注射用兰索拉唑

本品主要成分为兰索拉唑。

本品为白色至类白色疏松块状物。

本品适用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。

30mg。

1、静脉滴注：通常成年一次30mg。用0.9%氯化钠注射液100ml溶解后，一日2次，推荐静滴时间30分钟，疗程不超过7天。一旦患者可以口服药物，应改换为兰索拉唑口服剂型。

2、临用前将瓶中内容物用5ml灭菌注射用水溶解，再用100ml0.9%氯化钠注射液稀释，静滴滴注。推荐给药时间不少于30min。

3、使用时注意：

（1）本品静滴使用时应配有1.2μg的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果。

（2）在喷出性或涌出性大量出血、血管暴露等危险性大的情况下，应先采用内窥镜下止血措施。

（3）本品仅用于静脉滴注。溶解后应尽快应用，勿保存。避免与0.9%氯化钠注射液以外的液体和其它药物混合静滴。

（4）经本品治疗的前3日内达到止血效果的，应改用口服用药，不可无限制静脉给药。

1、洪卫国通过进行注射用兰索拉唑治疗十二指肠溃疡并出血的效果研究，得出结论注射用兰索拉唑治疗十二指肠溃疡并出血，疗效高，止痛、止血时间短，不良反应少。（药品评价,2018,15(22):53-54+60.）

2、韩磊、李波、赵鹏等通过研究注射用兰索拉唑治疗十二指肠溃疡出血的临床疗效，得出结论注射用兰索拉唑治疗十二指肠溃疡出血临床疗效较好，临床应用价值较高，应推广采纳。（中国医药指南,2018,16(31):23-24.）

1、国内临床研究中，本品一日2次，每次30mg静脉滴注，5天疗程。127例受试者中发生4例（3.64%）不良反应，主要是白细胞减少（1.82%）、转氨酶轻度升高（0.91%）和皮疹（0.91%）。白细胞减少者一周后复查正常，转氨酶轻度升高者十天后复查正常。

2、国外上市后超过1000名患者使用注射用兰索拉唑后有较好的耐受性。在美国4个临床试验中有161名患者使用注射用兰索拉唑，超过1%的不良反应有恶心（1.3%）、头痛（1%）、注射部位痛感（1%）；低于1%的不照反应有腹痛、腹泻、消化不良、呕吐、头晕、感觉异常、味觉异常、皮疹和血管扩张。未见与口服给药不同的不良反应。

3、日本221例受试者使用注射用兰索拉唑的临床研究资料报道，发生31例（14.0%）临床实验室检查值异常，主要为ALT升高（6.2%）、AST升高（5.7%）、LDH升高（2.0%）、γ-GTP（1.5%）等检查值异常变化。

4、以下不良反应为口服兰索拉唑所见，但静脉注射也有可能发生。

（1）出血过敏反应（全身出疹、面部浮肿、呼吸困难等）（＜0.1%），甚至引起休克（＜0.1%）。

（2）全血细胞减少和粒细胞缺乏症、溶血（＜0.1%）、还有粒细胞减少、血小板减少、贫血（0.1-＜5%）。

（3）伴有黄疸、AST和ALT升高等重度肝功能损害（＜0.1%）。

（4）中毒性表皮坏死溶解症（Lyell综合征）、皮肤粘膜限综合征（Stevens-Johnson综合征）（＜0.1%）。

（5）间质性肺炎（＜0.1%），出现发热、咳嗽、呼吸困难、肺部呼吸音异常（捻发音）等时，应迅速中止用药，实施胸部X线检查，并给予肾上腺皮质激素等适当的处理。其他的不良反应，出现以上不良反应时停止用药，必须进行适当的处理。

5、兰索拉唑制剂上市后还监测到如下不良反应/事件（发生频率未知）：低镁血症、骨折、艰难梭菌相关性腹泻。

1、对兰索拉唑及处方中任一成分过敏的患者禁止使用本品。正在使用硫酸阿扎那韦的患者禁止使用本品。

2、正在使用硫酸阿扎那韦的患者禁止使用本品。

1、以下患者慎重用药：

（1）有药物过敏症既往史的患者。

（2）肝损伤的患者（因本药的代谢、排泄延迟）。

2、本品治疗会掩盖消化道肿瘤的症状，应捧除恶性肿瘤后方可用药。 

3、本品治疗时密切观察病情、治疗无效时应改用其它疗法。

4、本品目前尚无超过7日的用药经验。

5、同类质子泵抑制药物奥美拉唑在国外有导致视力损害的报道，本品尚不清楚。

6、动物实验中，大鼠长期大量使用本品后，出现良性睾丸间质细胞肿瘤、类癌瘤与视网膜萎缩。但类似现象在小鼠的致癌性试验、犬、猴的毒性试验中未出现。

7、骨折：一些已经公布的研究报告表明：质子泵抑制剂（PPI）治疗可能使髋关节、腕关节及脊椎的骨质疏松性骨折的危险性增加。质子泵抑制剂高剂量、长期治疗（一年或更长时间）的患者骨折的危险性增加。患者应该使用最低剂量、最短期限的质子泵抑制剂治疗。有骨质疏松性骨折危险性的患者应该根据相关治疗指南处理。

8、艰难梭菌相关性腹泻：已发表的观察性研究表明，PPI治疗可能会增加艰难梭菌相关性腹泻的风险，尤其是住院患者。如果腹泻不改善，应考虑该诊断。患者应根据医疗情况使用最低剂量和最短疗程的PPI治疗。

9、低镁血症：接受PPI治疗至少３个月的患者中出现有或无症状的低镁血症罕见病例报告，大多数症状出现于治疗一年后。严重的不良反应包括手足抽搐、心律不齐以及癫痫发作。大多数患者治疗低镁血症需要镁替代治疗以及停用质子泵抑制剂。对于预期需延长治疗的患者或合并使用质子泵抑制剂和地高辛或可导致低镁血症药物（如利尿剂）的患者，应考虑在质子泵抑制剂治疗前定期检测血镁浓度。

10、健康受试者同时服用兰索拉唑与氯吡格雷，对氯吡格雷活性代谢物的暴露量或氯吡格雷引起的血小板抑制无临床显著影响。氯吡格雷与批准剂量的兰索拉唑合并给药时，无需调整前者的剂量。

氯吡格雷经CYP2C19部分代谢为其活性代谢物。在一项研究中，40位CYP2C19代谢较强的健康受试者接受了氯吡格雷75mg每日一次给药，或与兰索拉唑30mg合用，连续给药九天。将氯吡格雷与兰索拉唑合用时，与单独使用氯吡格雷相比，氯吡格雷活性代谢物的平均曲线下面积减少约14%（几何平均比值为86%，90%CI：80%-92%）。药效学参数的测量表明，血小板聚集抑制（由5微摩尔ADP 诱导）的变化与氯吡格雷活性代谢物的变化有关，这一发现的临床意义尚不清楚。

（1）有报告在动物试验中，胎仔的药物血浆浓度高于母体的血浆浓度，所以对于孕妇或有怀孕可能的妇女，只有在判断治疗的益处超过危险性的情况下方可使用。

（2）动物试验显示兰索拉唑会分布于乳汁中，故哺乳期妇女最好避免用药，必须应用时应避免哺乳。

对儿童用药的安全性尚未确立（小儿的临床经验极少）。

一般而言，老年患者的胃酸分泌能力和其他生理机能均会降低，故用药期间请注意观察。

兰索拉哇通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，主要是CYP3A4和CYP2C19酶代谢。兰索拉哇可显著地、长时间抑制胃酸分泌，故理论上可促进或抑制一些合用药物的吸收。

尚不明确。

兰索拉唑属于质子泵抑制剂，本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H⁺，K⁺-ATP酶的巯基结合，通过抑制H⁺，K⁺-ATP酶的活性而抑制酸分泌。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用呈剂量依赖性．药后24小时内对基础和刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。健康成人1次30mg，一日2次静脉给药，可见持续的胃酸分泌抑制作用。有报道在酸性条件下，血液凝固与血小板聚集受到很大损害。血液凝固所形成的纤维蛋白，在酸性条件下可被胃蛋白溶解。本药通过升高胃内pH值而改善血液凝固与血小板聚集功能，抑制胃蛋白酶的活性而发挥抑制出血的作用。另外，在酸性条件下，胃的损伤粘膜的修复受到抑制，本药通过抑制酸分泌而使胃内pH值上升，促进损伤粘膜的修复。

1、遗传毒性：Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验以及小鼠徽核试验、大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性。体外人淋巴细胞染色体畸变实验结果为阳性。

2、生殖毒性：大鼠和家兔静脉给予兰索拉唑剂量达30mg/kg/天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的8倍和l6倍），未发现对生育力和胚胎有不良影响。

3、致癌研究：SD大鼠连续24个月口服兰索拉唑5-150mg/kg/天（按体表面积计算相当于体重为50公斤患者的临床推荐剂量30mg/d的1-40倍）结果显示兰索拉唑以剂量依赖方式诱发胃肠嗜铬样（ECL）细胞增生和良性ECL细胞癌：受试动物胃上皮出现肠上皮化的笈生率增加。雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤发生率以剂量相关方式增加，给药剂量为15—150mg/kg/天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的4-40倍）的大鼠，这些腺瘤的发生率超过该种系大鼠的自然发生率（1.4-10%）。一年毒性研究中，给药剂量为50mg/kg/天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量13倍）的30只大鼠中，有1只出现睾丸间质细胞腺瘤。CD-1小鼠连续24个月口服兰索拉唑15-600mg/kg/天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的2-80倍），结果兰索拉唑以剂量依赖方式诱发ECL细胞增生，给药小鼠肝脏肿瘤发生率升高；300和600mg/kg/天组雄性小鼠和150-600mg/kg/天组雌性小鼠肿瘤的发生率超过了该种系小鼠历史肿瘤的发生率范围。给予兰索拉唑75-600mg/kg/天，小鼠发生睾丸腺瘤。

兰索拉唑的生物利用度具有个体差异性，健康成人空腹单次口服30mg，T_max约为1.5-2.2h，C_max为0.75-1.15mg/L，T_1/2为1.3-1.7h。兰索拉唑在肝内被代谢为有活性的代谢产物，主要经胆汁和尿排泄，尿中测不出原形药物，全部为代谢产物。至服用后24小时为止，其尿中排泄率13.1%-14.3%。兰索拉唑在体内无蓄积作用。

遮光，密闭，25℃以下保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH03402014。

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、碱度：取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含兰索拉唑3mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为10.5-12.5。

2、溶液的澄清度与颜色：取本品5瓶，分别加水溶解并稀释制成每ml中含兰索拉唑3mg的溶液，溶液均应澄清无色；如显色，与黄色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

3、有关物质：避光操作。取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于兰索拉唑50mg），置25ml量瓶中，加0.lmol/L氢氧化钠溶液5ml与甲醇适量，振摇使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇稀释制成每1ml中分别含兰索拉唑20μg与1μg的对照溶液（1）与（2）。照兰索拉唑有关物质项下的方法测定。3、供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液（1）主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液（1）主峰面积（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液（2）主峰面积0.5倍的色谱峰忽略不计。

4、水分：取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过5.0%。

5、细菌内毒素：取本品，依法检查（通则1143），每1mg兰索拉唑中含内毒素的量应小于5.0EU。

6、无菌：取本品，加0.1%无菌蛋白胨水溶液溶解，经薄膜过滤法处理，用0.1%蛋白胨水溶液冲洗（每膜不少于100ml），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（通则1101），应符合规定。

7、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

1、照高效液相色谱法（通则0512）测定。

2、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以甲醇-水-三乙胺-磷酸（600:400:5:1.5）[用磷酸溶液（1→10）调节pH值至7.3]为流动相；检测波长为284nm。分别取兰索拉唑与间氯过氧苯甲酸各约10mg，置同一20ml量瓶中，加甲醇水（60:40）溶液溶解并稀释至刻度，放置10分钟，取10μl注入液相色谱仪，调节流动相比例，使兰索拉唑峰的保留时间约为16分钟，兰索拉唑与两个主要降解产物峰（相对主峰保留时间分别约为0.6、0.8）之间的分离度均应大于3.0。

3、测定法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于兰索拉唑15mg），置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液5ml与甲醇-水（60:40）溶液约30ml使溶解，用甲醇-水（60:40）溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

4、本品为兰索拉唑的无菌冻干品。按平均装量计算，含兰索拉唑（C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S）应为标示量的95.0%-105.0%。