注射用艾塞那肽微球

本品的主要成份为艾塞那肽。

本品为白色至类白色粉末。

本品适用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

2mg。

1、推荐用量：

（1）注射用艾塞那肽微球（2mg）应每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何时间注射，空腹或进食后均可。

（2）如漏用一次且距离下次预定用药至少3天以上，应在发现后尽快注射。此后，患者可恢复其每7天（每周）一次的常规用药计划。

（3）如漏用一次且距离下次预定用药1或2天，患者不应给予漏掉剂量而应在下次预定用药时按照常规计划注射。

2、改变每周用药方案：如果有需要可改变每周的用药日，只要与上次注射至少间隔3天。

3、用法：

（1）注射用艾塞那肽微球由患者自行给药，需要混合药物和填充注射器。一旦将药物混合后，必须立即注射。用药应在腹部、大腿或上臂区域皮下（SC）注射。告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。禁止静脉注射或肌肉注射。

（2）给药前，患者应接受医疗专业人员的培训。

（3）完整的用药说明（带图示）请参见注射用艾塞那肽黴球的使用手册。

（4）从艾塞那肽注射液换用注射用艾窪那肽微球开始注射用艾塞那肽微球治疗时不需要既往艾塞那肽注射液治疗。如果已用艾塞那肽注射液的适宜患者决定开始使用注射用艾塞那肽微球，应停用艾塞那肽注射液。从艾塞那肽注射液换用注射用艾塞那肽微球的患者。可能出现一过性（约两周）血糖浓度升高。

1、艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）临床数据源包含18项安慰剂对照研究、21项阳性药物对照试验和2项开放性试验。背景治疗包括饮食和锻炼、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或口服降糖药联用。

2、艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常见的不良反应主要与胃肠道相关（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与冶疗刺激有关，并随时间减少；另外还发生了注射部位反应（瘙痒、硬结、红斑）、低血糖（与磺脲类药物联用）和头痛。伴随注射用艾塞那肽微球的大多数不良反应为轻度到中度艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以来，急性胰腺炎和急性肾衰的报道罕见（见[主意事项]）。（详见说明书）

1、甲状腺髓样癌：有甲状腺髓样癌（MTC）个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。

2、超敏反应：既往对艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何组分有严重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

1、甲状腺C细胞肿瘤的风险：

（1）在雄雄大鼠中，与对照组相比，注射用艾塞那肽微球按临床相关暴露量给药时引起甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）的发生率增加，其增加呈剂量相关和治疗时间依赖性（见[药理毒理]）。雌性大鼠接受相当于25倍临床暴露量的注射用艾塞那肽微球时，观察到其恶性甲状腺C细胞癌发生具有统计学意义的增加，并注意到所有治疗组的雄性大以在2倍临床暴露量时的甲状腺C胞癌发生率高于对照组未评价注射用艾塞那肽微球在小鼠中诱发C细胞肿瘤的可能性。其他GLP-1受体激动剂也可以在临床相关暴露量的条件下诱发雄性和雌性小鼠、大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能诱导人的甲状腺C细胞肿瘤包括甲状腺髓样癌尚不确定，因为其在啮齿类动物诱发甲状腺C细胞肿瘤的结果并不能在人体中验证。

（2）接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗患者中的MTC病例，在上市后己有报告，这些报告中的数据不足以确定或排除人的MTC和GLP-1受体激动剂用药之间的因果关系。注射用艾塞那肽微球禁用于有MTC个人史或家族史的患者或患有MEN2的患者，告知患者便用注射用艾塞那肽微球时有发生甲状腺髓样癌的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声嘶）。

（3）接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，为早期发现MTC而进行常规血清降钙素监测或甲状腺超声的价值尚不确定。因为甲状腺疾病的高发生率以及血清降钙素检测对MTC的低特异性，所以不必要的监测可能增加风险，血清降钙素显著升高可能提示MTC的发生，并通常MTC患者的降钙素值>50ng/L。如果测量血清降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者，也应由医生做进一步评价。急性胰腺炎

（4）根据上市后数据，急性胰腺炎包括致死胜和非致死性出或坏死陸胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关。开始使用注射用艾塞那肽微球后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时放射至背部，可能伴或不伴呕吐）。如怀疑胰腺炎，应及时停用注射用艾塞那肽微球并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应新开始注射用艾塞那肽微球治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治疗。

2、低血糖（联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时）：当艾塞那肽朕合胰岛素促分泌药物（如磺脲类）或岛素时会增加低血糖风险。患者可能要减少胰岛素促分泌药物或胰岛素的剂量，从而降低低血糖风险（见[不良反应]）。

3、肾功能损害：

（1）重度肾功能损害（肌酐清除率<30mLJmin）或终末期肾病患者不应使用注射用艾塞那肽微球，在肾移植患者中应谨慎使用。接受透析的终末期肾病患者，由于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起恶心、呕吐伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾功能损害加重。中度肾功能损害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球时应谨慎，尚未在终末期肾病或重度肾动能损害患者中研究注射液艾塞那肽微球。

（2）已有使用艾塞那肽出现肾功能改变的上市后报告（包括血清肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰），有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些事件发生在接受一种或多种己知会影咱肾功能或脱水状态的药物（例血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂）的患者中。有些事件发生在出现恶心、呕吐或腹泻（伴或不伴脱水）的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物（包括艾塞那肽）后，观察到许多病例的肾功能改变是可逆的。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽具有直接肾毒性。

4、肠道疾病：尚未在严重肖肠道疾病（包括轻瘫）患者中进行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括恶心、岖吐和腹泻不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。

5、免疫原性：患者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体在6项为期240周的注射用艾塞那肽微球对照药物研究中，有5项测定了注射用艾塞那肽微球治疗患者的抗艾塞那肽抗体。在6％接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关如血糖控制疗效降低或未能达到血糖控制目标，应考虑其它降糖治疗（见[不良反应]）。

6、超敏反应：

已有接受艾塞那肽治疗患者发生严重超敏反应（如过敏反应和血管水肿）的上节后报告。如果发生超敏反应，患者应停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑药物并立即就医（见（不良反应]）。

7、注射部位反应：

（1）上市后安全监测数据已报告使用注射用艾塞那肽微球时会出伴或不伴皮下结节的严重注射部位反应（如脓肿、蜂窝织炎、坏死)。个别、患者需进行手术干预治疗。（见[不良反应])。

（2）大血管事件风险尚没有临床研究结论显示使用注射用艾塞那肽微球可以降低发生大血管病变的风险。

8、中止治疗：中止治疗后，注射用艾塞那肽微球的作用可继续，因为血浆艾塞那肽水平下降需10周。因此应考虑选择其他药物并进行剂量选择，因为不良反应可能继续，有效性可能至少部分持续直到艾塞那肽水平下降。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）注射用艾塞那肽微球尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究。大鼠主要器官的形成期给予母体射用艾塞那肽微球，出现胎鼠生长迟滞和与母体效应有关的骨骼骨化缺陷；注射用艾塞那肽微球在大鼠中没有致畸性。在动物发育研究中，注射用艾塞那肽微球的活性成分艾塞那肽引腭裂、不规则骨骼骨化和新生鼠死亡数增加。因此，只有当注射用艾塞那肽微球对胎儿的潜在益处大于潜在风险时，才考虑妊娠期间使用。

（2）哺乳母亲：皮下给药后在哺乳小鼠的乳汁中存在艾塞那肽，其浓度小于或相当于母体血浆浓度的25。尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。由于许多药物都在人乳中分泌，而且动物研究中注射用艾塞那肚微球显示潜在致肿瘤性，因此需要根据药物对哺乳妇女的重要性，以决定是否停止哺乳或停用注射用艾塞那肽微球。

（3）有生育能力的妇女：注射用艾塞那肽微球的清洗期较长，因此有生育能力的妇女在接受注射用艾塞那肽微球治疗期间应采取避孕措施。少应在计划怀孕前3个月停用注射用艾塞那肽微球。

（4）生育能力：尚未在人体中进行对生育能力影响的研究。

10、儿童用药：尚未确定注射用艾塞那肽微球在儿童患者中的安全性和有效性。小推荐儿童患者使用。

11、老年用药：

（1）在5项24-30周药物对照研究中，已在132例（16.6％）≥65岁的患者和20例≥75岁的患者中对注射用艾塞那肽微球进行研究，这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性（N=152）和疗效（N=52）的差异，但是由于过75岁的患者样本量较小，因此尚未得出其它结论。

（2）由于老年患者的肾功能下降更常见，所以在老年患者中开始注射用艾塞那肽微球治疗时应谨慎。

12、药物过量：在注射用艾塞那肽微球的5项230周药物对照研究中没有报告药物过量。在临床研究中，艾塞那肽注射液过量的影晌有重度恶心、重度呕吐和血糖浓度快速下降，包括需要给予肠外葡萄糖治疗的重度低血糖。如果发生药物过量，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持治疗。

1、口服药物：

（1）使用对乙酰氨基酚作为的排空标志物进行的一项研究结果显示，注射用艾塞那肽微球延缓周排空速度的作用甚微，预计对同时给药的口服药物的吸收速度和程度不会引起临床意义的降低。因此，不需调整对胃排空延迟敏药物的剂量。

（2）在2型糖尿病患者中，注射用艾塞那肽微球不会对口服对乙酰氨基酚的吸收程度造成任何临床相关影响。

2、华法林：未进行注射用艾塞那肽微球与华法林相互作用的研究。在一项药物相互作用研究中，艾塞那肽注射液对INR没有显著影响（见[药理毒理]）有艾塞那肽注射液与华法林合并使用时INR升高的上市后报告，有时伴有出血（见[不良反应]）在使用华法林的患者中。开始注射用艾塞那肽微球后应增加INR监测频率。当INR值稳定后，可按照通常推荐的间隔对使用华法林的患者进行INR监测。

3、磺脲类药物：与磺脲类药物联用时会增加低血糖的风险，因此可能需调整磺脲类药物的量（见[注意事项]）。

4、儿童人群：只在成年人中进行了相互作用研究。

艾塞那肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。GLP-1是内源性肠促胰岛素激素。艾塞那肽与GLP-1受体特异性的互作用，通过和/或其它细胞内信号传导通路的作用垢加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺β细胞的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的过量分泌，并延缓胃排空。

1、遗传毒性：注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

（1）雌性和雄性小鼠皮下注射给予艾塞那肽760μg/kg/天（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/周下AUC的148倍），未见对生育力的显著影响。

（2）雌性大鼠于妊娠第6、9、12和巧天，皮下注射给予注射用艾塞那肽微球0.3、1、3mg/kg（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/周下AUC的3、7和17倍），2次／日，在所有剂量水平均可见胎仔生长迟滞，在大于于1mg/kg剂量下可见与母体摄食量和体重增重减少和关的胎仔骨骼骨化不全。

（3）未见明显致畸性。

（4）雌性小鼠自交配前2周至妊娠第7天，连续皮下注射给予艾塞那肽760μg/kg/天（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/周下AUC的148倍），2次/日，未见明显胚胎毒性。

（5）雌性小鼠自妊娠第6至15天，连续皮下注射给予艾塞那肽6、68、460、760μg/kg/天，2次/日，在每6μg/kg/天剂量下（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/周下AUC）可见胎仔腭裂、肋骨和头骨不规则骨化。第6至18天（器官发生期），连续皮下注射给予艾塞那肽0.2、2、22、156、260μg/kg/天，在2μg/kg/天剂量下（按暴露量计算，相当于人最大临2mg/周下AUC的4倍）可见胎仔不规则骨骼骨化。

（6）雌性小鼠自妊娠6天至离乳（哺乳第20天）：连续皮下注射给予艾塞那肽6、68、760μg/kg/天，2次／日，在6μg/kg/天剂量下（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/周下AUC）可见出生后2.4天的新生仔鼠死亡率增艾塞那肽皮下给药可泌入哺乳小鼠乳汁，浓度小于或相当于25％母体血浆浓度。

3、致癌性：

（1）在一项大鼠104周致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周1次皮下注射给予注射用艾塞那肽缓释制剂0.3、1.0、3.0mg/kg（按暴露量计算，相当于人系统暴露量AUC的2、9和26倍），均可见甲状腺C细胞肿瘤发生率显著增加。与对照组（雄性13％和雌性7％）相比，所有剂量下雌性（27％至31）和1.0、3.0mg/kg剂量下雄性（分别46％和47％）的C细胞腺瘤发生率显著增加。与对照组（雄性和雌性均为0％）相比，高剂量组雌性大鼠（6％）C细胞癌发生率显著增加，低中高剂量组雄性大鼠中C细胞癌发生率分别为3％、7％、4，相比对照组未见明显统计学差异。

（2）雄大鼠皮下注射给予艾塞那肽3mg/kg后，注射部位皮下组织可见良性纤维瘤增多。在任何剂量下均未见给药相关的注射局部纤维肉瘤。尚不清楚上述发现与人的相关性。

（3）在另一项大鼠用4周致癌性试验中，雌性和雄性大鼠连续皮下注射给予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天（按暴露量计算，相当于人系统暴露AUC的3、6和27倍），在低中高剂量组雌性大眼中均可见良性甲状腺C细胞腺瘤，发生率分别为14％、11％、23％，两个对照组雌性大的发生率分别为8％和5％。

（4）在一项小鼠104周致癌性试验中，雌性和雄性小鼠连续皮下注射给予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天（按暴露量计算，相当于人最大临床推荐周下AUC的16倍），未见肿瘤发生。尚未评价注射用艾塞那肽缓释制剂对小鼠的致癌性。

1、吸收：

（1）注射用艾塞那肽微球单次给药后，艾塞那肽从微球释放历时约10周初期为表面结合的艾塞那肽的释放，接着是微球内的艾塞那肽逐渐释放，所以在第2周和第6-7周左右会先后出现两个艾塞那肽血浆浓度峰值，分别代表了微球的水化和溶蚀。

（2）注射用艾塞那肽微球每7天（每周）给药一次，每次2mg,开始给药后6-7周内，观察到血浆艾塞那肽浓度逐渐升高。6-7周之后，按照每7天（每周）一次的给药间隔，艾塞那肽的平均血浆浓度大约保持在300pg/mL，表明已达到稳态。

2、分布：皮下注射单剂艾塞那肽注射液后，艾塞那肽的平均表观分布容积为28.3L，预计注射艾塞那肽微球的平均表观分布容积与其相同。

3、代谢和消除：非临床研究显示，艾塞那肽主要通过肾小球滤过消除然后通过蛋白水解降解。人体中艾塞那肽的平均表观清除率为9.1L/h，且与剂量无关。停用注射用艾塞那肽微球治疗后大约10周，艾塞那肽血浆浓度降至最低可测浓度（10pg/mL)以下。

4、药物相互作用：

（1）对乙酰氨基酚：

①在注射用艾塞那肽微球治疗（每周2mg）14周后给予1000mg对乙酰氨基酚片（空腹或进食小服用），未观察到对乙酰氨基酚AUC与对照期相比出现显著变化。对乙酰氨基酚C_max降低16％（空腹）和5％（进食），T_max从对照期的大约1小时增加为1.4小时（空腹）和1.3小时（进食）。

②已经对艾塞那肽注射液与以下药物的相互作用进行了研究。预计注射用艾塞那肽微球的潜在药物相互作用与艾塞那肽注射液相似。

（3）地高辛：口服地高辛（0.25mg每日一次）30分钟前，合用重复剂量的艾塞那肽注射液。可降低地高辛的Cmax降低17％，Tmax延迟了约2.5小时；但总体稳态药代动力学暴露量（如AUC）无改变。

（4）洛伐他汀：与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀（40mg、单剂量）口服给药前30分钟给予艾塞那肽注射液（10μg每日二次），使洛伐他汀AUC和C_max分别降低约40％和28％，Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的艾那肽注射液对照临床研究中，己服用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者硬用艾塞那肽注射液，对血脂水平与基线相比无相应的改变。

（5）赖诺普利：在服用恒定剂量赖诺普利（5-20mg/天）的轻、中度高血压患者中，合用艾塞那肽注射液（10μg每日二次）不改变赖诺普利稳态Cmax或AUC，Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩和舒张压没有改变。

（6）口服避孕药：

①在健康女性受试者中进行了艾塞那肽注射液（10μg每日二次）对单剂量和多剂量口服避孕药联用（30μg炔雌醇加150μg左炔诺孕酮）的影响的研究。与单独服用口服避孕药相比，在艾塞那肽注射液给药后30分钟重复给予口服孕药(OC），炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax分别下降45％和27％，炔雌醇和左炔诺孕酮的Tmax分别延迟了3小时和3.5小时。

②与单独给予OC相比，艾塞那肽注射液给药1小时前日重复给予OC，炔雌醇平均Cmax降低15％，但左炔诺孕酮的平均Cmax无显著变化。对于这两种方案，艾塞那肽注射液不改变每日重复给予口服避孕药后左炔诺孕酮的平均谷浓度，但是，与单独给予OC相比，艾塞那肽注射液注射后30分钟给子OC，炔雌醇的平均谷浓度升高20％。在此项研究中，食物对OC可能的影响干扰了艾塞那肽注射液对OC药代动力学的影响，（见[药物相互作用]）。

（7）华法林

在健康志愿者中，重复剂量的艾塞那肽注射液（给药第1-2天：5μg每日二次，第3-9天：10μg每日二次）用药35分钟后给于华法林（25mg），华法林T_max延迟2小时、未观察到对华法林S-和R-对映体的Cmax或AUC的临床相关作用。艾塞那肽注射液不显著改变华法林的药效学特性（根据INR反应评估只见[药物相互作用])。

5、特殊人群

（1）肾功能受损患者

①未在重度肾功能受损（肌酐清除率<30mL/min）或正在接受透析的终末期肾病患者中进行注射用艾塞那肽微球的研究。对肾功能受损的患者接受注射用艾塞那肽微球2mg后进行群体药代动力学分析表明，与肾功能正常患者（N=84）相比，中度（N=10）和轻度（N=56）肾功能受损患者的暴露量分别增约62％和33％。

②在一项艾塞那肽注射液用于接受透析的终末期肾病患者的研究中，与正常肾功能受试者相比，平均艾塞那肽暴露量增加3.4倍。

（2）肝受损患者：未在急性或慢性肝功能受损患者中进行注射用艾塞那肽微球的研究。

（3）年龄：22-73岁患者的群体药代动力学分析提示年龄对艾塞那肽的药代动力学没有影响。（见[老年用药]）。

（4）性别：群体药代动力学分析提示性别对注射用艾塞那肽微球给药后艾塞那肽的稳态浓度无明显差别。

（5）种族：在白种人、西班牙裔和黑人患者中，注射用艾塞那肽微球给药后的肽的稳态浓度无明显差别。

（6）体重指数：体重指数（BMI）≥30kg/m2和<30kg/m2的患者群体药代动力学分析提示BMI对艾塞那肽的药代动力学无明显影响。

（7）儿童：未在儿童患者中进行注射用艾塞那肽微球研究（见[儿童用药]）。

1、在有效期内或准备使用前应置于2℃-8℃、避光保存，过期后不应使用。

2、在外包装盒和单剂量药盒盖上可找到有效期。

3、不可冷冻。禁止使用冷冻过的注用艾塞那肽微球。

4、如果需要，每个单剂量药盒可在不超过25℃条件下保存4周。

5、只有澄清、不含颗粒物质的溶剂才能使用。

6、混悬后，药液应呈自色至类白色且浑浊。

7、必须在注射用艾塞那胶微球与溶剂形成混悬液并转移至注射器后立即注射。将带有针头的注射器弃于放锐器用的容器中妥善处置，针头或注射器不可重复使用或共用。

8、置于儿童接触不到的地方。

进口药品注册标准JX20160251。