注射用比伐芦定

本品主要成份为比伐芦定。

本品为白色疏松状物或无定形固体；极具引湿性。

本品适用于：

1、用于接受经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）的不稳定型心绞痛患者。

2、经皮冠状动脉介入术（PCI）：在REPLACE-2研究（见临床试验）所列举情况下，与临时使用的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（GPI）合用，用于进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。肝素诱导的血小板减少症/肝素诱导的血小板减少并血栓形成综合征（HIT/HITTS）患者或存在上述风险的患者进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。在上述适应症中，比伐芦定应与阿司匹林合用，而且仅在合用阿司匹林的病人中进行过研究。在不进行PTCA或PCI的急性冠脉综合征患者中，比伐芦定的安全性和疗效尚未建立。

0.25g。

1、本品用于静脉注射和静脉输注。

2、建议比伐芦定与阿司匹林（每天300-325mg）合用。

1、出血：在REPLACE-2试验中，6010例患者接受PCI治疗，比伐芦定组患者显示出更低的出血率、输血和血小板减少发生率。

2、其他不良反应：除了出血，在临床试验中观察到的其他不良反应，比伐芦定治疗组与肝素对照组的发生率相似。在临床试验中接受PCI和PTCA治疗的患者观察到的不良反应（与药物相关的不良事件）。

3、免疫原性/再暴露：体外研究显示，注射用比伐芦定对来自于有HIT/HITTS史患者的血清无血小板凝集反应。在临床试验中接受注射用比伐芦定并检测抗体的494例受试者中，2例受试者出现比伐芦定抗体测试治疗诱发的阳性。这两例受试者都没有显示过敏或过敏反应的临床证据并且没有进行重复测试。9例其他患者（初始为试验阳性）在重复测试中为阴性。

4、上市后事件：曾报道以下事件：致命性出血；超敏反应和变态反应，包括全身过敏反应；缺乏抗凝作用；在PCI术（伴或不伴冠状动脉内近距离放射疗法）期间血栓形成，包括致死性结局的报告；肺出血；心包填塞；INR延长。

以下患者禁用本品：

1、活动性大出血者。

2、对比伐芦定及其辅料或水蛭素过敏者。

比伐芦定不能用于肌肉注射。

1、出血：不明原因的红细胞容积、血红蛋白或血压下降提示可能有出血，如果出现出血或怀疑出血应停止给药。目前尚没有比伐芦定解毒药物，但其作用会很快消失（T_1/2为25min）。

2、过敏：病人若患有荨麻疹、全身性荨麻疹、胸闷、气喘、低血压和过敏反应需提前告知，在休克情况下，利用目前的救治方法治疗。上市后对过敏及过敏致死的临床报道非常少（见不良反应）。对以前曾用比伐芦定治疗，已产生抗体的病人要引起注意。

3、急性支架内血栓形成：国外资料显示，STEMEI患者行直接PCI术后，在使用比伐芦定的患者中急性支架内血栓形成事件（＜4小时）1.2%（36/2889），而在使用普通肝素患者中为0.2%（6/2911）。发生急性支架内血栓形成的患者均进行了靶血管血运重建。使用比伐芦定和普通肝素的患者各有一例发生死亡。建议患者在PCI术后24小时内，在能处理急性缺血事件的医疗机构内留观。

4、冠状动脉的近距离放射治疗：在伽玛近距离放射治疗中，血栓形成风险的增加包括致命结果，与本品的使用相关。如果在近距离放射治疗程序期间决定使用本品，需维持细致的导管技术，并伴有频繁的抽吸和冲洗，特别注意减少导管或血管内的淤积情况。

5、实验室检查干扰：本品影响国际标准化比值（INR），因此在已经用本品治疗的患者中进行的INR测定，对于确定华法林的适当剂量可能没有作用。

1、在静脉注射完肝素30分钟后或皮下注射完低分子量肝素8小时后可使用比伐芦定。进行了比伐芦定与血小板抑制剂如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、埃替非巴肽或替罗非班的相互作用研究，结果显示，上述联合用药没有药效学上的相互作用。

2、从药物作用机理可知，比伐芦定与抗凝药物（肝素、华法林、血小板球蛋白或血小板抑制剂）联合用药可能会增加出血的危险。在任何情况下，当比伐芦定与血小板抑制剂或抗凝药物联合用药时，要经常监测临床和生物学的凝血参数。

1、比伐芦定特异性结合循环及血块中的凝血酶催化位点和阴离子结合性外位点，直接抑制凝血酶。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中起关键作用，可切割纤维蛋白原，使其成为纤维蛋白单体，并激活凝血因子XIII，使其转变为凝血因子XIIIa，从而使纤维蛋白形成共价交联的丝网，可稳定血栓；凝血酶还能激活凝血因子V和VIII，进一步促使产生凝血酶，并将激活血小板，刺激产生凝集作用并释放颗粒。

2、比伐芦定与凝血酶结合是可逆的，因为凝血酶可缓慢切割比伐芦定-Arg3-Pro4键，导致凝血酶活性位点功能恢复。

3、在体外研究中，比伐芦定不仅能抑制游离的凝血酶，还能抑制与凝血块结合的凝血酶，且不会被血小板释放反应产物中和，并浓度依赖性延长正常人血浆的活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT）。尚不清楚这些结果的临床相关性。

1、遗传毒性比伐芦定Ames试验、体外中国仓鼠卵巢细胞（CHO/HGPRT）基因突变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、体外大鼠肝细胞非程序性DNA合成（UDS）试验以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：大鼠和兔皮下注射给予比伐芦定剂量达150mg/kg/天（以mg/m²计算，分别相当于50kg人最大推荐剂量15mg/kg/d的1.6倍和3.2倍），未见对动物生育力和胎仔生长发育的明显影响。

1、文献报道，接受经皮冠状动脉成形术(PTCA)的患者静脉注射本品后，其药代动力学呈线性特征。给患者静脉注射1mg/kg作为负荷剂量，然后再静脉滴注2.5mg/kg/hr4小时，在体内的浓度稳定为12.3±1.7mg/ml。血浆中的比伐芦定通过肾脏和蛋白酶降解两种途径排除，在正常肾功能患者体内的半衰期为25min。

2、研究表明，药物清除与肾小球滤过率(GFR)紧密相关。肾功能轻微损伤（60-89ml/min）的患者与正常肾功能的患者对该药的清除率相同，肾功能中度和重度损伤的患者对药物的清除率降低了约20%，依赖透析的患者对药物的清除率降低了约80%。约25%的比伐芦定可经血液透析清除。

3、本品不与血浆蛋白（除凝血酶外）或红细胞结合。

遮光，密闭，阴凉处（不超过20℃）保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01612014。