齐多夫定片

本品主要成分为齐多夫定。

本品为白色片或薄膜衣片，薄膜衣片除去包衣后显类白色至浅黄色。

本品适用于齐多夫定片与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和儿童。由于齐多夫定显示可降低HIV的母婴传播率，齐多夫定亦可用于HIV阳性怀孕妇女及其新生儿。

（1）0.1g；（2）0.3g。

1、成人用药剂量：口服，本品与其他抗逆转录病毒药物合用的推荐剂量为每日500或600mg，分2-3次给药。另外，一些研究结果表明，每日1000mg，分次给药的方案是有效的。每日低于1000mg剂量的齐多夫定对HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。  

2、用于预防母-婴传播的剂量：下列齐多夫定的剂量已证实有效：口服，本品用于妊娠妇女（孕周>14周）的推荐剂量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至开始分娩。在生产期间齐多夫定需静脉给药2mg/kg，给药时间为1小时以上。随后继续静脉注射1mg/kg/每小时至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服溶液。每6小时服药一次。生后12小时内开始给药并持续服至6周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药一次，每次给药时间大于30分钟。此外，泰国疾病控制中心研究表明，对于妊娠36周妇女的齐多夫定推荐剂量为300mg，每日二次口服至开始分娩。随后口服齐多夫定300mg每三小时一次从分娩开始至生产结束。这也是可以选择的剂量。  

3、血液系统不良反应患者的剂量：调整对于血红蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/L）-9g/dl（5.59mmol/L）或中性粒细胞计数降至0.75×10⁹-1.0×10⁹/L的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。  

4、肾功能损害者的用药剂量：与健康人相比，晚期肾衰患者齐多夫定的血浆峰浓度高出50%，系统暴露（以齐多夫定浓度-时间曲线下面积表示）增加100%，而半衰期无明显改变。肾功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代谢物的贮积，该代谢物无毒性作用。晚期肾衰患者每日使用300-400mg为合适的剂量。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。对于进行血液透析及腹膜透析的晚期肾病患者，推荐剂量为每6-8小时100mg。  

5、肝功能受损者的用药剂量：从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

1、成人最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血）。中性粒细胞减少症和白细胞减少。当高剂量用药（1200-1500mg/天）或晚期HIV惠者（尤其是治疗前骨髓储量少的患者），特别是CD4+细胞数低于100/mm³惠着易出现上述不良反应。必要时减少用药量或停止治疗（参照用法用量）用本品治疗前嗜中性粒细胞数、血红蛋白和血清中维生素B，低的患者，与对乙酰氨基酚同用的惠着（都照药物相互作用）。中性粒细胞减少症发生率增加。大规模安慰剂对照临床研究中常见的其他不反应包括恶心电吐厌食、腹痛、头痛、皮疹、低热、肌痛、异感症、失眠不适、虚弱、消化不良。其中恶心是应用齐多夫定时最常见的不良反应，其他的不良反应发生率报道的并非均比安性高。晚期HIV患者用本品治疗时常见的不良反应有严重头痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治疗时常见的不庭反应有呕吐、厌食、不适或虚弱。其他出现的不良反应包括嗜睡、腹泻、头晕、多汗、呼吸困难、肠胃胀气，味觉异常、胸痛、智力下降、焦虑、尿频、抑郁症、全身疼痛、寒战、咳嗽，荨麻疹、 瘙痒和流感样综合症。这些不良反应和其他偶见不良反应发生率安慰剂组和治疗组相似。安慰剂对照研究和开放研究表明服用本品几周后恶心相其他常见不庭反应发生率都会降低服用本品的患者有可能出现下列事件，肌病，各类血细胞减少伴随骨能再生不良和单血小板减少绽， 乳酸中毒，肝病如伴有脂肪变性的严重的肝肿大；血中肝酶浓度和胆红素开高，胰腺炎，指甲、皮肤和口腔钻膜色素沉档。上述症状可能是疾病发腿的表现也可能是展用本品出现的不良反应。上述症状和应用本品治疗也许本品之间的关系很难判定，特别是晚期HIV病患者应用本品治疗时如果病状严重，减少业物停本品行有中行年系统表品有全面的益处。在开放试验中报道有患者出现惊厥和其他脑病。很难判定这些事件和使用本品之间的关系，重要证据表明本品对HIV有关的神经系统紊乱有全面的益处。

2、儿童：因缺乏安慰剂对照，感染HIV的儿童患者的不良反应资料仅限于开放研究，同成年人一样，最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血），中性粒细胞减少症和白细胞减少症。必要时调整剂量（参照用法用量）。儿童应用本品的不良反应和成人应用本品的不良反应相似。

3、联合用药的不良反应：本品的HIVID联合用药的安全性资料有限，医师应全面掌握HIVID性质和有关的不良反应。

1、本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成份过敏者。

2、本品禁用于中性粒细胞计数异常低下（0.75*10%/L）者或血红蛋白水平异常低下（7.5g/dl或4.65mmo/L）者。

1、应提醒患者注意其同时应用的其它药物的不良反应。应告诚患者该药尚未被证明能预防HIV通过性接触或血液污染的传播齐客夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在着与免疫抑制相关疾患的危险，如条件致病菌所致感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿宿（包括淋巴瘤）的发生机率，但证据尚不够充分。对于HIV感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫定治疗的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的机率尚不清楚。应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防HIV的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。应用本品时，应特别注意血液学不良反应。对于晚期HIV感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血（通常于用药6周后出现，有时出现较早），中性粒细胞减少（通常于用药4周后出现，有时出现较早）及白细胞减少（通常继发于中性粒细胞减少）等不良反应。这些现象常见于高剂量（1200-1500mg/日）和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期HIV患者，应仔细监测血液学参数，对于晚期HIV病患者，建议治疗开始后的3个月内，至少每2周查一次血常规，3个月后，至少每月检查一次。对于先前骨髓储备量少的患者，用药时应特别小心，起始剂量应降低，对于早期HIV感染患者（通常骨髓功能储备较好），血液学不良反应的发生率较低，根据患者的整体情况，可适当降低血常规的监测频率，例如可每1-3月一次。血红蛋白低于基础水平25%，中性白细胞数低于基础水平50%时，应增加检查次数。出现严重贫血或骨髓抑制时，如血红蛋白水平低于75g/dl（4.65mmol/L-9g/dl5.59mmol/L）或中性粒细胞计数低至0.75*109-1.0*109/L，则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药2-4周以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量两周内，骨髓得到恢复。对于出现重症贫血的患者，在进行剂量调整的同时，应予以输血治疗。应用本品时，应特别注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有报道单独或联合应用抗逆转录病毒核苷酸类似物治疗HIV感染。然而，当评估患者驾驶或操作机械的能力时，应虑及患者临床状况及齐多夫定的不良反应谱。

2、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）致畸性：对怀孕的大鼠和兔子使用齐多夫定的研究显示可增加早期胎儿死亡的产生。一项大鼠分离试验到发现非常接近口服致死剂量时，胎儿畸形的产生增高。在低剂量试验中，未见畸形的产生。由于齐多夫定对于怀孕期间的使用的数据有限，对于14周内孕妇的用药在平衡利弊后作出决定。

（2）妊病：研究证实。对孕14周以上的妇女给予齐多夫定，且继对她们的婴儿治疗可显著的降低母-婴HIV传播（感染安慰剂组23%，齐多夫定组8%）。在孕14周至34周期间开始口服齐多夫定并持续至分娩开始。生产过程中静脉给药。新生儿口服齐多夫定口服溶液至生产后6周，不能口服的新生儿静脉给药。在1998年泰国疾病控制中心的研究中。只使用齐多夫定口服治疗，从孕36周开始至分娩完成。显著地降低了母-婴HIV的传播（安慰剂：齐多夫定为19%：9%）。本研究中心无母乳喂养的婴儿。对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的运期后果尚不清楚。动物致癌/变异研究发现对人类致癌的危险不能排除。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而妊娠妇女在考虑妊娠期使用齐多夫定时应了解这些发现。

（3）生育能力：齐多夫定对雌或雄性大鼠的生育能力均无损害，齐多夫定对人类女性生育能力影响尚无资料。至今尚未见齐多夫定对男性精子数量、形态及活动能力的影响。

（4）哺乳：一些健康专家建议HIV感染的妇女不要母乳喂养她们的婴儿以防HIV的传播。HIV妇女口服200mg单剂量齐多夫定后，齐多夫定在人乳和血浆中的平均浓度相似。因此，由于药物和病毒均在母乳中出现，胡建议服用齐多夫定的妇女不要母乳喂养她们的婴儿。

3、儿童用药：3-12个月婴儿因不能吞服本品，可服用齐多夫定口服溶液。3个月以上的儿童，推荐初始剂量为360mg-480mg/m²，分3或4次与其它抗逆转录病毒药物合用。对于小于720mg/m²每6小时180mg/m²的给药剂量是否对HIV感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。最大剂量不可超过每6小时200mg。小于3个月:数据有限，尚不能提供推荐的剂量。

4、老年患者用药：尚未对65岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可以借鉴。对于老年患者，因出现与年龄相关的肾功能下降和血液学参数的改变等，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对病人进行相应的检查。

5、药物过量：

（1）症状和体征：无论对于成人还是儿童，关于短期过量跟用齐多夫定临床表现的报道尚不多见，除了出现如疲劳、头痛、恶心以及偶尔报告的血液学紊乱等不良反应外，有报告曾有一位病人过大剂量服用齐多夫定，血液中齐多夫定木平超过普通治疗剂量的16倍，但未出现短期的临床、生化或似液学上后遗症。

（2）治疗：对于患者应密切观察有无中毒征象并给予必要的对症支持治疗，血液透析及腹膜透析无助于加快齐多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代谢物的清除。

1、齐多夫定主要通过生成无活性的葡萄糖背酸代谢物面被清除。那些主要通过肝脏代谢，特别是通过葡糖怪酸化作用而被清除的药物有可能对齐多夫定的代谢产生影响。以下列举的药物问相互作用并不全面，仅列举需加以注意的代表性药物。有限的数据表明齐多夫定和利福平之间的相互作用使得齐多夫定的AUC减少48%-34%。其临床意义尚不清楚。有限的数据表明丙磺酸通过抑制葡糖醛酸化的过程来延长齐多夫定的半衰期和增加血浆浓度-时间曲线的面积。在存在丙磺酸的情况下，葡萄糖背酸（以及可能齐多夫定本身）的肾清除减弱。

2、同时使用拉来夫定，可观察到齐多夫定的。（25%）有少许增加，但尽管如此，总暴露（AUC）并不明显改变。齐多夫定对拉来夫定的药代动力学无影响。某些接受齐多夫定治疗的患者，苯妥英血药浓度降低，而有-例其血液浓度反而开高。上述情况提示，在同时使用齐多夫定及苯安英两种药物时，应严密监测苯妥英的血药浓度。以下药物，且并不局限于此，阿司匹林、可待因、吗啡吲噪美辛、酮替芬、茶普生、去甲羟基安定、西咪替T、安婴明、氨苯碱及Isoprinosine可以通过竞争性抑制葡附醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响齐多夫定的代谢。

3、当上述药物与齐多夫定联合应用，特别是长期应用时，应充分号虑引在体外，核苷结构类似物-利巴韦林可括抗齐多夫定的抗病毒活性，应避免同时应用。与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物，如全身用喷他咪，氨苯碸、乙胺嘧啶、复方磺胺甲曙唑、两性霉素，氟胞疇啶，更肯洛书、干扰素、长春新碱、长春花碱及阿霉素同时应用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的机率增加。如果上述药物有必要与齐名夫定同时应用，则应特别小心，密切监测肾功能及血液学参数，必要时，其中种或若F种药物应减量。由于某些患者接受齐多夫定治疗时仍有可能发生条件致病菌感染，故可考虑同时给子抗菌素预防治疗。曾被用于预防治疗的抗菌素包括:复方磺胶甲嘻理、喷他咪气雾剂、乙肢嘧啶及无环鸟背。有限的临床数据还不能充分说明同时使用齐多夫定与这些药物产生不良反应机率的增加。

1、成人药代动力学：齐多夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂量水平下，其生物利用度均可达到60-70%，在一项I期临床研究中，每4小时口服齐多夫定（溶液剂）5mg/kg，其血浆稳态峰值浓度及血浆稳态谷值浓度的均值分别为7.1及0.4μML（或1.9及0.1ug/m）。对于肝，肾功能受损的患者，齐多夫定药物代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐第夫定药物代谢动力学的研究资料。

2、儿童药代动力学：对于5个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。

3、妊娠药代动力学：本品的药代动力学在一项由8名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的街代动力学与非妊娠妇女相似，持续被动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多大定的浓度，与产时母体血浆浓度基本相同。

4、分布：用药2-4小时后，成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为0.5。

遮光，密封保存。

中国药典2010年版二部及中国药典2010年版第二增补本。

1、取溶出度项下的供试品溶液，照紫外-可见升光光度法（通则0401）测定，在265nm的波长处有最大吸收。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：取本品细粉适量（约相当于齐多夫定100mg），精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量使齐多夫定溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取胸腺嘧啶对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液，照含量测定项下色谱条件，精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各10μl

分别注人液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显与对照品溶液色谱图中胸腺嘧啶保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得过齐多夫定标示量的1.0%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积1.0%，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍2.0%。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，原溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量。用水定量稀释制成每1ml中约含齐多夫定15μg的溶液，作为供试品溶液；另取齐多夫定对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μl的溶液，作为对照品溶液，取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在265nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烧键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（30：70）为流动相；检测波长为265nm，精密称取杂质1与齐多夫定对照品各10mg，置同一100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按齐多夫定峰计算不低于2000，齐多夫定峰与杂质1峰的分离度应大于2.0。

2、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于齐多夫定100mg），置100ml量瓶中，加流动相振摇使齐多夫定溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取齐多夫定对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。 

3、本品含齐多夫定（C₁₀H₁₃N₅O₄）应为标示量的90.0%-110.0%。