依诺肝素钠注射液

本品主要成分为依诺肝素钠。

本品为无色或淡黄色澄明液体。

本品用于：

1、预防静脉栓塞性疾病（防止静脉内血栓形成）尤其与某些手术有关的栓塞。

2、用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。

3、治疗深静脉血栓形成。

4、治疗急性不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林同用。

（1）0.4ml：4000AxaIU；（2）0.6ml:6000AxaIU。

1、皮下用药须知：预装药液注射器可供直接使用。在注射之前勿将注射器内气泡排出。应于患者平躺后进行注射。应于左右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。

2、预防静脉栓塞：

（1）在易于引起血栓形成的手术中，以及当患者尚未出现血栓高危倾向时，推荐剂量为每日一次皮下注射2000AxaIU（0.2ml）。在有血栓形成高危倾向的手术中（髋部及膝部手术）和/或有血栓栓塞形成高危倾向的患者中，使用剂量应为每日一次皮下注射4000AxaIU（0.4ml）本品。

（2）在普外手术中，应于术前2小时给予首次注射。在矫形外科手术中，应于术前12小时给予首次注射。

（3）当血栓栓塞的危险因素因手术的类型和/或患者的既往史而增加时，可给予高一些的预防剂量。

（4）低分子肝素治疗一般应持续应用7至10天。

（5）在一些患者中可延长疗程至静脉血栓形成因素消除和患者不需要卧床为止。

3、用于血液透析中，防止体外循环中的血栓形成：

本品推荐剂量为100AxaIU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予低分子肝素。通常4小时透析期间给药一次即可；但当透析装置出现丝状体纤维蛋白时，应再给予50至100AxaIU/kg的剂量。

4、治疗深静脉血栓形成：

每12小时按100AxaIU/kg剂量皮下注射一次。治疗期一般为10天。

5、治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死：

（1）每12小时按100AxaIU/kg剂量皮下注射本品一次。推荐疗程为2至8天，至临床症状稳定。应与阿司匹林同用（口服100至325mg，每日一次。）

（2）肾衰患者：肾衰患者用于预防目的给药时无需调整剂量。用于治疗时应调整剂量并测定抗Ⅹa因子活性。

（3）体重低于40kg和高于100kg的患者：应根据临床监测情况相应调整剂量。

1、与其它药物相同，本品可产生不同程度的不良反应。

（1）出血：使用任何抗凝剂都可产生此反应。出现此种情况时，应立即通知医生。

（2）部分注射部位瘀点、瘀斑。

（3）局部或全身过敏反应。

（4）血小板减少症（血小板计数异常降低）：应立即通知医师。

（5）少见注射部位严重皮疹发生：向医师咨询。

（6）使用本品治疗几月后可能出现骨质疏松倾向（骨脱矿质导致的骨脆症）。

（7）增加血中某些酶的水平（转氨酶）。

2、在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉时，使用低分子肝素，极少有椎管内血肿的报告。

3、当出现任何未提及的不良反应时应立即向医师或药师咨询。

1、下列情况禁用本品：

（1）对肝素及低分子肝素过敏。

（2）严重的凝血障碍。

（3）有低分子肝素或肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板数明显下降）。

（4）活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤。

（5）急性感染性心内膜炎（心内膜炎），心脏瓣膜置换术所致的感染除外.

2、本品不推荐用于下列情况：

（1）严重的肾功能损害。

（2）出血性脑卒中。

（3）难以控制的动脉高压。

（4）与其它药物共用，有任何疑问请咨询医师或药师。

1、特别警告：禁止肌肉内给药；远离儿童放置。

2、由于分子量，抗Ⅹa活性及剂量不同，不同的低分子肝素不可相互替代使用。应特别注意并遵守相应产品的使用方法。当有肝素诱导的血小板减少症病史的患者使用本品时，应特别小心。

3、在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉：

（1）与抗凝剂相同，在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉中，同时使用低分子肝素，极少有椎管内血肿导致永久性瘫痪的报导。当术后保留硬膜外导管时，可能增大出现上述症状的危险。须进行神经学监测。

（2）须在医生指导下使用本品。

（3）未向医生咨询不可擅自停药。

（4）注射本品时应严密监控。

4、任何治疗的适应症及使用剂量都应进行血小板计数监控。建议在使用低分子肝素治疗前进行血小板计数，并在治疗中进行常规计数监测。如果血小板计数显著下降，（低于原值的30-50％），应停用本品。在下述情况中应小心使用本品：肝肾功能不全者，有消化道溃疡史，或有出血倾向的器官损伤，出血性脑卒中，难以控制的严重动脉高压史，糖尿病性视网膜病变，近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉。

5、有任何疑问请咨询医师或药师。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：在妊娠及哺乳期需用本品时，应于使用之前咨询医师或药师。为保险起见，在妊娠期不宜使用本品，哺乳期使用本品建议停止哺乳。

7、儿童用药：本品不适于儿童。

8、老年用药：用于预防时老年患者无需调整剂量。用于治疗时应测定抗Ⅹa活性。

9、药物过量：大剂量皮下注射本品可导致出血症状。缓慢静脉注射鱼精蛋白可中和以上症状。（1mg鱼精蛋白可中和1mg本品产生的抗凝作用）。应告知医生用药情况以防过量和毒性反应。

为了避免药物间可能的相互作用，须将正在使用的药物明告医生或药师。不推荐联合使用下述药物（合用可增加出血倾向）：用于解热镇痛剂量的乙酰水杨酸（及其衍生物），非甾体消炎药（全身用药），酮洛酸，右旋糖酐40（肠道外使用）。当本品与下列药物共同使用时应注意：口服抗凝剂，溶栓剂，用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸（用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死），糖皮质激素（全身用药）。

本品具有高抗Ⅹa（100IU/mg）活性和较低抗Ⅱa或抗凝血酶（28IU/mg左右）活性的低分子肝素。在不同适应症所需的剂量下，本品并不延长出血时间。在预防剂量时，本品对APTT没有明显改变。既不影响血小板聚集，也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。

药代动力学的参数源于对血浆中抗Ⅹa因子活性的研究。

1、生物利用度：皮下注射本品可迅速并完全被吸收，本品的生物利用度接近95％。

2、分布：皮下注射本品3小时之后达最大血药浓度，抗Ⅹa活性存在于血管内。

3、生物转化：本品主要在肝脏代谢。

4、消除：使用4000AxaIU（0.4ml）本品时其抗Ⅹa因子活性的半衰期约为4.4小时。使用6000AxaIU（0.6ml）或8000AxaIU（0.8ml）本品时约为4小时。在老年患者中消除半衰期略延长。

5、排泄：本品经尿排出。

在凉暗处（避光并不超过20℃）保存。

国家食品药品监督管理局​国家药品标准YBH04982006。

1、取本品，照效价测定项下方法试验，抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子效价之比应为3.3-5.3。

2、取本品，用0.01molL盐酸溶液溶解并制成每lml中约含0.5mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401）测定，在231nm的波长处有最大吸收。

3、本品显钠盐的鉴别反应（中国药典2015年版四部通则0301）。

1、pH值：应为5.5-75（中国药典2015年版四部通则0631）。

2、澄清度与颜色：取本品，依法检査（中国药典2015年版四部通则0902第一法与通则090l第一法），应澄清无色；如显色，与黄色4号标准比色液比较，不得更深分子量与分子量分布取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中含1500U的溶液，作为供试品溶液；另取低分子肝素分子量对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含l0mg的溶液，作为对照品溶液。照分子排阻色谱法（中国药典2015年版四部通则0514）测定，以适合分离分子量为15000-10000蛋白的亲水性键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相；流速为每分钟0.5nl；柱温30℃；示差折光检测器。取依诺肝素钠对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含10mg的溶液，取25μl，注入液相色谱仪，调整色谱系统，使主峰与溶剂峰能够完全洗脱，重均分子量应在标示值的±150范围内。取对照品溶液25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。准确计算色谱图中依诺肝素钠峰的总面积（不包括盐峰）及每个点的累积峰面积百分比，确定与低分子肝素分子量对照品附带的宽分布标样表中累积峰面积百分比最接近点的保留时间及对应的分子量，以保留时间为横坐标，分子量的对数值为纵坐标，使用GPC软件拟合三次方程，建立校正曲线，相关系数应不小于0.990。再取供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按下式计算本品的重均分子量，应为3800-5000，分子量小于2000的级分应为总量的12.0%-20.0%，分子量为2000-8000级分应为总量的68.0%-82.0%，分子量大于8000的级分不得过总量的18.0%。

3、游离硫酸盐：精密量取本品适量，用流动相稀释制成每lml中含100U的溶液作为供试品溶液；精密量取硫酸根标准液[国家标准物质GBW（E）080267，标准值：100μg/ml适量，用流动相定量稀释制成每lml中各含硫酸根lμg、2μg、5μg、10μg和20μg的溶液，作为系列浓度对照品溶液。照离子色谱法（中国药典2015年版四部通则0513）测定，以烷醇季铵的乙基乙烯基苯-二乙烯基苯树脂为填充剂（如ASll阴离子交换柱，4mm×250mm，或性能相当的色谱柱），连接与分析柱填料相同的保护柱（4mm×50mm）；以3.0mmol/L碳酸钠溶液为流动相；流速为每分钟2.0ml；采用配备有阴离子自动再生抑制器或适宜的化学抑制器的电导检测器。取草酸钠适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含50g的溶液，取lml与每lml中含硫酸根10μg的对照品溶液3ml，置同一10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取25μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，硫酸根峰与草酸根峰的分离度应大于1.0；精密量取上述5种浓度的对照品溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品溶液的浓度与相应的峰面积计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.995；再精密量取供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，用线性回归方程计算供试品中含SO₄^2-的量。本品每1ml中含硫酸根离子的量不得过1.2mg。

4、装量：取供试品1支，用于清洗注射器及针头（选用的注射器体积应不大于供试品标示装量的2倍）；另取供试品5支，分别用注射器将内容物尽量抽尽，再缓慢注入干燥的已称重的适宜容器中（若为预灌装注射器，取5支，将内容物分别注入干燥的已称重的适宜容器中），精密称定内容物重量。在相同温度下测定内容物的相对密度，计算本品每支的装量，均不得少于标示装量。

5、无菌：取本品，经薄膜过滤法处理，以0.1%无菌蛋白胨溶液为冲洗液，每次每膜冲洗50ml，每膜冲洗2次，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检査（中国药典2015年版四部通则1101），应符合规定。

6、细菌内毒素：取本品，依法检査（中国药典2015年版四部通则1143），以抗Xa因子效价计算，每1IU中含内毒素的量应小于0.010EU。

7、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2015年版四部通则0102）。