硫酸奈替米星葡萄糖注射液

本品主要成份是硫酸奈替米星、葡萄糖。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品用于敏感细菌所引起的包括新生儿、婴儿、儿童等各年龄患者在内的严重或危及生命的细菌感染性疾病的短期治疗。感染种类包括：

1、复杂性尿路感染。

2、败血症。

3、皮肤软组织感染。

4、腹腔感染。

5、下呼吸道感染。

100ml：奈替米星0.1g与葡萄糖5.0g。

静脉滴注，每次滴注时间为1.5-2.0小时。

1、为了正确计算剂量，应在给药前获知病人的体重，对于肥胖病人的剂量应按瘦人的体重计算。肾功能状态可根据血清肌酐浓度的测定而估计，或根据内在的肌酐清除率而计算。另外，治疗期间应定期检查肾功能。

2、对于体表过度烧伤的病人，由于药动参数的改变，其血清药物浓度可能下降，通过测定血清药物浓度来指导用药剂量显得更重要。

3、疗程：在保证疗效的前提下，应尽可能缩短治疗时间。通常的疗程为7-14天，在有并发感染时，可能需要更长治疗时间。虽然延长治疗时间，奈替米星的耐受性好，但长时间给药，应检测肾功能、听力和前庭功能，如果临床有表征，应适应调整剂量。

4、在应用过程中，应通过测定血清药物浓度的峰谷值，以确保在所给剂量下的有效且安全。当测定方法可行时，峰浓度范围为4-12mcg/ml，不能超过16mcg/ml。个体间，由于肾功能状态（正常或异常）的差别，其药物浓度会变，峰浓度应控制在6-12mcg/ml，谷浓度应控制在0.5-2mcg/ml较好。对于特殊病人的血清药物浓度的有效性，应考虑致病菌的敏感性、感染的严重程度和病人的机体免疫防卫系统的功能。推荐剂量并非一成不变，仅作为首次治疗或治疗期间不能测定血药浓度时选择剂量的一个指导。

5、肾功能正常患者的剂量：肾功能正常的不同年龄患者推荐剂量（详见说明书）。

（1）对于新生儿（出生6周以内的婴儿）：每日用药总量为4.0-6.5mg/kg，每12小时一次，每次用量为2.0-3.25mg/kg。

（2）对于婴儿（出生6周以上）至12岁的儿童：每日用药总量为5.5-8.0mg/kg，可以每8小时一次，每次用量为1.8-2.7mg/kg；也可以每12小时一次，每次用量为2.7-4.0mg/kg。

5、肾功能损伤患者的剂量：对于肾功能损伤患者，其剂量必须个体化，以保证有效治疗浓度。调整剂量的方法有几种，但最准确的方法是基于血药浓度进行调整。如果血药浓度不能获得，而患者的肾功能又稳定，测其血清肌酐水平和肌酐清除率是最可靠的。如果肾功能进一步恶化，剂量需要大大减少。对于肾功能正常患者，其初始剂量和推荐剂量相同。对于肾功能有不同程度损伤的患者，其全天剂量可以通过以下方法来调整剂量。

（1）对于肾功能正常患者，根据血清肌酐浓度，按前述表1所推荐的剂量调整患者的个体剂量。

（2）如果肌酐清除率已知，或可经血清肌酐水平计算而得，可用下式计算调整剂量：

患者用药剂量＝前述表1推荐剂量×患者肌酐清除率/正常人肌酐清除率。

（3）此外，作为可选择的方法，也可根据下图获得由前述表1所得的调整剂量百分率，其每8小时调整一次（详见说明书）。

本品的不良反应包括：

1、肾毒性：奈替米星引起的肾脏副反应为每1000人中有7例。副作用可表现为血清肌酐值上升，并可能伴随尿量减少；尿中出现肾小管管型细胞或蛋白质；血尿素氮值上升或者是肌酐清除率下降。这些副作用在老年人、有肾脏损害病史的病人、接受长时期或者超过推荐剂量的药物治疗的病人身上发生的更加频繁。虽然，在氨基糖苷类抗生素治疗后可能会发生永久性的肾损害，我们观察到的由奈替米星引起的肾损害通常是温和且可逆的，并且是在治疗结束后，在药物被排泄时发生的。

2、神经毒性：有关于对听觉神经和第八对颅神经的前庭分支有副作用的报道。

（1）与奈替米星相关的听力改变在每1000人中大约发生4例，与奈替米星相关的主观听力丧失大约每250人中发生1例，与奈替米星相关的前庭异常在每150人中发生1例。

（2）那些可能使与氨基糖苷类抗生素相关的耳毒性发生率风险增加的因素包括：肾损害（特别是严重到需要透析的病人），药物过量，脱水，给药时伴随利尿酸和呋喃苯胺酸或先前已经用过其它耳毒性药物。也报道有外周神经病或脑病，包括麻木、皮肤麻刺感、肌肉刺痛、惊厥和毒性样肌无力综合症发生。症状包括头晕、眩晕、眼球震颤和听力丧失。由氨基糖苷类抗生素引起的耳毒性通常是不可逆转的。耳蜗损害，通常只是在高频音波下听觉测试结果发生微小的改变，并不会发生主观听力丧失。前庭功能障碍通常引起眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐或急性梅尼埃尔综合征。

（3）那些有正常肾功能且在给奈替米星注射剂时没有超过推荐剂量或长于推荐时间的病人发生毒性作用的风险较低。一些曾经接受过其它氨基糖苷类抗生素治疗时发生毒性神经反应的病人现在进行奈替米星治疗时没有进一步发生毒性反应。

3、在由氨基糖苷类抗生素治疗后会发生由神经肌肉阻滞后引起的急性肌肉麻痹和呼吸暂停。

4、其它在给奈替米星注射剂时发生的副反应发生率如下：

（1）血清氨基转移酶（SGOT和SGPT），碱性磷脂酸酶，胆红素值上升，发生率约为每1000人中15例。

（2）皮疹或搔痒，发生率约为每1000人中4-5例；嗜曙红细胞增多，发生率约为每1000人中4例。

（3）血小板增多，发生率约为每1000人中2例。

（4）凝血时间延长，发生率约为每1000人中1例。

（5）发烧，发生率约为每1000人中1例。

（6）发生率为每1000人中少于1例的副反应有与奈替米星相关的贫血，白细胞减少，血小板减少，白血病样的反应，白血细胞未成熟循环，高钾血、呕吐、腹泻、心悸、低血压、头痛、定向力障碍、视力模糊或感觉异常。

（7）奈替米星肌内注射和静脉输注的局部耐受性非常好，但每1000人中约有4例出现严重的疼痛，有相似的数目的病人出现硬块或血肿。

对奈替米星或任何一种氨基糖苷类抗生素有过敏或严重毒性反应者禁用。

1、为避免或减少耳、肾毒性反应的发生，治疗期间应定期进行尿常规、血尿素氮、血肌酐等检查，并应密切观察前庭功能及听力改变。有条件者应进行血药浓度监测，调整剂量使血药浓度在16mg/L以下，且不宜持续较长时间（如2-3h以上），谷浓度避免超过4mg/L，以减少耳、肾毒性的发生。

2、肾功能减退患者应根据肾损害程度减量用药（见“用法用量”）；

3、疗程一般不宜超过14日，以减少耳、肾毒性的发生。

4、单纯性尿路感染、上呼吸道感染及轻症皮肤组织感染治疗中本品非首选药，败血症治疗中需联合具协同作用的药物；腹腔感染治疗时，宜加用甲硝唑等抗厌氧菌药物。

5、本品不宜与其他药物混合静滴。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：氨基糖苷类药物可进入胎盘和乳汁，妊娠期或哺乳期患者应用此类药物应被告之对胎儿或婴儿有潜在的损伤，为安全起见，宜避免使用。

7、儿童用药：儿童在使用本品时，应分析利弊。不推荐新生儿、早产儿使用本品，如需使用，应减少用量或延长给药间期。

8、老年用药：应用本品时按轻度肾功能减退减量用药。

9、药物过量：如果发生过量或毒副反应，可用血液透析把它从血液中移除，特别重要的是肾功能受损或要受损的情况下。没有专门的利用腹膜透析来移除药物的信息，其它氨基糖苷类抗生素已知可用这种方法，但其速率低于血液透析。

1、在体外试验中，把氨基糖苷和β-内酰胺类抗生素（青霉素或头孢菌素）混合可能会导致明显的相互灭活作用。甚至当氨基糖苷类和青霉素类以不同给药途径分别给药时，也有报道在一名肾功能损害和几名肾功能正常的病人身上也出现了氨基糖苷血清半衰期和血清浓度的下降。通常，这种氨基糖苷类的灭活作用只是在有严重肾功能损害的病人临床上现象比较显著。

2、药物/实验室检测相互作用：伴随头孢菌素疗法可能会假性提高肌酐测定值。

3、避免与其它氨基糖苷类抗生素、万古霉素、多粘菌素、强利尿剂、神经肌肉接头阻滞剂等肾毒性和神经毒性药物同用。

本品属半合成水溶性氨基糖苷类抗生素，通过抑制敏感菌的正常蛋白质合成而起抗菌作用。本品抗菌谱广，作用迅速。体外试验表明，本品对大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、嗜血流感杆菌属等具有抗菌活性；对绿脓杆菌等假单胞菌、普鲁威登菌和不动杆菌属等某些菌株以及对葡萄球菌属，包括青霉素和甲氧西林耐药菌株也具有抗菌作用；对肺炎球菌、溶血性链球菌、粪肠球菌的抗菌作用较差。

1、遗传毒性：致突变试验结果为阴性。

2、生殖毒性：大鼠生殖毒性试验表明，本品对动物生育力无明显影响，但妊娠妇女给予本品可损伤胎儿。

3、致癌性：大鼠终身致癌试验表明，未发现有与药物相关的肿瘤发生。

1、据PHYSICIANS′DESKREFERENCE（54版）介绍，奈替米星在肌内注射后被迅速而完全的吸收。在肌内注射后，通常在30-60分钟内达到血清峰浓度。并且浓度2小时内都可以测得到。在有正常肾功能的成年志愿受试者中，肌内注射后达到的血清峰浓度（以mcg/ml为单位）的数值通常约为其单一剂量数值的3-3.5倍。例如：可以预料给2.0mg/kg的剂量达到的血清峰浓度为7mcg/ml。在以推荐范围内的剂量给药后的8小时或更长时间后，血清浓度通常为3mcg/ml。当以60分钟静脉输注的方式给单剂量的奈替米星以后的血清峰浓度同肌内注射方式给药后达到的浓度相似。在快速的静脉注射后，血清中浓度是60分钟输注方式达到的2到3倍。

2、奈替米星能迅速分布到组织内同庆大霉素相似，奈替米星单剂量给药后的半衰期通常为2至2.5小时，且并不依赖于给药途径。在给药剂量增加后，半衰期也相应延长了。（例如：给药剂量为1mg/kg时半衰期为2.2小时，而剂量3mg/kg的则为3小时）。在24小时内，约80%的药物在尿中排泄。在单剂量给药后尿中奈替米星的浓度经常超过100mcg/ml。没有关于奈替米星在代谢中发生转化的证据。药物主要通过肾小管滤过作用排泄。丙磺舒（利尿酸药）并不能影响氨基糖苷类的肾小球转运作用，奈替米星的分布容积大约为体重的20%，总体清除率约为80ml/min，肾清除率约为60ml/min。在志愿受试者的多剂量给药研究中，每12小时给药一次，范围在1.0到4.0mg/kg，在第二天观察到稳态血药浓度。稳态血药浓度比首次给药时得到的血清浓度高出不到20%。同其它氨基糖苷类一样，在肾功能下降导致肾清除率降低时，奈替米星的半衰期增加了。

3、内源性肌酐清除率和血清肌酐水平同奈替米星的半衰期有高度的相关性。以上几项测试的指标可以作为在有肾脏损害病人使用奈替米星时调整剂量的依据。

4、当有肾功能明显损害的病人，尿中氨基糖苷类的浓度下降，同时，氨基糖苷类向有缺损的肾实质渗透性也发生下降。这在治疗尿路感染的病人时应当加以注意。在一项针对肾功能丧失正在接受血液透析的成人的研究中，奈替米星的血清浓度在进行8小时的透析后下降了约63%。在进行较短的透析时被移除的药物量也减少了。没有关于儿童血透方面的信息。腹膜透析后氨基糖甙也会有所减少，但速度比血透要小。

5、由于奈替米星分布在细胞外液中，在那些细胞外液体积增大的病人（例如浮肿和腹水）中血清峰浓度可能会下降。在同样剂量情况下，氨基糖苷类在孕妇中的血清浓度低于那些没有怀孕的妇女，当体温回到正常后，药物的血清浓度可能会上升。怀孕和贫血的状况可能会使半衰期比通常情况下的要短。（剂量通常不需要调整）。

6、在严重烧伤病人中，氨基糖苷类的半衰期可能会显著降低，同时，一个特别剂量所达到的血清浓度可能会比预期要低。

7、在生命的第一周的奈替米星消除半衰期同体重紧密相关，体重1.5到2.0kg新生儿约为8小时，而3.0到4.0kg体重的新生儿约为4.5小时。六周甚至更大的幼儿和儿童的消除半衰期为1.5到2.0小时。

8、通过非胃肠道给药，氨基糖苷类能在血清、组织和体液，在心包，胸膜，滑膜和腹膜液中检出。可用于检测奈替米星在体液中浓度的方法包括微生物法，酶法和放射免疫测定技术。在通常情况下肾脏皮质要比在血清中的浓度明显要高。在停止给药30天后，仍可在尿中检出微量的氨基糖苷。在肝脏的残留量微小。同所有的氨基糖苷类一样，在非胃肠道给药后，奈替米星只是少量扩散进入蛛网膜下腔。奈替米星可通过胎盘，并能在脐血和胎儿中测出。对哺乳期妇女所作的研究发现少量药物在乳汁中排泄。奈替米星在口服给药后在胃肠道吸收很少。同其它氨基糖苷类一样，奈替米星的血清蛋白结合率较低（0-30%）。对奈替米星或任何一种氨基糖苷类抗生素有过敏或严重毒性反应者禁用。

遮光、密闭，在阴凉处保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-502）-2003Z。

1、取本品适量（约相当于奈替米星10mg），加磷酸盐缓冲液（pH7.0）2ml，混匀，加0.2％茚三酮的水饱和正丁醇溶液0.5ml，在水浴中加热5分钟，即显蓝紫色。

2、取本品1ml，缓缓滴入温热的碱性酒石酸铜试液1ml中（必要时，在水浴中加热5分钟），即生成氧化亚铜的红色沉淀。

3、取本品与奈替米星标准品适量，分别加水制成每1ml中各含1mg的溶液，作为供试品溶液和标准品溶液；取上述两种溶液（1：1）混合作为混合溶液，照薄层色谱法（中国药典2000年版二部附录ⅤB）试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨溶液（5：3：1）为展开剂，展开后，晾干，在碘蒸气中显色。供试品溶液与标准品溶液所显主斑点的颜色与位置应一致，混合溶液应显单一斑点。

4、本品显硫酸盐的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录Ⅲ）。

1、pH值：应为3.5-5.5（中国药典2000年版二部附ⅥH）。

2、颜色：本品应无色，如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液（中国药典2000年版二部附录ⅨA第一法）比较，不得更深。

3、5-羟甲基糠醛：精密量取本品适量（约相当于葡萄糖1.0g），置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录ⅣA），在284nm的波长处测定，吸收度不得大于0.32。

4、重金属：取本品适量（相当于葡萄糖3.0g），必要时加热蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水至25ml，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之五。

5、不溶性微粒：取本品1瓶，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅨC），应符合规定。

异常毒性取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含600奈替米星单位的溶液，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅪC），按静脉注射法给药，应符合规定。

6、细菌内毒素：取本品，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅪE），每1000奈替米星单位中含内毒素量应小于1.25EU。

7、降压物质：取本品，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅪG），剂量按猫体重每1kg注射2000奈替米星单位，应符合规定。

8、无菌：取本品，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅪH），应符合规定。

9、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版二部附录ⅠB）。

1、奈替米星：精密量取本品适量，照硫酸奈替米星项下的方法（中国药典2000年版二部878页）测定，计算。

2、葡萄糖：精密量取本品2ml，置具塞锥形瓶中，精密加入碘滴定液（0.1mol/L）25ml，边振摇边滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液50ml，在暗处放置30分钟，加稀硫酸5ml，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色消失。另取奈替米星标准品适量，精密称定，加水制成每1ml中含1mg奈替米星的标准品溶液，精密量取2.0ml同法滴定，作空白校正。每1ml的硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于9.909mg的C₆H₁₂O₆·H₂O。

3、本品为硫酸奈替米星与葡萄糖的灭菌水溶液。含奈替米星（C₂₁H₄₁N₅O₇）和葡萄糖（C₆H₁₂O₆·H₂O）均应为标示量的90.0％-110.0％。