利格列汀二甲双胍片（Ⅱ）

本品为复方制剂，其组分为利格列汀和盐酸二甲双胍。

本品为浅橙色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有勃林格殷格翰公司标志，另一侧刻“D2/B50”。

本品用于适合接受利格列汀和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。

2.5mg：850mg。

1、本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5mg利格列汀/1000mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。推荐的起始剂量：已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为2.5mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。

2、已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者患有本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化，任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

在使用利格列汀+二甲双胍治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应（如荨麻疹，血管性水肿或支气管高反应），咳嗽，食欲下降，恶心，呕吐，皮肤瘙痒和胰腺炎。（详见说明书）

本品禁用于下列情况的患者：

1、肾功能损害（例如，男性血肌酐≥1.5mg/dL，女性血肌酐≥1.4mg/dL，或肌酐清除率异常），这可能是由于诸如循环衰竭（休克），急性心肌梗死，脓毒症等疾病所引起的。

2、急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病痛症酸中毒应使用胰岛素进行治疗，有利格列汀超敏反应史，例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性。

3、对二甲双胍过敏者禁用。（详见说明书）

1、乳酸酸中毒：是在使用本品治疗过程中，由于二甲双胍蓄积所引起的严重的代谢并发症，大约有50%的病例会导致死亡。乳酸酸中毒的发生也可能与一些病理生理条件有关，包括糖尿病以及当发生显著的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的发生通常是不易察觉的并伴有非特异性症状，例如全身不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡增加，以及非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有下列症状，如体温降低，低血压和抵抗性心动过缓。应教会患者能及时识别和报告这些症状。当发生时应停用本品直至乳酸酸中毒被排除。乳酸酸中毒是临床急症必须入院治疗。服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的患者，应立即停用药物并及时制定支持性治疗措施。可对二甲双胍进行透析（良好的血流动力学条件下清除可达170mL/min），建议立即进行血液透析以除去蓄积的二甲双胍，纠正代谢性酸中毒。这些措施通常可使症状被迅速逆转并恢复。

2、胰腺炎：在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报告。要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。

3、肾功能监测：虽然利格列汀经肾脏排泄很少，但众所周知二甲双胍是主要通过肾脏进行排泄的。发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。因此，肾功能损害的患者禁用本品。

4、肝功能损害：由于肝功能损害被认为与一些使用二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒的病例有关，当有临床或实验室证据表明患者患有肝脏疾病时，一般应避免使用本品。

5、导致低血糖症：在一般情况下单用二甲双胍的患者不会发生低血糖症，但当在热量摄入不足，剧烈运动没有补充热量，或在与其他降糖药（磺酰脲类药物和胰岛素）或乙醇合并使用时会发生低血糖症。老年人，体弱或营养不良的患者，肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒者特别易受降糖作用的影响。老年人及服用β-肾上腺素受体阻断剂的人所发生的低血糖症难以识别。

6、酒精摄入：已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此应警告患者在服用本品时不要过量摄入酒精。

7、缺氧状态：任何原因（例如，急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死和其他有低氧血症的情况）引起的循环衰竭（卒中）均与乳酸酸中毒有关，也可能导致肾前性氮血症。当患者在使用本品进行治疗时发生这类事件时，应立即停用药物。

8、重度、致残性关节痛：上市后已有在服用DPP-4抑制剂的患者中重度、致残性关节痛的报告。启动药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。停药后，患者症状出现缓解。一部分患者在再次服用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时症状复发。考虑到DPP-4抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。

9、大血管病变结果：尚未有临床研究确立了有关利格列汀或二甲双胍或其他降糖药可降低发生大血管病变的风险的确凿证据。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1、利格列汀二甲双胍片为利格列汀与二甲双胍组成的复方制剂。利格列汀利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，升高循环中的高血糖素水平。这两种肠促胰岛素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺ɑ细胞的高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。

2、二甲双胍二甲双胍是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。

1、利格列汀

（1）遗传毒性：利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果为阴性。

（2）生殖毒性：在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，利格列汀剂量为10、30、240mg/kg（暴露量约为临床剂量5mg/天的943倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。在胚胎胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔分别给予利格列汀30和150mg/kg（暴露量分别约为临床剂量的49和1943倍），未见致畸性。大鼠和兔在引起母体毒性的剂量下，大鼠可见骨化延迟以及胚胎丢失增加（暴露量约为临床剂量的1000倍），兔中可见胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变异（暴露量约为临床剂量的1943倍）。大鼠围产期毒性试验中，在引起母体毒性的剂量（暴露量大于临床剂量的1000倍）下，可见幼仔体重降低，体格发育与行为发育延迟。在暴露量为临床剂量的49倍时未见子代的功能、行为及生殖毒性。

（3）致癌性：大鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为6、18和60mg/kg（高剂量暴露量约为临床剂量的418倍），未见肿瘤发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为8、25、80mg/kg，雄性动物与雌性动物在剂量分别高达80mg/kg或25mg/kg时（暴露量分别约为临床剂量的35、270倍）未见肿瘤发生率增加，但雌性小鼠在剂量为80mg/kg（暴露量约为临床剂量的215倍）时可见淋巴瘤发生率增加。

2、二甲双胍

（1）遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。

（2）生殖毒性：给予二甲双胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。

（3）致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系统小息肉发生率增加。复方研究大鼠口服给予利格列汀与二甲双胍13周，剂量为利格列汀/二甲双胍0/0、0.5/100、2/400、2/800、4/800、4/0、0/800mg/kg。

3、结果：观察到的利格列汀与二甲双胍的相互作用是体重降低。NOAEL为0.5/100mg/kg，为人体最大推荐剂量（MRHD）的1.0/1.4倍。大鼠口给给予利格列汀与二甲双胍胚胎-发育毒性试验，剂量为利格列汀/二甲双胍0/0、1/200、2.5/500、5/1000、0/1000、0/1000、5/0mg/kg，未见致畸作用，NOAEL为1/200mg/kg，为MRHD的1.5/3.3倍。

1、密闭，不超过25℃保存。

2、请置于儿童不可触及处。

进口药品注册标准JX20150260。