依达拉奉注射液

本品主要成分为依达拉奉。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品适用于改善急性脑梗塞所致的神经症状，日常生活活动能力和功能障碍。

（1）5ml：10mg；（2）20ml：30mg。

一次30mg，每日2次，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完，一个疗程为14天以内，尽可能在发病后24小时内开始给药。

据日本临床病例569例观察，26例（4.57%）出现不良反应，主要表现为肝功能异常16例（2.81%），皮疹4例（0.70%）。569例中临床检测值异常变化的有122例（21.4%），主要是AST上升7.71%（43/558）、ALT上升8.23%（46/559）等肝功能检测值异常。

1、严重不良反应有：

（1）急性肾功能衰竭（程度不明）用药过程中进行多次肾功能检测并密切观察，出现肾功能低下表现或少尿等症状时，停止用药并正确处理。

（2）肝功能异常、黄疸（均程度不明）伴有AST、ALT、ALP、γ-GT、LDH上升等肝功能异常和黄疸，用药过程中需检测肝功能并密切观察，出现异常情况，停止用药并正确处理。

（3）血小板减少（程度不明）有血小板减少表现，用药过程中需密切观察，出现异常情况，停止给药并正确处理。

（4）弥漫性血管内凝血（DIC）（程度不明）可出现弥漫性血管内凝血的表现，用药过程中定期检测。出现疑为弥漫性血管内凝血的实验室表现和临床症状时，停止给药并进行正确处理。

2、其他不良反应（发生率）及主要表现为：

（1）过敏症（0.1%-5%）：主要表现为皮疹、潮红、肿胀、疱疹、搔痒感。

（2）血细胞系统（0.1%-5%）：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压积减少，血红蛋白减少，血小板增多，血小板减少。

（3）注射部位（0.1%-5%）：主要表现为注射部位皮疹、红肿。

（4）肝脏（发生率>5%）：主要表现为AST升高，ALT升高，LDH升高，ALP升高，γ-GT升高。（发生率为0.1%-5%），总胆红素升高，尿胆原阳性，胆红素尿。

（5）肾脏（0.1%-5%）：主要表现为BUN升高，血清尿酸升高，血清尿酸下降，蛋白尿，血尿，肌酐升高（程度不明）。

（6）消化系统（0.1%-5%）：嗳气。

（7）其他（0.1%-5%）：发热，热感，血压升高，血清胆固醇升高，血清胆固醇降低，甘油三酯升高，血清总蛋白减少，CK（CPK）升高，CK（CPK）降低，血清钾下降，血清钙下降。

1、重度肾功能衰竭的患者（有致肾功能衰竭加重的可能）。

2、既往对本品有过敏史的患者。

1、轻、中度肾功能损害的患者慎用（有致肾功能衰竭加重的可能）。

2、肝功能损害患者慎用（有致肝功能损害加重的可能）。

3、心脏疾病患者慎用（有致心脏病加重的可能，或可能伴见肾功能不全）。

4、高龄患者慎用（已有多例死亡病例的报道）。

5、因有加重急性肾功能不全或肾功能衰竭而致死的病例，因此在本品给药过程中应进行多次肾功能检测，同时在给药结束后继续密切观察，出现肾功能下降的表现或少尿等症状的情况下，立即停止给药，进行适当处理。尤其是高龄患者，已有多例死亡病例的报告（大部分都在80岁以上），应特别注意。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本品（尚不能确定关于妊娠期给药的安全性）。

（2）哺乳期的妇女禁用。必须应用时，用药期间应停止哺乳（动物实验中有向乳汁中分布的报告）。

7、儿童用药：儿童不应使用本品（因没有使用经验，尚不能确定儿童用药的安全性）。

8、老年用药：因老年患者生理机能低下，出现不良反应时应停止给药并适当处理。一般而言，高龄患者（80岁以上）应慎用。

9、药物过量：尚不明确。

1、与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。

2、本品原则上必须用生理盐水稀释（与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低）。

3、不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴（混合后可致依达拉奉的浓度降低）。

4、勿与抗癫痫药（地西泮、苯妥英钠等）混合（产生混浊）。

5、勿与坎利酸钾混合（产生混浊）。

依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂），临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

1、遗传毒性：依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、20、200mg/Kg，20、200mg/Kg组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/Kg组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。致畸敏感期毒性试验中，妊娠大鼠静脉注射给予依达拉奉3、30、300mg/Kg，300mg/Kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/Kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廓展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、100mg/Kg，100mg/Kg组动物出现尿液橙褐色、步态失调、流泪、瞳孔缩小、呼吸异常、后肢麻痹、给药部位充血、水肿、坏死及炎症；3、100mg/Kg组动物胎盘重量显著增加。围产期毒性试验中，妊娠Wistar大鼠静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/Kg，200mg/Kg组动物给药期间摄食量下降，体重增加量降低，出现摇头、眨眼、流泪、自发运动减少等症状。幼鼠出生后28天旷场实验结果显示20、200mg/Kg组幼鼠移动次数增高。

1、血清蛋白结合率：体外试验结果表明：依达拉奉的人血清蛋白和人血清白蛋白结合率分别为92％和89-91％。

2、代谢：在健康成年男性受试者和健康老年受试者中的研究结果表明：依达拉奉在血浆中的代谢物为硫酸络合物、葡萄糖醛酸络合物。在尿中主要代谢物为葡萄糖醛酸络合物、硫酸络合物。

3、排泄：健康成年男性受试者和健康老年受试者使用本品1日2次，每次0.5mg/kg，30分钟内静滴，连续2天给药，每次给药至12小时排泄尿液中含0.7-0.9％原药，71.0-79.9％代谢物。

避光，在阴凉处（不超过20℃）保存。

中国药典2010年版第三增补本。

1、取本品2ml，加溴试液1滴，摇匀，溴试液褪色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品，用水稀释制成每1ml中约含依达拉奉8μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定，在239nm的波长处有最大吸收。

1、pH值：应为3.0-4.5（通则0631）。

2、颜色：本品应无色；如显色，与黄色或黄绿色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

3、有关物质：取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中约含依达拉奉0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中约含依达拉奉0.5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的7倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质Ⅰ峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的6倍（0.6%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的12倍（1.2%）。

4、细菌内毒素：取本品，依法检查（通则1143），每1mg依达拉奉中含内毒素的量应小于2.0EU。

5、无菌：取本品，经薄膜过滤法处理，用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液分次冲洗（每膜不少于200ml），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检査（通则1101），应符合规定。

6、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液（用20%磷酸溶液调节pH值至3.5）-甲醇（50：50）为流动相；检测波长为245nm。分别取依达拉奉与杂质I对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含0.5μg的混合溶液，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，依达拉奉峰与杂质Ⅰ峰的分离度应大于8.0。

2、测定法：精密量取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中约含依达拉奉50μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取依达拉奉对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品为依达拉奉的灭菌水溶液。含依达拉奉（C₁₀H₁₀N₂O）应为标示量的90.0%-110.0%。