注射用门冬酰胺酶（欧文）

本品主要成分为门冬酰胺酶。

本品为白色冻干块状物或粉末。

本品适用于治疗急性淋巴细胞性白血病（简称急淋）、急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用，其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好，有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效，但单独应用时缓解期较短，而且容易产生耐药性，故多与其他化疗药物组成联合方案应用，以提高疗效。

1万单位。

本品使用前须皮试，根据不同病种，不同的治疗方案，本品的用量有较大差异。

以急淋的诱导缓解方案为例：剂量根据体表面积计，日剂量500单位/m²，或1000单位/m²，最高可达2000单位/m²；以10-20日为一疗程。

儿童：根据治疗阶段，①诱导期治疗：门冬酰胺酶5000-10000U/m²/次，共8-10次；②延迟强化治疗：6000-10000U/m²/次，共4-10次。

成人似较儿童多见。

1、较常见的有过敏反应、肝损害、胰腺炎、食欲减退，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纤维蛋白原减少等，过敏反应的主要表现为突然发作的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿，严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌注给药的晚期儿童白血病，虽其轻度过敏反应的发生率较高，但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静注给药低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生，但曾有在皮内敏感试验（简称皮试）阴性的患者发生。另有某些过敏体质者，即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时，偶然也会产生过敏反应。肝脏损害通常在开始治疗的2周内发生，可能出现多种肝功能异常，包括血清丙氨酸氨基转移酶[ALT（SGPT）]、门冬氨酸氨基转移酶[AST（SGOT）]、胆红素等升高、血清白蛋白等降低，曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。胰腺炎、胃肠道反应，患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐，应疑有急性胰腺炎，其中暴发型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有恶心、呕吐、腹泻等。

2、少见的有血糖过高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状，其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品，或给予适量胰岛素及补液可以减轻或消失，但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时，由于大量肿瘤细胞快速破坏，致使释放出的核酸分解的尿酸量增多，严重的可引起尿酸性肾病、肾功能衰竭。来自大肠杆菌的门冬酰胺酶含的内毒素可引起高热、畏寒、寒战、严重的甚至可致死。精神及神经毒性表现为程度不同的嗜睡、精神抑制、精神错乱、情绪激动、幻觉，偶可发生帕金森综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。

3、罕见的有因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、低脂血症、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

4、其他：尚有血氨过高、脱发、血小板减少、贫血等。要重视出现的不良反应，对其性质要仔细分析，凡有可能引起严重后果的，应立即停用本品，并结合具体表现给相应的治疗措施，危急的要积极抢救。

下列情况禁用：

1、对本品有过敏史或皮试阳性者。

2、有胰腺炎病史或现患胰腺炎者。

3、现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者。

4、由于不能排除本品有潜在的致畸胎、致突变和致继发性癌的作用，妊娠3个月内的孕妇避免使用。

1、来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族Erwiniacarotora的门冬酰胺酶间偶有交叉敏感反应。

2、对诊断的干扰：

（1）甲状腺功能试验，首次注射本品的2日内，患者血清中的甲状腺结合蛋白浓度可能下降，直至最后一次注射本品后的4周内，浓度才恢复正常。

（2）由于门冬酰胺的分解，血氨及尿素氮浓度可能增加。

（3）血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加。

（4）在治疗的最初3周内，部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长，血小板计数可能增加。

（5）由于本品抑制血浆蛋白的合成，患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清白蛋白的浓度可能降低。

（6）如有肝功能异常提示为肝毒性、肝损害的征兆。

（7）血清钙可能降低。

3、下列情况慎用：

（1）糖尿病。

（2）痛风或肾尿酸盐结石史。

（3）肝功能不全、感染等。

（4）以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。

4、在治疗开始前及治疗期间定期随访下列检测：周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。

5、由于本品能进一步抑制患者的免疫机制，并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应，故在接受本品治疗的3个月内不宜接受活病毒疫苗接种，另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。

6、给药说明：

（1）患者必须住院，在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗，每次注射前须备有抗过敏反应的药物（包括肾上腺素、抗组胺药物、静脉用的类固醇药物如地塞米松等），及抢救器械。

（2）凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者，在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备：加5ml的灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动，使小瓶内10000单位的门冬酰胺酶溶解，抽取0.1ml（每1ml含2000单位），注入另一含9.9ml稀释液的小瓶内，制成浓度约为1ml含20单位的皮试药液。用0.1ml皮试液（约为2.0单位）做皮试，至少观察1小时，如有红斑或风团即为皮试阳性反应。患者必须皮试阴性才能接受本品治疗。

（3）应从静脉大量补充液体，碱化尿液，口服别嘌醇，以预防白血病或淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病。

（4）由于使用本品后会很快产生抗药性，故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案。

（5）本品可经静滴、静注、或肌注给药。静注前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释，每10000单位的小瓶稀释液量为5ml。静注给药时，本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入，静注的时间不得短于半小时。静滴法给药，本品要先用等渗液如氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释，然后加入氯化钠或5%葡萄糖注射液中滴入。

（6）肌内注射，先要在含本品10000单位的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释，每一个肌注部位每一次的肌注量不应超过2ml。不论经静脉或肌内注射，稀释液一定要成澄清才能使用，且要在稀释后8小时内应用。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：由于不能排除本品有潜在的致畸胎、致突变和致继发性癌的作用，妊娠3个月内的孕妇避免使用。由于考虑到本品对婴儿的危害，在哺乳期间接受治疗的乳母应停止哺乳。

8、儿童用药：尚不明确。

9、老年用药：尚不明确。

10、药物过量：尚不明确。

1、泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时，会增强本品的致高血糖作用，并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性，但有报告如先用前述各药后再用本品，则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。

2、由于本品可增高血尿酸的浓度，故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时，要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇，因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。

3、糖尿病患者用本品时及治疗后，均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。

4、本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD₃或放射疗法合用时，可提高疗效，因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。

5、本品与甲氨蝶呤同用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9-10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。

本品为取自欧文菌的酶制剂类抗肿瘤药物，能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白质合成受障碍，增殖受抑制，细胞大量破坏而不能生长、存活。本品亦能干扰细胞DNA、RNA的合成，可能作用于细胞G₁增殖周期中，为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。

本品经肌肉或静脉途径吸收，血浆蛋白结合率约仅30%，吸收后能在淋巴液中测出，但在脑脊液中的浓度很低。注射本品后，血中门冬酰胺浓度几乎立即下降到不能测出的水平，说明本品进入体内后，很快就开始作用。经肌内注射的血浆T_1/2为39-49小时，静脉注射的血浆T_1/2为8-30小时。肌注后的达峰时间为12-24小时，但停用本品后的23-33日，血浆中还可以测出门冬酰胺，本品排泄似呈双相性，仅有微量呈现于尿中。

遮光，密闭，冷处（2-10℃）保存。

中国药典2010年版二部。

1、取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含1000单位的溶液，照门冬酰胺酶（欧文）项下的鉴别（1）项试验，应显相同的反应。

2、取本品，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含100单位的溶液，作为供试品溶液，照门冬酰胺酶（欧文）项下的鉴别（2）项试验，应显相同结果。

1、酸碱度：取本品1支，加水10ml溶解后，摇匀，依法测定（通则0631），pH值应为6.5-7.5。

2、纯度：取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含200单位的溶液，作为供试品溶液，照门冬酰胺酶（欧文）项下的方法检查，纯度应不低于95.0%。

3、干燥失重：取本品0.1g，置105°C干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（通则0831）。

4、异常毒性：取本品，加氯化钠注射液溶解并稀释制成每1ml中含10000单位的溶液，依法检査（通则1141），应符合规定。

5、细菌内毒素：取本品，依法检査（通则1143），每1单位门冬酰胺酶（欧文）中含内毒素的量应小于0.015EU。

6、无菌：取本品，用适宜溶剂溶解后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。

7、其他：除可见异物允许有少量纤维状不溶物和略带乳光外，其他应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

1、取本品5支，分别加适量0.1mol/L磷酸盐缓冲液（pH8.0）溶解，并全量转移至同一量瓶中，用上述缓冲液稀释至刻度，摇匀。精密量取适量，用上述缓冲液定董稀释制成每1ml中约含5单位的溶液，照门冬酰胺酶（欧文）项下的方法测定酶活力，计算，即得。

2、本品为门冬酰胺酶（欧文）加适量稳定剂和赋形剂的无菌冻干品。含门冬酰胺酶（欧文）的效价应为标示量的85.0%-115.0%。