酸（ALT（GPT））、血清天门冬氨酸基转移酶（AST（GOT））升高等。上市后的安全性监测中20002例中有1210例出现了不良反应。匹伐他汀钙在中国实施的进口临床试验中，在服用匹伐他汀的227例患者中，有23例（10.1%）出现了不良反应。其中主要表现为胃肠功能障碍，2mg剂量组出现胃肠功能障碍的发生率为6.3%，0.9%的病人在使用中肝脏转氨酶升高超过3倍以上，在4mg组有1例出现CK大于10倍的升高。

1、严重不良反应：横纹肌溶解症肌病肝功能障碍、黄疸血小板减少间质性肺炎（详见说明书。）

2、其他不良反应：详见说明书。

3、他汀类药品的上市后检测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

4、上市后经验：他汀类药品的国外上市后检测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多维非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

下列患者禁止给药：

1、对本制剂成份有既往过敏史的患者。

2、重症肝病患者或胆道闭塞的患者。

3、正服用换包菌素的患者。

4、孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。以下患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药：肾功能相关的临床检查值异常的患者，只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况。

1、以下患者需慎重给药：

（1）肝病患者或有质往史的患者、酒精中毒者（本药物主要分布和作用于肝脏，有使肝功能进步著化的可能。另外，对酒精中毒者。有易品出现横收肌络解症的报告）。

（2）肾病患着成有既往史的患者。（模纹不溶解症的报告病倒大多是有肾功能障碍的患者，另外发现件随模纹乳溶解症可以发生急用的努动能恶化）。

（3）正在服用贝特类药物（苯扎贝特等），烟酸的患者（易出现模纹肌溶解症）（参照[药物相互作用]项）。

（4）甲状腺功能低下症患者、遗传性肌疾病（肌营养障碍等）或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者（易出现模纹肌溶解症的报告）。

（5）老年患者（参照[老年用药]）。

2、重要的基本注事项：

（1）使用本药前，首先采用治疗高胆固醇血症的基本疗法食物疗法，以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险固素和进步运动疗法。

（2）从服药开始到12周之间至少要检查肝功能1次，以后定期（如半年1次）检查。

（3）服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药。

（4）已有报道显示MC-CoM还原酶抑制剂（他汀类药品）增加糖化血红蛋白和空腹血糖水平。

3、其它注意事项：大的经口给药试验（3mg/kg/日以上3个月、1mg/kg/日以上12个月）发现有白内障的发生。但其他动物（大鼠、猴子）未见类似情况发生。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药，（关于妊娠中给药的安全性还未得到证实。动物实验大鼠的围产期和物乳期给药试验（1mg/kg）中，雌性动物在分娩前后出现死亡，另外在兔的器官形成期给药试验（0.3mg/kg以上）中也发现雄性动物的死亡。给予大鼠大量的其他HMG-CoA还服酶抑制剂时出现胎儿骨骼畸形的报告。还有人类在妊娠3个月内服用了其他的HMG-CoA还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告）。

（2）哺乳期禁止给药，动物实验大鼠发现会向乳计转移。

5、儿童用药：儿童用药的安全性尚未得到证实（没有使用经验）。

6、老年用药：一般的高龄患者都生理功能下降，如发现不良反应则应注意减量使用（有易出现模纹肌溶解症的报告）。

7、药物过量：尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，应根据需求采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除。

1、体外试验：匹伐他汀钙在对CYP分子类的模型基质的损伤试验中，对CYP2C9的基质的甲苯磺丁脉、CYP3A4的基质的零酮的代谢没有影响。另外，有机阴离子转运多肽0ATPIB1COATP-C/0ATP2参与了匹伐他汀钙的肝脏内摄取，环孢素、红荐素及利福平阻碍了摄取。

2、临床试验：

（1）环孢素：对日本健康成年男性6例，1日1次口服给药匹伐他汀钙2mg,反复给药6天，在第6天医伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢素2mg/kg，匹伐他汀的血浆中浓度C_max增加到6.6倍、AUC增加刊4.6倍。

（2）红霉素（非日本人数据）：对健康成人18例进行1日4次，每次红得素500mgs、连续6天的口服给药试验，第4天早上合井用药4mg的匹伐他打钙，此时与单独服用匹

伐他汀钙相比，匹伐他汀的血浆中浓度Cm增加到3.6倍、AUC增加到2.8倍。

（3）利福平（非日本人数据）：对健康成人8例，181次，口服给药利福平600mg，连续给药15天，第11-15天每天一次合并用药4mg的匹伐他打钙时，与单独服用匹伐他汀钙时相比匹伐他汀的血浆中浓度Ca⁺增加到2.0倍、AUC增加到13倍。

（4）贝特类药物（非日本人数据）：对健康成人24例，1日次，口服给药匹伐他汀俩4mg，连续给药6天，自第8天起，进行非诺贝特或吉非罗齐的7天联合给药时，匹伐他汀

的血浆中浓度在联用非诺贝特时增加到1.2倍、联用吉非罗齐时增加到1.4倍。

（5）尿中排泄：日本健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg，其尿中的排泄率很低，原形药物不到0.6%内酶体不到1.3%食计也不到2%，日本健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg，其尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加，随着停止给药而迅速减少。

3、代谢：匹伐他汀俩在体内通过环化为内酯体、侧链的B氧化、喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄（大鼠、狗）。在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其它代谢产物如丙酸的衍生物，8位经基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物、内酯体、脱氢内面体、8位羟基化体和他们的内案体。

4、药物代谢酶：匹伐他汀偶在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由CYP2C9产生8为羟基体（体外试验）。

5、血浆蛋白结合率：匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，人血浆及人血清白蛋白中为995%-99.6%0.06%人的a酸性糖蛋白结合率为94.35-94.9%（体外试验）。

匹伐他汀钙是通过结抗性抑制合成期国解途粉所业须的限速局G-Cok还服酶，从而展止肝重内展圆目的合成。其结果促进了肝脏内的LDL受体表达，使从血中到肝底的DL摄取增加，因此血浆总胆圆静下降男外，由于肝能内持续的胆圆群合成障码也导致了向血液中分泌的TLDL减少，从而血浆中的甘油三酶下降。

1、NG-CoA还原酶的抑制作用：匹我他打钙在利用大鼠的肝微税体的试验中，对CoA还原酶具有然抗性的阻断作用，阻断作用的IC50值为6.8nM(体外试验)。

2、胆固醇的合成抑制作用：匹伐他打钙在利用人肝痛由来细胞（HepG2）的试验中，对于制固都合成的抑制作用星浓度相关性外试验），另外，绝口给药时胆固醇合成抑制作用选择性地作用于肝脏（大鼠）。

3、降血脂作用：口服匹伐他打钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酶（狗、原鼠）。

4、抑制脂质赛积和内膜肥厚的作用：匹伐他打钙可以抑制载有氧化LDU目嗜细胞（小鼠单球由来珠细胞）内胆蛋醇酯的蓄积（体外试验）男外，经口给药对于强动脉磨换的模型也有明是的抑制内膜肥厚的作用（兔子）。

5、作用机制：

（1）LDL受体表达的促进作用：匹找他汀鸭对于ep62细胞的LDL受体eRNA的表达起促进作用，增现的结合量，摄取量Al的分解量（体外试验）。另外，经口给药时，与用量正相关地促造LDL受体的表达（豚鼠）。

（2）YLDL分泌降低作用：口服匹伐他打锅，可易著地降低EVLDL-甘着三脂的分泌（豚鼠）。

6、对心电图OT的影响：在一项174名健康受体者的随机。双容，安慰捌对照。和莫西沙星送平行，主动控制的研究，LIVALO与每日剂量高达T6mg（推季每日最高剂量的4倍）时有显著临床意义的QTc间期的属长成心率改变无关。

1、致癌、致畸、生育损害：在小鼠92周的致癌性研究中，给予匹伐他汀75mg/kg/日的最大耐受剂量，最大的全身暴露（基于AUC）是4mg/日临床最大剂量时的26倍，没有发生药物相关的肿瘤。在大鼠92周的致癌性研究中，匹伐他汀以1、5.25mg/kg/日灌胃时，甲状腺滤泡细胞瘤的发病率在25mg/kg/日时显著增加，是人最大剂量的4mg/日的基于ALC全身暴露的295倍。在转基因小鼠（TCrasH2）26周的致癌性研究中，给予匹伐他汀30,75和150mg/kg/日灌胃，没有发现有临床意义的肿瘤。匹伐他汀在有无代谢激活的鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验没有致突变性，在小鼠用药和大鼠多种用药后的微核试验，大鼠非程序DM合成试验和小鼠盐星试验中，最高剂量时观察到染色体简变，致断裂作用和高细胞毒性。匹伐他汀对雄性和雌性大鼠生育能力无不良影响，在10mg和30mg/kg/日的口服剂量，全身暴露分别为4mg/日临床阜露（基于AUC）的56倍和354倍。匹伐他汀的生育研究1mg/kg/日（基于AUC临床暴露4mg/日的30倍）可导致雄性和雌性免有较高的死亡率。虽然不能确定死因。兔肾毒性（肾脏发白）显示可能有缺血的迹象。低剂量（15倍于人体全身暴露）在成年男性和女性没有表现出明显的毒性。然而，观察到植入减少，再吸收增加，胎儿的生存能力降低。

2、中枢神经系统毒性：已在其他同类药物治疗的狗所观察到中枢神经系统血管病变，以血管周围出血，水肿，单核细胞浸润和血管周围间隙为特点。在狗中，在血管药物浓度水平的剂量比在人类最高推荐剂量服用的平均药物水平高出30倍左右，同类化学性质相似的药物产生剂量依赖的视神经变性（视网膜膝状体神经纤维的allerian瓦勒斯变性），面匹伐他汀尚未观察到Wallerian变性。治疗剂量为lmg/kg/日用药52周（基于ALC人类最大剂量4mg/日的临床基露水平的9倍），可观察到狗白内障和品状体混浊。

1、健康成人的体内动态：

（1）单次口服给药的血药浓度：日本健康成年男性各6名空腹单次口服匹代他汀钙2mg、4mg时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢物产物内酷体。2mg给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示，食物对于原形药物的药代动力学的影响为，餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现Tmax延迟和的下降，但餐前和餐后给药对ADC无明显差异。在对健康成年中国男性进行的匹伐他汀钙1-8g用量范围的1期临床试验中，和日本人比较，虽血药浓度精低，但匹伐他汀的任一用量均在给药后迅速进入血浆，达到最高血药浓度后。呈2相或3相性衰减。本试验中，未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异，也未发现饮食对药代动力参数的影响。

（2）重复口服给药时的血药浓度：日本6名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他打钙4mg,连续7日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，T_1/2约为11小时。另外，高龄者6名与非高龄者5名每日一次连续5天口服匹伐他汀钙2mg时，两组的药代参数无明显差异。未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异。

2、肝功能障碍者的体内动态：

（1）肝硬化患者（非日本人数据）：肝硬化患者12名和健康成人6名单次口服匹伐他汀钙2mg时，血浆中浓度与健康成人相比Child-PughpradeA的患者其Cmax为1.3倍、AUC

为1.6倍、Child-PughgradeB的患者其Cas为2.7倍、AUC为3.9倍。

（2）脂肪肝：日本肝功能障码者（脂肪肝）6名与肝功能正常者6名181次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，对于药物动态的影响较小。

3、肾功能障碍患者的体内动态：日本有肾功能障碍（血肌酐为正常值上限的1.5-3倍）的高胆固醇血症患者6名与肾功能正常的高胆固醇血症者6名，1日1次连续天口服匹伐他汀钙2m给药第7天的血浆中浓度肾功能障碍患者与肾功能正常患者相比，Cax为其1.7倍，AUC为其9倍。

遮光，密封，在阴凉干燥处（不超过20℃）保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH03592013。